Point sur les médicaments génériques Courriel:

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1 Point sur les médicaments génériques Courriel: bagheri@cict.fr
Dr Haleh BAGHERI Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Informations sur le Médicament Courriel:

2 DU PRINCEPS AU MEDICAMENT GENERIQUE

3 PROMOTION DU MEDICAMENT GENERIQUE EN FRANCE
DATES-CLE ACTIONS GOUVERNEMENTALES 11 Juin 1999 DECRET ACCORDANT UN DROIT DE SUBSTITUTION AUX PHARMACIENS D’OFFICINE 5 Juin 2002 ACCORD CONVENTIONNEL INCITANT LES MEDECINS GENERALISTES A LA PRESCRIPTION EN DCI 8 Septembre 2003 INTRODUCTION DU TFR 15 Mars 2007 MISE EN PLACE DU DISPOSITIF TIERS-PAYANT CONTRE GENERIQUES Bientôt en 2010 PRESCRIPTION EN DCI OBLIGATOIRE

4 DEFINITION DU MEDICAMENT GENERIQUE (Directive 2004/27/CE)
(art L ° du CSP) Même composition qualitative et quantitative en principe actif • Même forme pharmaceutique • Bioéquivalence avec la spécialité de référence (Aire Sous la Courbe équivalente entre P/G) Fourchette : %

5 LES DIFFERENTS TYPES DE MEDICAMENTS GENERIQUES
COPIE-COPIE ESSENTIELLEMENT SIMILAIRE ASSIMILABLE Même PA Même dosage Même forme galénique Même (s) excipient (s) Excipients différents PA sous une autre forme chimique Galénique différente Différence avec copie: « Me-Too » ou copie « Co-marketing »: Oméprazole (Mopral°)-esoméprazole (Inexium°) Cétirizine (Zyrtec°)-Lévocétirizine (Xyzall°) Chlorhydrate de paroxétine (Deroxat°)-Mésilate de paroxétine (Divarius°) Loratadine (Clarityne°)-Desloratadine (Aerius°)

6 Répertoire des génériques- Aide à la substitution (site afssaps)

7 Equivalent Thérapeutique
L'équivalent thérapeutique est un groupe qui rassemble des spécialités pharmaceutiques remboursables ayant la même fraction thérapeutique, de même D.C.I. Le groupe dit "équivalent thérapeutique" peut donc renfermer des formes pharmaceutiques différentes, des dosages différents, mais de même voie d'administration, à condition qu'elles fournissent à l'organisme la même quantité de principe actif par unité de prise. Les spécialités retenues comme équivalentes appartiennent à la même classe thérapeutique de la classification O.M.S et possèdent, en principe, les mêmes indications Il appartient au prescripteur de se reporter au R.C.P (Résumé des Caractéristiques du Produit) pour disposer de la totalité des informations médicales, étant donné que chaque médicament a son AMM propre.

8 Edité par la CNAMTS- tous les équivalents thérapeutiques (y compris les génériques) d’un médicament- Comparaison économique (

9 BIOEQUIVALENCE Deux médicaments sont dits bioéquivalents si biodisponibilité (F) identique La biodisponibilité quantifiée par l’aire (ou surface) sous la courbe (AUC ou SSC) : la fraction de la dose de médicament qui atteint la circulation générale la vitesse avec laquelle elle l’atteint

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11 Un générique est considéré comme bioéquivalent au princeps si les valeurs exprimant la quantité et la vitesse de passage du PA au niveau systèmique (AUC, Cmax, T max) ne diffèrent pas plus de 20 à 25% (0,8 à 1,25). Plus biodisponibilité faible, plus ses variations ont des conséquences: si F=90%-variation 5% F varie de 85-95% si F=10%- variation 5%- F varie de 5-15% soit X3

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13 Excipient Substance inerte permettant la mise en forme galénique du principe actif Dénué de propriétés pharmacologiques, peut influencer la formulation et donc conditionner la vitesse de libération du PA, engendrer des effets indésirables (excipients à effet notoire-liste définie par l’AFSSaPS). Les génériques peuvent avoir des excipients différents du princeps ou identiques à une concentration différente Si le générique contient un excipient à effet notoire, il est alors « apparenté aux essentiellement similaires » car il existe une différence en terme de sécurité. Excipients à effet notoire existent dans le princeps comme le générique?

14 Dossier enregistrement générique
Dossier dit « allégé » avec dispense des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques Dossier clinique (partie IV) : actualisation bibliographique + études de bioéquivalence Cependant, l’étude de bioéquivalence n’est pas exigée systèmatiquement Bioéquivalenceétudes de dissolution in vitro suffisent médicament à marge thérapeutique large solution orale de même concentration et même forme pharmaceutique que le princeps (excipient sans interaction avec l’absorption) forme IV de même concentration en PA forme SC ou IM avec même type de solution (aqueuse ou huileuse) et même concentration en PA et même composition en excipient produits à action locale (nasale, cutanée, oculaire,…).

15 Dénomination d’un médicament générique
dénomination commune (DCI) assortie d’une marque ou du nom de fabricant exemple: cyprotérone Biogaran 50 mg nom de fantaisie suivi de « Gé » : Kaliale 50 mg Gé Le nom de fantaisie ne peut se confondre avec la dénomination commune.

16 Limites des génériques?
Médecin Patient

17 Génériques Bioéquivalence démontrée entre générique et princeps variation si substitution entre génériques à marge étroite Bioéquivalence démontrée chez le sujet sain, à jeun: malades, sujet âgé, interaction alimentaire,…? Cinétique similaire ne signifie pas effet similaire La formulation peut influencer l’effet du médicament en terme d’efficacité et sécurité (pureté, trace solvant, résidus,…)- Rôle des excipients dans la biodisponibilité Bioéquivalence non garantie pour médicaments à cinétique variable (non linéaire,..) Forme pharmaceutique particulière : LP, aérosol (taille des particules détermine l’effet), topique, patch Excipient à effet notoire? Qualité des excipients

18 Evenements indésirables peu graves :Effet Nocebo?
* F, 79 ans, prurit sous générique EFFERALGAN PARACETAMOL Biogaran cellulose silice colloïdale povidone talc stéarate de magnésium gélatine hypromellose érythrosine béhénate de glycérol bleu patenté V jaune de quinoléine dioxyde de titane

19 * H, 78 ans, toxidermie sous générique
CORVASAL MOLSIDOMINE Merck crospovidone silice colloïdale macrogol amidon de maïs lactose hypromellose mannitol eau lactose jaune de quinoléine rouge cochenille jaune orangé S

20 Assimilation de formes pharmaceutiques:
Forme pharmaceutique ZYLORIC comprimé ALLOPURINOL Bayer capsule PA Allopurinol Allopurinol Excipients lactose povidone stéarate de Mg amidon de maïs cire d’abeille huile de soja huile d’arachide huiles végétales lécithine de soja polysorbate 80 Capsule gélatine anidrisorb 85/70 parahydroxybenzoates sorbitol dioxyde de titane oxyde de fer jaune Assimilation de formes pharmaceutiques: * Effets différents? * Mauvaise observance

21 Galénique à forme retard mal reproduite
* H, 76 ans, HTA, 15/9 cm Hg HYTACAND 16/12,5mg ; MONOTILDIEM LP 300 mg Substitution par DILTIAZEM LP 300 mg Bayer Le soir, avant la prise du cp, douleur au niveau de la nuque 17/10 cm Hg Après un mois, reprise du MONOTILDIEM LP Disparition des céphalées ; PA normale * F, 77 ans, HTA ISOPTINE LP 240 mg (cp pelliculé sécable) Substitution par VERAPAMIL LP 240 mg Biogaran (gél) Elévation de la PA Normalisation à la reprise du princeps

22 Bilan de Pharmacovigilance 2006
300 cas dont 79 retenus Médicaments à excipients identiques EI allergiques (impuretés) Variation de biosiponibilité: saignement et mastodynie sous cyproterone générique en substitution d’Androcur° Médicaments à excipients différents F, 25 ans, TRINORDIOL depuis 3 ans sans problème, Substitution par DAILY Gé→douleurs ovariennes, gynécomastie, prise de poids-Disparition à la reprise de TRINORDIOL F, 35 ans, VARNOLINE depuis plusieurs années Substitution par Desogestrel Ethinylestradiol Biogaran→ «spotting»- Disparition à la reprise de VARNOLINE Confusion de médicaments (pharmacien ou patient) La majorité des observations relevées concernaient des génériques avec une composition différente de celle du princeps. On observe des manifestations allergiques, digestives pour l’essentiel; souvent liés à l’adjonction d’un excipient ou d’un colorant, souvent à effet notoire. On a remarqué une tendance à de nombreux switch entre des génériques différents, ce qui semble favoriser le risque de problème d’allergie par la suite.

23 Boîtes # Comprimés # Noms :similitude
H, 74 ans sous bêta-bloquant ALLOPURINOL 200 mg Biogaran 2 cp/j au lieu d’ACEBUTOLOL 400 mg Biogaran 2 cp/j → malaise par sevrage en bêta-bloquant Boîtes # Comprimés # Noms :similitude Changement de marché dans les pharmacies (confusion, erreur) Parfois gamme incomplète dans les dosages (Neurontin*= gabapentine)

24 le nom isotrétinoïne absent dans le nom de ces génériques ?
Au cours des 3 dernières années, il y a eu 60 grossesses sous isotrétinoïne 25 sous ROACCUTANE, 29 sous CURACNE, 6 sous PROCUTA. le nom isotrétinoïne absent dans le nom de ces génériques ?

25 Médicaments à marge thérapeutique étroite
(anticomitiaux, anti-arythmiques, hypoglycémiants, AVK,immunosuppresseurs, morphiniques,…) Anticomitiaux: Etude dans l’Ontario 1300 malades sous lamotrigine Depuis janvier 2003, substitution obligatoire du princeps par un générique → ↑ doses moyennes : LAMICTAL = 255 mg/j générique = 271 mg/j ↑ 13 % du nombre d’antiépileptiques associés Morphiniques La buprénorphine générique est considérée par ses utilisateurs comme moins efficace que le SUBUTEX: dans les prisons, les quantités utilisées sont supérieures (rumeurs)

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27 Médecin * Le médecin ne sait pas s’il y a eu substitution,
ni par quoi. * Si problème, le malade se retourne vers le médecin. * Peu d’informations sur les génériques (absents du Vidal, sans visite médicale, transférée vers les pharmaciens).

28 ENQUETE AUPRES DE PHARMACIENS D’OFFICINE ET DE PATIENTS
PERCEPTION DU MEDICAMENT GENERIQUE DIX ANS APRES LE DROIT DE SUBSTITUTION ENQUETE AUPRES DE PHARMACIENS D’OFFICINE ET DE PATIENTS EN HAUTE-GARONNE le 16/12/09

29 ORIGINE DES INTERROGATIONS VISANT LE GENERIQUE Bilan globalement positif: 18% PHARMACIENS/10% DE PATIENTS

30 LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES
ASSURANCE MALADIE TROUVER UN JUSTE EQUILIBRE ENTRE INTERÊT ECONOMIQUE / INTERÊT SANITAIRE / INTERÊT FINANCIER

31 Recommandations Préférer la substitution avec des génériques de même composition en excipients que le princeps- « Copie exacte » Eviter la substitution entre génériques Si médicaments à marge thérapeutique étroite dans les traitements chroniques Forme galénique particulière : LP, aérosol, topique Préférence de la substitution pour traitement « aigu » ou médicament à large large

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33 Vœux… Améliorer les critères de réalisation des études de bioéquivalence - bioéquivalence ≠ efficacité, sécurité - administrations répétées, chez des malades, - comparer les génériques entre eux: impossible Minimiser les risques d’erreur (noms, formes pharmaceutiques, conditionnement…) qui réduisent l’observance Pouvoir identifier les « copies exactes » plus facilement Ajout au Vidal : RCP de tous les génériques

34 COMMISSION Nationale PV (mai 2006)- 2 bilans de PV: Absence de problèmes particuliers liés à la sécurité des génériques Emission de recommandations de bon usage des génériques avec formation appropriée des prescripteurs, pharmaciens et patients - Mise en place d’une réflexion sur la substitution des médicaments à marge thérapeutique étroite en concertation avec la DGS - Gestion de la pharmacovigilance par les fabricants des génériques comparable à celle des fabricants de princeps -  Utilisation systématique de la DCI dans le nom de spécialité des génériques et la possibilité pour les prescripteurs d’être informés du générique utilisé - Nécessité de mise à disposition d’une gamme complète de génériques - Pérennité de l’approvisionnement des pharmacies en un même générique  

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