Médicaments et personnes âgées

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1 Médicaments et personnes âgées
Principales classes médicamenteuses à risque

2 Médicaments à risque (Afssaps, juin 2005)
Cardiotropes et médicaments de la coagulation AVK et héparines Diurétiques IEC, sartans, béta-bloquants, calcium-bloquants, nitrés Digitaliques et antiarythmiques Psychotropes Antidépresseurs, thymorégulateurs Anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques AINS Antidiabétiques Antibiotiques Statines Médicaments de la démence

3 Antivitamines K 1% de la population traitée
Forte liaison aux protéines plasmatiques Effet prolongé après l’arrêt du traitement Médicament Demi-vie Durée d’action Demi-vie courte Sintrom 8-9 h 2-4 j Demi-vie longue Préviscan Coumadine 30 h 35-45 h 3-4 j 4-5 j

4 Incidence des hémorragies sous AVK
Hémorragies majeures • 1,2 à 5,6 pour 100 Patient/Année • 1000 patients /an Midi-Pyrénées Hémorragies fatales • 0,24 à 0,8 pour 100 Patient/Année • 200 patients / an Midi-Pyrénées Accidents hémorragiques en 1998 • hospitalisations • 13 % des hospitalisations pour iatrogènie • 800 hémorragies cérébrales : 8 % dues aux AVK

5 Facteurs de risque d’hémorragie sous AVK
Durée et intensité du traitement • INR > 4,5: risque x 6 • Un point d’INR: risque x 2 • Instabilité de l’INR (préférer les AVK à ½ vie longue) Autres facteurs de risque • Age > 75 (x 2,5) • Trois premiers mois de traitement • Comorbidité: HTA, IC sévère, IH, IRC, AVC, cancer • Hypoalbuminémie • ATCD de saignements digestifs • Maladies intercurrentes infectieuses • Associations médicamenteuses / Alimentation

6 Principales interactions des AVK
Interactions pharmacologiques Aspirine CI si ASDEC si AINS (CI si pyrazolés, ASDEC dans les autres cas) Antiagrégants plaquettaires (APEC) Antidépresseurs sérotoninergiques  3 g/j  0,5 g/j et ATCD d’ulcère  0,5 à 3 g/j  0,5 et ATCD d’ulcère

7 Principales interactions des AVK
Interactions pharmacocinétiques Majoration du risque hémorragique Anti-infectieux (++ miconazole, sulfamides, quinolones, macrolides, cyclines, cotrimoxazole) Cardiotropes: amiodarone, propafénone Inducteurs enzymatiques (rifampicine, antiépileptiques inducteurs, efavirenz, névirapine, millepertuis) Chélateurs ou protecteurs gastriques (Questran, Ulcar)

8 Risque des HBPM Risques hémorragiques • Traitement curatif: 5 %
• Traitement préventif: 1 à 2 % Facteurs de risque • Age > 75 ans +++ • Insuffisance rénale • Traitement curatif > 10 jours

9 Les thrombopénies induites par l’héparine

10 Les thrombopénies induites par l’héparine
Savoir y penser si: aggravation thrombose survenue inopinée d’un accident thombotique baisse brutale des plaquettes (dim. de 50%) Surveiller et prévenir plaquettes avant traitement, puis 2/sem x 3 semaines-1 mois, puis 1/sem relais par AVK si traitement prolongé prévu Prendre en charge arrêt HBPM en cas de suspicion test agrégation plaquettaire en urgence hospitalisation

11 Modalités de prescription des HBPM
Avant traitement NFS, TP, TCA, Plaquettes, créatinine Adapter la posologie au poids en curatif Clairance < 30 ml/min CI en curatif Déconseillé en préventif Clairance entre 30 et 60 ml/min Déconseillé en curatif

12 Intérêt du dosage de l’activité anti-Xa
Extension de la TVP Hémorragie inexpliquée Insuffisance rénale Sujets très âgés Poids extrêmes Traitements prolongés

13 Quelques risques anecdotiques des HBPM
Hyperkaliémie avec risque majoré si insuffisance rénale diabète associations médicamenteuses (++ IEC, AINS) kaliémie initiale élevée Hypertransaminasémie asymptomatique Thrombocytose Hypersensibilité retardée

14 Diurétiques Risque d’IR fonctionnelle (majorée/induite)
Surveillance biologique nécessaire tout au long du traitement Thiazidique faible dose si clairance  30 ml/min Furosémide si clairance < 30 ml/min Attention aux pathologies intercurrentes (fièvre, vomissement, diarrhée, coup de chaleur)

15 Vague de chaleur et médicament (Afssaps)

16 Diurétiques Attention aux associations
Hypokaliémiants (laxatifs, corticoïdes) Hyperkaliémiants (sels de K+, héparine, triméthoprime, ciclosporine, tacrolimus) Médicaments favorisant le risque d’IRF et d’hyperkaliémie (AINS, AAS > 500 mg, IEC, sartans) Néphrotoxiques (aminosides) Médicaments toxiques éliminés par voie rénale (lithium, biguanides, digoxine, statines, fibrates)

17 IEC et sartans (risques)
Hypotension artérielle si dose excessive Hyperkaliémie si IRC Insuffisance rénale aigue si sténose bilatérale des artères rénales traitement diurétique antérieur et régime désodé sévère Toux irritative Urticaire, oedème de Quincke ou angio-œdème Eléments importants de la surveillance • kaliémie, créatininémie, hydratation, • associations avec diurétiques épargneurs K+, AINS

18 IEC plus spironolactone Essai clinique Rales
1663 patients, âge moyen 65 ans IC de stade III ou IV (FE < 30%) Exclusion si créatinine > 220 µmol/l (cl<30) kaliémie > 5 mmol/l Surveillance biologique régulière à S1 puis tous les mois x 3mois Puis tous les 3 mois x 1 an puis tous les 6 mois Arrêt si kaliémie > 6 et créatinine > 350

19 IEC plus spironolactone Etude sur 104 prescriptions
Analyse sur 104 prescriptions FE < 35% chez 55% des patients Posologie IEC = 2 fois plus élevée Spironolactone = 41 mg versus 26 mg IR chez 31% (versus 0%) Diabète chez 25% des patients Hyperkaliémie > 6 mmol/l chez 12% (vs 2%) Arrêt du traitement: 21% vs 8%

20 Adjonction d’un IEC ou d’un sartan à un diurétique
Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’IRA lors de l’instauration du traitement Précautions Vérifier l’existence d’une déplétion hydrosodée préalable Si déplétion: arrêter le diurétique avant de débuter le traitement IEC/sartan puis réintroduire le diurétique hypokaliémiant ultérieurement ou administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie Dans tous les cas : surveiller la créatininémie

21 Digitaliques  de la sensibilité avec l’âge
Seuil de toxicité plus faible (1 ng/ml) Risque majoré si déshydratation ou IR Signes de surdosage trompeurs Digestifs (anorexie, nausées, diarrhées) Neurosensoriels (céphalée, vertiges, vision jaune)

22 Digoxine Associations à risque
Majoration de sa toxicité Tous les bradycardisants (béta-bloquants, antiartyhmiques 1a, vérapamil, diltiazem, anticholinestérasiques, clonidine, méfloquine) Tous les hypokaliémiants Les sels de calcium (++ injectables) Augmentation de son absorption Certains macrolides (érythromycine, clarithromycine, télithromycine)

23 Antidépresseurs sérotoninergiques
Effets indésirables habituels et atypiques

24 Différence de tolérance ? Méta-analyse
Fluoxétine plus d’agitation (+3,3%) plus d’anxiété/nervosité ou d ’insomnie (?) plus de perte de poids (?) Fluvoxamine plus d ’effets indésirables digestifs EI moins bien tolérés et sévérité dose dépendante Paroxétine et sertraline une meilleure tolérance versus fluoxétine ? plus de symptômes de sevrage avec la paroxétine

25 Le top ten des effets indésirables (d’après les essais cliniques)
Troubles gastro-intestinaux nausées/vomissements (11-27%) diarrhée (7-16%) sécheresse de la bouche (7-28%) Troubles neuropsychiatriques anxiété, nervosité (15-21%) céphalées (15-20%) sensation vertigineuse (9-15%) tremblements (4-15%) insomnie (6-22%) Autres sueurs (8-20%) asthénie (7-12%) troubles sexuels (7-20%)

26 Syndrome hémorragique
Pas d’effet dose Facteurs de risque inconstants (HTA, fragilité capillaire, éthylisme, cachexie) Majoration du risque d’hémorragie digestive ++ si association à AINS, aspirine faible dose, AVK) Majoration du risque d’hémorragie per/post op. Pas d’augmentation démontrée du risque d’AVC

27 Hyponatrémie des IRS Caractéristiques cliniques
Symptomatologie trompeuse neurologique ++ (léthargie, désorientation, confusion, trouble mnésique, convulsions, coma) gastro-intestinale (anorexie, nausée, vomissement) autre (asthénie, malaise, chute) Sévérité liée à Profondeur de l’hyponatrémie Rapidité d’installation

28 Hyponatrémie des IRS Facteurs de risque
Age > 65 ans (1/200) Faible poids corporel Premières semaines du traitement Etat infectieux fébrile Mauvaise hydratation ou potomanie Dénutrition Associations médicamenteuses Diurétiques sauf furosémide Carbamazépine AINS

29 Autres effets indésirables rares des IRS
Troubles extra-pyramidaux Exceptionnelle hépatotoxicité Cas isolés de troubles endocriniens Signes atropiniques possibles avec paroxétine

30 Les interactions des IRS à bien connaître
Médicament de la coagulation Médicaments « sérotoninergiques » Des particularités avec paroxétine et fluoxétine (inhibiteurs 2D6) fluvoxamine (inhibiteur IA2) buflomédil, carbamazépine, phénytoïne, métoprolol, rispéridone carbamazépine, méthadone, phénytoïne, ropinirole, théophylline

31 Neuroleptiques Effets indésirables habituels et atypiques des neuroleptiques conventionnels et atypiques…

32 Syndromes extrapyramidaux Intensité et fréquence selon les neuroleptiques
Les plus gros pourvoyeurs Haldol, Dipipéron, Moditen, Trilifan Les intermédiaires Largactil, Nozinan, Tercian, Loxapine Les mieux tolérés Dogmatil, Solian, Tiapridal, Risperdal, Zyprexa

33 Syndrome EP précoces Dystonies Akathisie
++ homme jeune, en début de traitement, aux fortes doses Anticholinergique Très efficaces en curatif En préventif: si traitement court si facteurs de risque ou antécédents Akathisie Dose dépendant, fréquent chez les plus jeunes Répond à la diminution des doses, au propranolol mg/j Parkinsonisme (++ bradykinésie, rigidité) La majorité des cas avant 3 mois Tolérance possible Risque majoré chez femme âgée et si antécédent identique

34 Prévention et prise en charge du syndrome parkinsonien
Augmentation progressive des doses Changement de traitement Adjonction d’un anticholinergique ( 3-4 mois) mais Pas ou peu d’intérêt en prophylaxie (le traitement doit être < 3 mois) Gêne l’adaptation posologique en masquant les signes EP Effets secondaires parfois inacceptables (sensibilité ++ patients âgés) Aggravent la sévérité des dyskinésies tardives Potentiel d’abus (++ Artane) Possible réduction d’efficacité sur les signes positifs Traitement dopaminergique Amantadine ( mg/j): vertige, nervosité, sécheresse buccale, livedo L-Dopa à éviter de principe /uniquement dans formes réfractaires

35 Mouvements anormaux tardifs
Dystonie tardive Dyskinésie tardive Prévalence 2-4% 15-30% Age Jeune Agé Sexe Masculin Féminin Durée traitement Parfois courte Prolongée Sévérité Importante Plus modérée Territoire affectés Cou, face, tronc Bucco-faciale Rigidité musculaire Modérée Rémission spontanée Rare Possible Anticholinergique Amélioration Aggravation

36 Dyskinésies tardives (DT) Facteurs de risque
Nature du traitement (++ les 5 premières années, dose, traitement discontinu, neuroleptiques conventionnels) Anticholinergique (aggrave la sévérité, démasque la DT) Alcoolisme, abus de médicaments Mauvaise réponse au traitement Syndrome extrapyramidal précoce Age (40 à 70 ans):  incidence,  sévérité, (26% à 1 an, 60% à 3 ans)  rapidité de progression

37 Dyskinésies tardives Evolution
Evolution fluctuante avec possibilité de rémission spontanée malgré la poursuite du traitement Pronostic meilleur si Patient jeune Forme modérée Prise en charge précoce Absence de troubles de l’humeur Irréversible si persistance > 5 ans après arrêt neuroleptique

38 Troubles glycémiques et neuroleptiques atypiques
Type de manifestations Intolérance au glucose Aggravation d’un diabète préexistant Survenue d’un diabète de novo Acidose-cétose sévère, parfois mortelle Caractéristiques et facteurs de risque 80% des cas en moins de 6 mois Réversibilité (70%) à l’arrêt du traitement Récidive possible à la reprise du traitement Facteurs ethniques (Afro-américains)

39 Prévalence du diabète type II
Incidence annuelle 4,4% (0,2% hospitalisés) versus 6,3/1000 (pop. Gén) Risque attribuable 2% pour clozapine 0,6% pour olanzapine 0,05% pour rispéridone En population générale, la prévalence ajustée sur l ’âge est de 5-7%

40 Troubles lipidiques et neuroleptiques atypiques
Clozapine: hypertriglycéridémie isolée Olanzapine: hyperTg ± hyperchol. Parfois sévère (Tg > 6 g/l) Parfois diabète associé Pas de corrélation avec prise de poids Dose ATCD de dyslipidémie Survenue ++ au cours de la 1ère année Pas de risque démontré avec rispéridone

41 Prise de poids et neuroleptiques atypiques

42 Troubles métaboliques Surveillance et prévention
Dosage initial et surveillance périodique (6 mois) de poids, glycémie à jeun, Tg, cholestérol ++ si: Origine africaine Prédisposition familiale Patient âgé Clozapine ou olanzapine Si diabète, hyperlipidémie ou prise de poids Pré-existant: préférer un autre neuroleptique Sous traitement: envisager changement ou réduction des doses Conseils diététiques, activité physique Traitement spécifique

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44 Neuroleptiques atypiques et AVC
Essais de 6-12 sem., patients âgés(> 65 ans) atteints de démence avec troubles du comportement Olanzapine (mars 2004, analyse post-hoc) 5 essais randomisés, 1656 patients AVC: 1,3% versus 0,4% (x3) Décès: 3,5% versus 1,5% (x2) Pas d’efficacité démontrée dans cette indication Pas de corrélation avec dose ou durée Facteurs prédisposants: > 75 ans et démence vasculaire ou mixte Rispéridone (octobre 2002) 4 essais randomisés, 1567 patients AVC: 4,7% versus 1,6% (x3) Décès: 4 versus 1

45 Y a-t-il du nouveau depuis ? Deux étude de cohorte publiées
Pas de démonstration d’une augmentation de risque versus neuroleptiques conventionnels après ajustement sur les facteurs confondants Risque possible avec tous les neuroleptiques en cas de démence Quelles que soient l’âge et l’indication, prudence si: Facteur de risque CV Déshydratation Hypotension Maladie cardiovasculaire connue Antécédent d’AIT ou d’AVC Anomalie de la conduction cardiaque

46 Neuroleptiques et QT A surveiller avec phénothiazines, benzamides, butyrophénones, pimozide, rispéridone Attention en cas d’association avec Hypokaliémiants et bradycardisants Médicament donnant des torsades de pointes

47 Anti-inflammatoires non stéroïdiens
16% des hospitalisations dues à un effet indésirable hospitalisations par an Anti-inflammatoires non stéroïdiens Effets indésirables fréquents et interactions

48 Corticoïdes COX-1 COX-2 Inhibiteurs sélectif de COX-2 AINS classiques
Endotoxines Cytokines (TNFa, IL-1) Mitogènes Phospholipides membranaires Corticoïdes Phospholipases A2 Acide arachidonique COX-1 COX-2 Inhibiteurs sélectif de COX-2 AINS classiques L'activité de la phospholipase A2 est inhibée par la lipocortine libérée sous l'influence des corticoïdes Les prostaglandine synthétisées par la COX-1 jouent un rôle dans la sécrétion de mucus et de bicarbonates, le maintien du débit sanguin rénal par effet vasodilatateur, le tonus vasculaire, l'hémostase en agissant sur l'aggrégation plaquettaire et l'endothélium) et la diminution de la sécrétion gastrique Certains AINS inhibent à la fois la COX et la LIPOX (bénoxaprofène), d'autres préférentiellement la COX mais aussi la lipox (indométhacine, diclofénac, kétoprofène) L'AAS bloque irréversiblement la COX La COX-2 peut être exprimée de façon constitutive dans certains organes (rein, cerveau). Elle est essentiellement inductible par un stimulus inflammatoire et elle va cioduire à la biosythèse des prostaglandines responsables de l'inflammation. Elle a aussi un rôle physiologique dans la mitogénèse et la croissance, dans la régulation des fonctions de reproduction chez la femme, dans la formation de l'os, dans la fonction rénale et la régulation du métabolisme hydrosodé, dans les processus de cicacitrisation de la muqueuse gastrique après un ulcère. Les souris KO COX-2 présentent des anomalies de la fonction rénale, des anomalies de la régulation de la résorption osseuse, des fonctions de reproduction Rôle physiologique Muqueuse digestive (PGE2, PGI2) Rein (PGE2, PGI2) Endothélium (PGI2) Plaquettes (TXA2) Rôle dans l’inflammation (++PGE2) Macrophages, synoviocytes, chondrocytes, ostéoblastes cellules endothéliales Forme constitutive Forme inductible

49 Mais: La COX-2 a aussi un rôle physiologique dans:
Mais: La COX-2 a aussi un rôle physiologique dans: * la mitogénèse et la croissance, * la régulation des fonctions de reproduction féminine, * la formation de l'os, * la fonction rénale, * la régulation du métabolisme hydrosodé, * la cicactrisation de la muqueuse gastrique

50 Nature des effets secondaires
Liés à l’activité pharmacologique Toxicité gastro-intestinale Intolérance ou hypersensibilité Néphrotoxicité et HTA Interactions médicamenteuses Non liés à l’activité pharmacologique Toxicité hépatique ou hématologique (rare) Allergie vraie (exceptionnelle) Neurotoxicité (++ indoliques)

51 Toxicité digestive Fréquence élevée des signes mineurs ou des érosions de la muqueuse (>20%) Prévalence des ulcères x par 3-15 Complications sévères possibles (PUS) 13/1000 dans la polyarthrite 7,3/1000 dans l’arthrose 0,22% de mortalité (> décès/an aux USA) La dyspepsie ou les gastralgies sont retrouvés chez 10-20% des patients traités et sont une cause d'arrêt du traitement chez 5-15% des patients. Il n'y a pas de corrélation entre les phénomènes dyspeptiques et les lésions endosopiques (environ 40% des patients ayant des lésions endoscopiques sont asymptomatiques alors que 50% des patients ayant une dyspepsie ont une muqueuse normale) Les complications gastriques n'ont été identifiées qu'après 40 ans d'utilisation des AINS. Elles peuvent apparaître dès le début du traitement (érosions visibles dans les heures suivant l'ingestion des AINS), et les patients restent ciassiquement à risque pendant toute la durée du traitement Outres les complications gastriques, des complications oesophagiennes (oesophagite) intestinales ou coliques (ulcération du grêle, sténoses, perforations, diaphragme colique, colite segmentaire) sont possibles

52 Facteurs de risque digestifs démontrés
Age ( linéaire du risque) Antécédent d’ulcère Utilisation conjointe de corticoïdes Fortes doses ou association d’AINS Association à un anticoagulant Le risque digestif est plus important si les concentrations plasmatiques sont élevées

53 Des AINS mieux tolérés sur le plan digestif ?

54 Une prévention possible
Identifier les facteurs de risque Ne pas associer les AINS entre eux Prise au moment des repas Prophylaxie si facteurs de risque pas d’intérêt des anti-H2 ou du sucralfate intérêt des IPP (critères endoscopiques) intérêt du misoprostol (critères cliniques) oméprazole 20 mg/j misoprosotol µg/j dont l'intérêt est limité par les fréquences des EI (diarrhée, douleur abdominale)

55 Complications rénales IRA fonctionnelle à craindre si
Patient âgé Athérosclérose Risque d’hypovolémie/hypoperfusion rénale Déplétion sodée, association à diurétiques Ascite, cirrhose, syndrome néphrotique, IC Hypoalbuminémie Fonction rénale préalablement altérée

56 AINS et risque cardiovasculaire
Un débat qui n’en finit pas HTA aggravation IC, effet proagrégant ? Interaction avec les antihypertenseurs Majoration du risque de complications cardiovasculaires

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59 Principales contre-indications des AINS…
Ulcères digestifs évolutifs Insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sévère Hypersensibilité à l’aspirine et aux AINS Maladies ou terrain hémorragique Grossesse après 26°SA

60 ...et précautions d’emploi
Si risque d’hypovolémie  surveiller diurèse et fonction rénale Infection sous jacente ou risque infectieux Antécédent digestif ou hématologique Si asthme associé à rhinite chronique, sinusite chronique, polypose nasale

61 Principales interactions
Associations déconseillées AINS entre eux et fortes doses d’AAS AVK HBPM si traitement curatif si > 65 ans quelle que soit la dose lithium et méthotrexate Précautions d’emploi IEC, sartans, diurétiques IR chez patient à risque (âge, hypovolémie) réduction de l ’effet antihypertenseur HBPM en prophylaxie (sauf sujets âgés)

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63 AINS topique Prévention du risque
Limiter le risque de sensibilisation éviter les expositions répétées pas de pansement occlusif lavage de mains et/ou ports de gants protéger du soleil (pendant et 2 semaines après) Risque de réaction croisée kétoprofène, acide tiaprofénique, fénofibrate produits solaire, parfums (oxybenzone) Réaction au point d'application favorisées par les pansements occlusifs Dans plus de 50% des observations = réactions de photosensibilisation après exposition solaire. Pour des 2/3 = effets simples avec survenue d'érythème, prurit, œdème ou eczéma, on note la possibilité de phlyctène et de bulles, voire de brûlure, dans un tiers des cas. Evolution: 80% d'extension avec plus de 20% de généralisation. Durée d'évolution: aux alentours de 20 jours Rares cas de rémanence (moins de 1% des cas) Les photoépidermotests montrent une photosensibilité positive surtout en UVA au kétoprofène avec une réaction croisée au fénofibrate, à l'oxybenzone, au benzophénol et plus particulièrement à l'acide tiaprofénique pour les positifs. Intérêt des tests cutanés pour prouver le rôle du topique déterminer le responsable (++ kétoprofène) rechercher des sensibilisations croisées

64 contenant du kétoprofène
Spécialités topiques contenant du kétoprofène Protéger les zones traitées par le port d’un vêtement afin de ne pas les exposer au soleil (même voilé) ou aux UVA

65 Médicaments du diabète Metformine
Sensibilité ++ à la fonction rénale Surveillance très régulière de la clairance CI si clairance < 40 ml/min Associations à risque (diurétiques, AINS, IEC, sartans, PdC iodés) Risque d’acidose lactique majoré si Hypoxie d’origine respiratoire/cardiaque Déshydratation, de fièvre, d’infection Alcoolisation aiguë, dénutrition, jeûne

66 Médicaments du diabète Sulfamides hypoglycémiants
Anticiper le risque d’hypoglycémie Facteurs de risque Âge > 65 ans et clairance < 60 ml/min Jeûne, alcool, hépatopathie, exercice physique inhabituel Augmentation rapide des doses Proscrire les substances à ½ vie longue (Diabinèse) à libération prolongée (Ozidia ) Se méfier du glibenclamide, préférer le gliclazide Se méfier de certaines associations Béta-bloquants, IEC Miconazole, phénybutazone, alcool, fluconazole 2 cas/ par an Risque x 2-10 si > 60 ans 10% de mortalité

67 Médicaments de la démence
Attention au risque de bradycardie Risque avec les atropiniques Réduction d’efficacité des anticholinestérasiques Effet cholinergique rebond l’arrêt des atropiniques + solifénacine (Vésicare), toltérodine (Détrusitol)