DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES VACCINS

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1 DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES VACCINS
Dr Bernard FRITZELL Cours International Francophone de Vaccinologie École du Val-de-Grâce – 19 mars 2014 DIU de Vaccinologie - Module 7

2 Développement Clinique d’un Nouveau Vaccin
Plan séquentiel d’études cliniques Phase 1 1ère administration à l’homme (adulte) tolérance acceptable, pas de réaction sévère, effet biologique attendu Phase 2 Etablir dans la population cible les conditions permettant une tolérance et une immunogénicité optimales Phase 3 Etablir l’efficacité protectrice critère d’évaluation clinique ou Critére immunologique quand existe un équivalent immunologique de protection Confirmer la tolérance sur une plus grande échelle Validation clinique de(s) lot(s) produit(s) produit à l’échelle industrielle selon le procédé final Objectif : constituer la documentation clinique sur la tolérance, l’efficacité et les conditions d’administration d’un nouveau vaccin pour un dossier d’enregistrement

3 Evaluation Clinique d’un Nouveau Vaccin
Etude de Phase I Données pré cliniques dans une (plusieurs) espèce(s) animale(s) appropriées ont montré l’absence de toxicité anormale et l’immunogénicité et/ou efficacité du vaccin. Première évaluation de la tolérance chez l’homme Nombre limité d’adultes volontaires, en bonne santé, non exposés, ne prenant pas d’autre médicament Protocole d’escalade séquentielle de la dose d’antigène(s) idéalement étude contrôlée par placebo Données préliminaires de réactogenicité (clinique et biologique) et d’ immunogénicité Excrétion (vaccin vivant) Essai de phase 1b chez les jeunes enfants et nourrissons pour un vaccin pédiatrique

4 Réponse immunitaire humorale et/ou cellulaire et ses caractéristiques
Évaluation Clinique de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin durant les Études de la Phase II Objectif Établir, dans la population d’âge visée par la vaccination, les paramètres de l’efficacité optimale du vaccin Critère de décision Réponse immunitaire humorale et/ou cellulaire et ses caractéristiques Les études de pharmacocinétique ne sont pas, en général, pertinentes pour les vaccins

5 Evaluation Clinique de l’Immunogénicité d’un Nouveau Vaccin durant les Etudes de la Phase II
 Identifier et quantifier la réponse en anticorps avec des tests validés: Anticorps “binding” (ELISA, IH ) Activité fonctionnelle (neutralisation, bactéricidie, opsonisation ,.. ) en rapport avec le mécanisme de la protection immunitaire  Critéres d’expression de la réponse en anticorps et caractérisation Réponse en anticorps après chaque dose exprimée en : % de sujets répondeurs ? protégés ? Moyenne géométrique des titres, concentrations, Courbe de distribution inverse des concentrations d’anticorps Classe et sous-classe des Ig Avidité  Induction de la mémoire immunitaire

6 Etablir la formulation optimale du vaccin
Quantité d’antigéne par dose Pour chacun des antigénes choisis Etude effet-dose dans le groupe d’âge visé par le vaccin Addition d’un adjuvant Justification du choix Mettre en évidence le bénéfice attendu Définir la dose Finalisation de la formulation du vaccin le plus tôt possible dans le plan de développement

7 Réponse immunitaire et schéma vaccinal
Etablir le schéma optimal d’immunisation Définir l’âge à partir duquel la première dose peut être administrée Influence des anticorps maternels Maturation du système immunitaire Définir le nombre de doses Primovaccination Rappel Prendre en considération les recommendations vaccinales existantes Cinétique de la réponse en anticorps Aprés chaque dose de la primovaccination Persistance des anticorps et nécessité d’une dose de rappel Cinétique de la réponse anamnestique rappel (mémoire)

8 Définir le schéma vaccinal (essai de Phase II)
Immunogénicité d’un Vaccin Pneumo Conjugué 7-Valent chez le Nourrisson Vacciné à 2, 4, 6 et 15 Mois Cinétique de la réponse sérologique spécifique du polyoside capsulaire de chaque sérotype inclus dans le vaccin et mise en évidence de l’induction de la mémoire immunitaire

9 Evaluation de l’administration simultanée d’un nouveau vaccin avec les autres vaccines recommandés
Objectif : évaluer la tolérance et l’immunogénicité d’un nouveau vaccin (X) administré simultanément avec le(s) vaccin(s) recommandé(s) (A) Questions d’Intérêt : Augmentation des réactions ? Diminution des taux d’anticorps induits par les vaccins A (et X) ?

10 Réponse sérologique 1 mois après la 3ème dose
Immunogénicité du Vaccin DTC-Hib Administré Simultanément avec un vaccin conjugué méningococcique groupe C (MenC) chez le Nourrisson à 2, 3 et 4 mois (GBR) Réponse sérologique 1 mois après la 3ème dose N=116 dans le groupe Méningitec® ; N=121 dans le groupe témoin Shoo et al

11 Stabilité des isolats excrétés
Aspects spécifiques à l’ évaluation des vaccins vivants (études de phase II) Schéma d’excrétion Durée Stabilité des isolats excrétés Caractères phénotypiques de l’atténuation Caractères génétiques de l’atténuation Transmissibilité

12 Evaluation de l’Immunité à Médiation Cellulaire
Contribution importante à l’immunité protectrice pour certains vaccins Profil des réponses lymphocytaires spécifiques de l’antigène vaccinal Test de lymphoprolifération ou de cytotoxicité Fréquence des cellules mononucléaires productrices de cytokines ( ELISPOT, ICS) Phénotype des cellules ( effectrices, mémoires, régulatrices ) Etude des cytokines produites Dosage in vitro des cytokines après stimulation par l’antigène vaccinal Difficulté de mise au point et de réalisation des tests d’IMC Qualité de l’échantillon biologique (fraîcheur), extraction des cellules CIC, standardisation des tests Nombre limité de sujets, variation individuelle (cinétique) Données d’IMC Supportives pour la majorité des vaccins actuels Essentielles pour certains vaccins en développement (tuberculose, ..)

13 Evaluation de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin
Etude de Phase II Un cas particulier : le challenge humain Cadre éthique et réglementaire strict Forte justification sur le plan scientifique et de santé publique Minimiser le risque pour l’individu et l’environnement Infection limitée (self limiting) et traitement efficace Permet l’évaluation précoce de l’efficacité d’un vaccin étude “proof of concept” “screening” d’antigènes l’identification d’un (des) corrélat(s) immunologique(s) de protection la comparaison avec la protection conférée par l’infection initiale

14 Evaluation de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin
Etude de Phase III En l’absence de corrélat immunologique de protection, efficacité fondée sur un critère clinique d’évaluation (ex. prévention de méningite, d’épisode grippal, de diarrhée,..) Méthodologie de référence essai prospectif, randomisé, contrôlé et en double aveugle efficacité mesurée par la réduction de l’incidence de la maladie visée dans le groupe vacciné vis-à-vis du groupe témoin Efficacité abolue dans le cas d’un vrai placebo Efficacité relative en cas de vaccin déjà existant Des études « cas témoin » ou d’observation de cohorte peuvent aussi être envisagées

15 Calcul de l’efficacité d’un vaccin dans les études de phase III
Efficacité vaccinale (VE) = (1- RR) x 100 Risque relatif (RR) est le ratio du risque de maladie dans le groupe d’étude vacciné (vac) par rapport au groupe témoin non vacciné (unv) → N de cas dans le groupe vac / N de cas dans le groupe témoin (unv) Ne tient pas compte des différences individuelles de durée de suivi des sujets de l’étude, en particulier jusqu’à la survenue de la maladie visée par le vaccin → Ratio des taux d’incidence par personne x mois/année de suivi

16 Etude de Phase III de l ’ Efficacité d’un Nouveau Vaccin
Taille de l’échantillon Hypothèse statistique et calcul Épidémiologie de la maladie/de l’infection visée La population d’étude Groupe témoin Randomisation Double aveugle Définition des cas de maladie Surveillance lors de l’essai et détection de cas

17 Facteurs de la taille de l’échantillon
Efficacité vaccinale attendue Limite inférieure de l’IC 95% Puissance  de détecter une différence vraie, ie 1- est la probabilité de n’observer aucune différence statistiquement significative quand il existe un véritable effet du vaccin;  est habituellement fixé à 80%. Le risque alpha est la probabilité d’observer une différence statistiquement significative quand il n’y a pas d’effet vrai du vaccin, habituellement fixé à 5% Hypothèse de test uni ou bilatéral Un certain nombre de cas doivent survenir durant l’essai

18 Calcul de la taille de l’échantillon (1)
Le nombre (N) requis de cas dans le groupe témoin : N= (Z1+Z2)2(2-v)/v2 Où : Z1 =1.96 pour le degré de signification statistique fixé à p<0.05 Z2 = 0.84 pour une puissance de 80% V = efficacité vaccinale (exprimée comme une proportion )

19 Calcul de la taille de l’échantillon (2)
Une fois fixé le nombre de cas nécessaire pour satisfaire les conditions de l’hypothése statistique Estimer le nombre attendu de cas sur Les données épidémiologiques passées (cycles naturels) La population considérée (nombre attendu de naissances) Le taux de participation à l’essai Le % de perdus de vue Tenir compte de L’impact de mesures préventives complémentaires mises en place lors de l’essai L’effet indirect (immunité de groupe), particuliérement si la durée du suivi se prolonge

20 Evaluation de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin
Epidémiologie de la maladie visée Connaissance extrêmement précise de l’épidémiologie de la maladie visée : incidence par tranche d’âge (trimestre ou année d’âge) Sur plusieurs années pour pouvoir tenir compte des cycles (saisonnier, pluriannuel) Par sérotype selon le cas Estimer le nombre de cas attendus : la taille de la population d’étude la durée du suivi les moyens mis en place pour la réalisation de l’essai

21 Incidence de la Coqueluche en Italie avant la Réalisation d’un Essai d’Efficacité de Nouveaux Vaccins acellulaires contre la Coqueluche Salmaso et al, 1997

22 La Population d’Etude Sujets en bonne santé consentement informé écrit
Immunogénicité du nouveau vaccin bien établie dans cette population (essais de phase II) adéquation entre la cinétique de la réponse sérologique et le pic d’incidence de la maladie visée Administration simultanée avec d’autres vaccins recommandés : profil de tolérance acceptable absence d’interférence immunologique cliniquement pertinente Critéres démographiques et cliniques d’éligibilité satisfaits avant la randomisation Population stable afin de minimiser le % de perdus de vue

23 Suivi de la Population d’Etude
Documentation précise et validée de la durée de suivi de chaque sujet inclus dans l’essai jusqu’à: Un âge ou une date qui sont pré-définis dans le protocole Décés ou retrait de l’essai Survenue du premier évènement correspondant à l’un des critéres d’évaluation de l’efficacité Comparaison de l’incidence de l’infection visée par sujet x mois/année entre les 2 groupes Adéquation des structures de soins Détecter et documenter tout évènement pertinent pour l’évaluation de l’efficacité du vaccin Laboratoire de microbiologie

24 Vaccination du Groupe Témoin
En l’absence d’un vaccin déjà existant,  placebo : a) vrai b) autre vaccin sans effet sur l’agent causal visé, permet d’offrir un certain bénéfice au groupe témoin difficile à identifier peut compromettre le double aveugle peut compliquer l’interprêtation des données de tolérance En cas de vaccin déjà existant,  il n’est pas éthiquement possible d’avoir un groupe témoin placebo si ce vaccin est recommandé (ex. vaccin coqueluche acellulaire versus à germes entiers)  évaluation de l’efficacité relative (non de l’efficacité absolue)

25 Randomisation Contrôler les facteurs de risques connus et inconnus (non mesurables) La distribution des 2 groupes d’études est d’autant similaire que la taille de l’échantillon est importante Comparabilité des groupes d’étude effet protecteur (direct) du vaccin incidence des effets indésirables Habituellement, randomisation individuelle ne tient pas compte d’un éventuel effet d’immunité de troupeau

26 Evaluer l’Immunité de Groupe lors d’un Essai d’Efficacité
Potentiel du vaccin de réduire la transmission Interhumaine directement Indirectement dans la communauté (vaccin bloquant la multiplication du plasmodium chez l ‘anophéle et donc sa transmission, ie Ag PFS48/45 ) Tirage au sort L’unité d’attribution du traitement est un groupe : village, école, classe, … VILLAGE VACCIN VILLAGE PLACEBO Groupe a : ayant reçu le vaccin Groupe c : ayant reçu le placebo Groupe b : ayant reçu le placebo Groupe d : n’ayant pas reçu le placebo Efficacité du vaccin (effet direct) : groupe a versus b Immunité de groupe (effet indirect) : groupe b versus c Efficacité totale du vaccin : groupe a versus c Effet global : groupes a + b versus c+d

27  garantir le double aveugle :
Essai en Double Aveugle Procédures d’administration des vaccins et de surveillance de la population d’étude :  garantir le double aveugle : sujets de l’étude personnel chargé de la surveillance/suivi médical Éliminer les biais lors de : l’identification des cas de l’évaluation et de la vérification des cas détectés

28 Définition des Cas de Maladie
Définition clinique de chaque critère d’évaluation de l’éfficacité Préalable à l’essai Objective, précise et standardisée Cas confirmés : directement par des examens microbiologiques d’identification de l’agent étiologique (culture, PCR) dans un prélèvement (sang, LCR, écouvillonnage nasopharyngé, …) indirectement par des investigations sérologiques Méthodes de laboratoire validées de sensibilité et de spécificités élevées

29 L’Évaluation des Cas peut être Problématique : exemple de la pneumonie chez l’Enfant
Le diagnostic n’est pas toujours évident à établir Diversité des manifestations cliniques d’une pneumonie chez l’enfant Diversité des données radiographiques chez l’enfant présentant des manifestations cliniques en relation avec une pneumonie Un diagnostic étiologique compliqué Faisabilité de l’aspiration pulmonaire Manque de sensitivité de l’ hémoculture Manque de spécificité de la détection d’antigène ou de la sérologie (ie influence du portage nasopharyngé du pathogéne ) Infections mixtes (virales et bactériennes) Importance des procédures de randomisation et de suivi en double aveugle pour l’évaluation de la maladie causée par l’agent pathogène visé par le vaccin et pour l’estimation de l’ efficacité vaccinale contre cette maladie

30 Contrôlée par placebo - vaccin méningocoque C conjugué Double aveugle
Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent contre les Infections Invasives (Essai de Phase III) Prospective Randomisée (1:1) Contrôlée par placebo - vaccin méningocoque C conjugué Double aveugle Nourrisson en bonne santé, (N>37.000) Schéma de vaccination 4 doses à 2, 4, 6 et mois administration  par voie intramusculaire  simultanée avec les autres vaccins recommandés Black S et al, 2000

31 Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent contre les Infections Invasives
(Essai de Phase III) Réalisée dans le cadre des structures d’une HMO (Health Maintenance Organisation) du Kaiser Permanente de Californie du Nord structure offrant tous les soins aux assurés et ayant droits Base de données électroniques informations :  sur le statut vaccinal  tout événement : visite médicale service d’urgences hospitalisations examen radiologique, laboratoire Black S et al, 2000

32 Première analyse réalisée après la survenue de 17 cas
Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent Efficacité contre les infections invasives causées par un sérotype vaccinal (Essai de Phase III) Première analyse réalisée après la survenue de 17 cas (per protocol) 20 août 1998 Analyse Groupe Pneumo Groupe témoin Efficacité (95% CI) Per protocol 17 100% (75.7 , 100) ITT 22 100% (81.7 , 100) Black S et al, 2000

33 Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent
(Essai de Phase III) Extension de la surveillance pour l’estimation de l’efficacité Août Avril 1999 Fin du recrutement des enfants : 20 août 1998 Maintenance des procédures en double aveugle (parents, infirmières et médecins) pour la surveillance pour l’évaluation et la vérification des cas jusqu’au 20 avril 1999 Black S et al, 2000

34 Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent
(Essai de Phase III) Efficacité contre les infections invasives causées par un sérotype vaccinal Analyse au 20 avril 1999 Analyse Groupe Groupe Efficacité (95%CI) pneumo témoin Per protocol % (84.8, 99.9) ITT * % (81.0, 98.8) * 1 complètement immunisé (4 doses) 1 immunisé partiellement avec 1 dose 1 immuno-déprimé Black S et al, 2000

35 Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent contre les Infections Non Invasives
(Essai de Phase III) Estimation de la protection conférée contre d’autres manifestations cliniques pouvant être liées à une infection pneumococcique, ie otite moyenne aigüe et pneumonie, pour lequel le diagnostic étiologique formel est rarement obtenu Méthodologie de l’essai randomisé contrôlé en double aveugle permet la comparaison de l’incidence de différents évènements Enregistrement de toute consultation, visite d’un service d’urgence, toute hospitalisation ainsi que du diagnostic dans cette structure de soin. Black S et al, 2000

36 Impact sur les Pneumonies
Etude d’Efficacité d’un Vaccin Pneumocoque Conjugué 7valent contre les Infections Non Invasives (Essai de Phase III) Impact sur les Pneumonies Cas cliniques identifiés à partir de base de données des sujets vus en consultation et/ou hospitalisés pour un diagnostic de pneumonie durant l’étude, Définition de la Pneumonie : - Tous cas cliniques identifiés quels que soient les résultats de l’examen radiologique; - Tous cas ayant justifié un examen radiologique; - Tous cas présentant seulement des anomalies radiologiques péri-hilaires, - « Clichés Positifs » : tous cas avec infiltrat en dehors des régions péri-hilaires ou une image de foyer.

37 ANALYSE SELON LE PROTOCOLE
Estimation de la protection contre la pneumonie chez l’enfant âgé de moins de 3 ans et demi DEFINITION ANALYSE SELON LE PROTOCOLE Groupe Vacciné Groupe Témoin Efficacité % (95% CI) P-Valeur Cas/1000 personnes-An Tous cas cliniques 53.4 55.9 4.3 (-3.5 à 11.5) P=0.27 Pneumonie ayant justifié un cliché 30.9 34.2 9.8 (0.1 à 18.5) P=0.05 Pneumonie avec anomalies péri-hilaires uniquement 2.8 3.2 11.9 (-23.3 à 37.0) P=0.46 Pneumonie avec cliché positif 8.7 11.0 20.5 (4.4 à 34.0) P=0.02 Black S et al, 2002

38 Évaluation de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin : Efficacité Sérologique
(Phase III) Évaluation de l’efficacité basée sur un (des) critère(s) immunologique(s) quand existe un corrélat immunologique de protection. Permet de prédire la protection contre la maladie visée anticorps anti-PRP pour l’ Haemophilus influenzae type b anticorps antipolyoside capsulaire pour Neisseria meningitidis serogroup C anticorps anti-HBs pour l’Hépatite B… Les anticorps supportent le mécanisme de protection Corrélation entre la réponse en anticorps mesurés (ELISA) et leur activité fonctionelle mesurée dans un échantillon de sérum post-vaccinal Corrélats établis sur les Données épidémiologiques Études d’ immunoprophylaxie passive ( hépatite A ,..) et/ou de vaccination ( H.influenzae type b,..)

39 ELISA Concentration (μg/mL)
Corrélation entre les concentrations d’anticorps mesurées par ELISA et l’activité opsonophagocytique post vaccinale pour le sérotype 4 (Types 6B, 9V, 14, 18C et 23F sont similaires) N=79 R=0.92 (p<0.0001) 0.01 0.1 1 10 ELISA Concentration (μg/mL) 100 1000 10000 OPA TITER 7VPnC Control Jódar L, et al. Vaccine. 2003;23:

40 Champs d’application :
Évaluation de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin : Efficacité Sérologique (Phase III) Champs d’application : Amélioration d’un vaccin en démontrant une meilleure immunogenicité vaccin polysaccharidique conjugué (méningocoque A,C,Y,W135) vaccin adjuvé (vaccin grippal adjuvé MF 59) Immunogenicité équivalente pour un vaccin combiné Immunogenicité équivalente pour les études “bridging”

41 Evaluation de l’Efficacité d’un Nouveau Vaccin
Phase III Etude Bridging Objectif : permettre l’extrapolation des résultats d’efficacité à d’autres populations différentes par l’âge, l’ethnie, … d’autres schémas vaccinaux lors d’un changement dans le procédé de fabrication du vaccin qui pourrait avoir un impact sur l’efficacité du vaccin “Bridging” basé sur le(s) corrélat(s) de protection définis lors de l’évaluation de la réponse immunitaire et sa corrélation à la protection induite par le vaccin Études comparatives d’immunogénicité réponse immunologique équivalente, ie « non –inférieure »

42 Evaluation de l’Efficacité d’un Vaccin Pneumo Conjugué – Etude Bridging pour Valider un Schéma Vaccinal dans une Population d’Age Différent de Celle de l’Essai d’Efficacité

43 Evaluation de la Tolérance dans les Etudes d’Efficacité de Phase II & III
LE PROTOCOLE DE L’ETUDE Evaluation possible de la causalité entre les événements indésirables et la vaccination Randomisée égale exposition aux facteurs extrinsèques connus et inconnus Controlée par placebo quand cela est possible En double-aveugle personnel de l’étude et sujets de l’étude réduire les biais de détection et d’évaluation des cas

44 Evaluation de la Tolérance lors des Etudes de Phase II & III
Réactions locales et générales et tout événement indésirable liste pré-établie de réactions recueillies par le sujet, les parents (nourrissons) et notées sur une fiche d’observation durée des observations varie : 3-7 jours pour un vaccin inactivé ou sous-unitaire 14 à 21 jours pour un vaccin vivant visite ou entretien téléphonique à J2, J14-21 événement indésirable grave recueilli pendant toute la durée de l’étude évaluation et déclaration selon procédures très strictes

45 Evaluation de la Tolérance dans les Essais de Phase II et Phase III
Standardisation de la définition des réactions et des événements indésirables permettre une analyse intégrée Méthode de standardisation pour recueillir les événements indésirables Définitions claires et cohérentes des événements indésirables durant toutes études de phase I à III ex.: évaluation des réactions fébriles en référence: au seuil à la mesure au moment de la prise du vaccin antipyrétique à visée prophylactique ex.: définition des épisodes d’hyporéponse et d’hypotonie

46 Evaluation de la Tolérance lors des Etudes de Phase II et III
Fréquence des événements indésirables détectées dépend de la taille de l’échantillon qui est définie par le critère d’efficacité : essais de phase II (plusieurs centaines) évaluation des réactions les plus communes : > 1% essais de phase III  évaluation des réactions et événements moins fréquents : 0.5-1%

47 Détection des Evénements Indésirables Limites durant le Développement Clinique (pré AMM)
Événements indésirables rares fréquence moindre que celle de la maladie visée Survenue retardée de l’événement indésirable cas des rougeoles atypiques survenues des années après vaccination par les premiers vaccins contre la rougeole inactivés par le formol durée du suivi ne dépasse pas 1-3 ans Population sélectionnée, homogène pendant les études I à III

48 Identification des Evénements Indésirables Limites du Programme de Développement Clinique I-III
Invagination intestinale aigüe et vaccin rotavirus, base de données avant AMM: 5/10,054 dans le groupe vacciné (Rotashield®) 1/4633 dans le groupe témoin Incidence de 0.050% et 0.022% dans le groupe vacciné et le groupe témoin, respectivement pas de différence statistique comparable aux chiffres historiques d’incidence chez le nourrisson Nécessité d’une évaluation après la mise sur le marché

49 Expérience clinique après commercialisation de RotaShield™ aux USA
FDA Final Presentation 01/21/98 Expérience clinique après commercialisation de RotaShield™ aux USA De décembre 1998 à juin 1999, 10 cas d’invaginations intestinales aiguës rapportés par le système VAERS 2 études pour évaluer la causalité éventuelle décidées par le CDC En juillet 1999, 1 million de nourrissons ont au moins reçu une dose et 15 cas d’invaginations intestinales aiguës ont été rapportées par le «VAERS» 12 dans la semaine suivant la vaccination de la 1ére dose 13 suivant la 1ére dose de vaccin Suspension temporaire de la recommandation de vaccination par le CDC FDA Final (Off-Ramp Productions) 94

50 FDA Final Presentation
01/21/98 Risque d’invagination intestinale aiguë après vaccination par RotaShield™ 2 études initiées par le CDC confirment l’association entre la vaccination par RotaShield™ et la survenue d’invagination intestinale aiguë, En octobre 1999, décision du retrait définitif de la recommandation de vaccination. Période à risque Analyse de « séries de cas » Risque relatif (CI%) Analyse « cas témoin » Risque relatif (CI) Dose 1 : 3-7 jours suivant la vaccination 8-14 jours suivant la vaccination 15-21 jours suivant la vaccination 58,9 (16,1 – 53,6) 9,4 (3,9 – 22,3) 2,3 (0,5 – 10,2) 37,2 (12,6 – 110,1) 8,2 (2,4 – 27,6) 1,1 (0,2 – 5,4) Dose 2 : 11,0 (4,1 – 29,5) 3,8 (1,1 – 13,6) 1,4 (0,2 – 10,6) 3,8 (1,0 – 14,0) 1,8 (0,4 – 9,5) 0,9 (0,1-8,6) FDA Final (Off-Ramp Productions) 94

51 Développement Clinique d’un Nouveau Vaccin
Les résultats des études cliniques rassemblent : La documentation clinique sur la tolérance et l’efficacité d’un nouveau vaccin permettant d’en apprécier le ratio risque/bénéfice préalable à toute recommandation pour une AMM. Les informations nécessaires sur les conditions de son administration Plan de gestion de risque Importance des études de tolérance et d’efficacité sur le terrain, conduites après commercialisation pour confirmer le ratio risque/bénéfice favorable Groupes à risque