Mécanismes et traitement des thrombopénies septiques

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1 Mécanismes et traitement des thrombopénies septiques
Pr François STEPHAN Réanimation chirurgicale Centre Chirurgical Marie Lannelongue Le Plessis Robinson

2 La constatation d'une thrombopénie est fréquente en réanimation:
A l’admission 23 à 38% Durant le séjour en réanimation 15 à 35 % des patients < 100 x 109/L 5 à 18% des patients < 50 x 109/L

3 Relative mortality according to admission APACHE II score quartiles subdivided according to nadir platelet count Vanderschueren et al. Crit Care Med 2000; 28: 1871

4 Kaplan-Meier estimates of hospital survival according to the magnitude of the decline in platelet count on day 4. Kaplan-Meier estimates of hospital survival according to the magnitude of the decline in platelet count on day 4. Moreau D et al. Chest 2007;131:

5 Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes Williamson DR et al online first

6 Valeur pronostique de la thrombopénie en réanimation
POINT CLE Valeur pronostique de la thrombopénie en réanimation

7 Chakraverty et al. Br J Haematol 1996; 93: 460
The incidence and cause of coagulopathies in an intensive care population Chakraverty et al. Br J Haematol 1996; 93: 460 5% 7% 6%

8 Facteurs de Risque Variable Sepsis Saignement/Transfusion
Stéphan et al. Chest 1999 Etude prospective sur 6 mois en Réanimation chirurgicale 147 patients étudiés Regression logistique multivariée Variable Sepsis Saignement/Transfusion APACHE II > 15 Plaquettes admis > O.R 22.4 7.0 4.49 0.04 95%-CI

9 Etiologies des Thrombopénies dans des réanimations médicales Thiolliere F et al. Intensive Care Med 2013 Lim SY et al. J Korean Med Sci 2012 Sepsis: 75% CIVD: 41% Dilution 40% Déficit en folates: 33% Transfusion massive: 13% Médicamenteuses: 11% SAM: 5% Inconnue 2% Sepsis + CIVD: 67% Médicamenteuses: 22% Maladie hépatique: 1.4% Inconnue 10%

10 Etiologies des Thrombopénies dans une réanimation cardio-thoracique Trehel-Tursis Chest 2012
Sepsis: 40% Hémodilution: 19% Sd antiphospholipides: 14% ECMO/HFVVC: 18% SDRA: 7% Divers: 5% Pancreatite médicaments Inconnue: 10%

11 POINT CLE La thrombopénie est un marqueur précoce d'un problème septique sous-jacent Elle peut être constatée 12 à 48 heure avant le diagnostic effectif du problème septique Riedler GF et al. Helv Med Acta 1971 Stéphan et al. Chest 1999 Oguzulgen IK et al. Swiss Med Wkly 2004

12 Thrombopénies au cours des états septiques
3 entités peuvent être individualisées: 1°: THR associée à une CIVD 2°: THR isolée - Interactions directes bactéries/plaquettes - Mécanismes immuns - Lésions endothéliales induites par les bactéries 3°: THR et Sd Hémophagocytaire

13 CIVD THROMBOPENIE microorganismes Auto-anticorps SAM+++ GP IIb-IIIa
Monocytes Macrophages Facteur Tissulaire Auto-anticorps GP IIb-IIIa GP Ib-IX Plaquettes activées SAM+++ Production CIVD Endothélium proadhésif procoagulant Interaction bactéries/plaquettes moelle SEQUESTRATION endothéliale THROMBOPENIE Médicaments Héparine Antibiotiques Dilution Maladie sous-jacente

14 Interactions directes Bactéries/Plaquettes
- Contact direct entre la bactéries et la plaquettes conduisant à l’agrégation - Endotoxine se lie spécifiquement à un recepteur membranaire plaquettaire - Protéine A du Staphylocoque: interactions avec differents récepteurs de la plaquette

15 Les Bactéries induisent des lésions endothéliales
Aucun test biologique ne peut contribuer au diagnostic+++ Etudes histologiques: - Invasion et lésions de la paroi des Vaisseaux - dépots secondaires de plaquettes et de fibrine P. Aeruginosa, Méningocoque, Salmonelles

16 Mécanismes des thrombopénies Stéphan et al. chest 1999

17 Thrombopénie secondaire à une CIVD
CIVD: Déséquilibre entre l’activation et l’inhibition de la coagulation - Septicémie: cause la plus fréquente de CIVD+++ - 64% des CIVD sont précipitées par l’infection - Gram+ et Gram- impliqués mais surtout les Gram-: N. Meningitis, E. Coli, P. Aeruginosa, K. Pneumoniae

18 MECANISME DE LA CIVD Systemic activation of coagulation
Levi et Tate. NEJM 1999; 341: 586 Systemic activation of coagulation Intravascular deposition of fibrin Depletion of platelets and coagulation factors Thrombosis of small and midsize vessels and organ failure (10%) Bleeding (90%)

19 Pathogenesis of Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis.
Figure 2 Pathogenesis of Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis. Through the generation of proinflammatory cytokines and the activation of monocytes, bacteria cause the up-regulation of tissue factor as well as the release of microparticles expressing tissue factor, thus leading to the activation of coagulation. Proinflammatory cytokines also cause the activation of endothelial cells, a process that impairs anticoagulant mechanisms and down-regulates fibrinolysis by generating increased amounts of plasminogen activator inhibitor. Hunt BJ. N Engl J Med 2014;370:

20 Conséquences d'une CIVD Levi et ten Cate NEJM 1999

21 Purpura fulminans avec CIVD

22 D-Dimères > 500 mg/L + 1 critère majeur ou 2 critères mineurs
CIVD: Définition XXIIème Conférence de Consensus. Octobre 2002 D-Dimères > 500 mg/L + 1 critère majeur ou 2 critères mineurs CRITERE MINEURS 50000 < Plaquettes  /mm3 TP entre 65% et 50% Fibrinogène  1 g/L CRITERES MAJEURS Plaquettes  50000/mm3 TP < 50% Fibrinogène indétectable Jamais validé, jamais étudié…

23 Critères diagnostiques de CIVD
ISTH JAAM Assess the test results: Platelets (> 100 = 0; < 100 = 1; < 50 = 2) Markers of fibrin degradation (no increase: 0; moderate increase: 2; strong increase: 3) Prolongation of prothrombin time (< 3 seconds = 0; from 3 to 6 seconds = 1; > 6 seconds = 2) Fibrinogen level (> 1 g/L = 0; < 1 g/L = 1) Add the scores: If total ≥ 5: compatible with overt DIC : calculate the score daily. If total < 5: suggests but does not confirm overt DIC : repeat the test after hours. Systemic inflammatory response criteria ≥ Platelet count (109/L) < 80 or decrease > 50% in 24 hours ≥ 80 and <120 or decrease > 30% in 24 hours 1 ≥ Fibrinogen (g/L) < ≥ Prothrombin time (patient/control ratio) ≥ < Fibrin degradation products (mg/L) ≥ ≥ 10 and < < DIC if the score is ≥ 5

24 Mécanismes des thrombopénies Stéphan et al. chest 1999

25 Mécanismes immuns: valeur des PAIgG
Augmentation des PAIgG chez des patients thrombopéniques infectés à BGN ou CGP (Kelton et al. NEJM 1979) Augmentation des PAIgG : - Fixation d’Immuns Complexes Circulants (ICC) - Auto-anticorps dirigés contre des complexes glycoprotéiques(GP) - Anticorps dirigés contre d’autres cibles (médicaments) - Corrélée avec la quantité d ’albumine - Adhésion non spécifique

26 Taux d’incidence des PAIg G positives est de 18/61 (31%)
Autoantibodies against Platelet Glycoproteins in Critically Ill Patients with Thrombocytopenia Stéphan et al. Am J Med 2000; 108: 554 Taux d’incidence des PAIg G positives est de 18/61 (31%) Facteurs de risque en multivariée: - CEC OR 16 (IC-95%: ) - sepsis OR 6.5 (IC-95%: )

27 Conséquences de la présence de PAIgG
Persistance de la thrombopénie liée: - CIVD, OR 15 (IC-95% ) - PAIgG, OR 6.6 (IC-95% ) Pas de corrélation entre la profondeur de la thrombopénie et le taux d’IgG (r = 0,014; p = 0,91) La thrombopénie est plus sévère: 58,000±27,000 vs 74,000±24,000 / mm3 ( p < 0,03)

28 Autoantibodies against Platelet Glycoproteins in Critically Ill Patients with Thrombocytopenia Stéphan et al. Am J Med 2000; 108: 554 Caractéristique Age Sexe M APACHE II ODIN Sepsis Saignement Choc CEC Mortalité Pts avec PAIgG (18) 65 ± 13 67% 21 ± 7 3 (2-4) 89% 33% 56% Pts sans PAIgG (43) 63 ± 18 72% 19 ± 8 3 (2-4) 54% 37% 51% 9% 30% P 0.7 0.3 0.001 0.8 0.0003 0.01

29 Identification des Auto-Anticorps
Stéphan et al. Am J Med 2000; 108: 554 PAIgG Fréquence GP identifiée Facteur prédisposant retenu Post-CEC Décès Auto-Ac fixés sur plaq 4 IIbIIIa Choc septique: 4 Cirrhose post- hép.C:1 1 Auto-Ac sériques 2 IbIX Choc septique (endocardite):1 Allergie B lact.:1 I.C.C. 2 - Choc septique: 1 Septicémie:1 Allergie ?:1

30 Recommandations experts SRLF 2012
POINT CLE La thrombopénie des patients de réanimation septiques peut être en rapport avec la présence d’auto anticorps La détection des Ac Antiplaquettes n’est pas justifiée dans la démarche diagnostique initiale d’une thrombopénie Recommandations experts SRLF 2012

31 Syndrome d'Activation Macrophagique (SAM)
- Individualisé en 1979 au cours d'infections virales chez des patients immunodéprimés (Risdall. Cancer 1979;44: ) - Caractérisé par la prolifération bénigne de macrophages activés à l'origine d'une phagocytose des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes en particulier dans la moelle. - Le tableau clinique et biologique associait: - fièvre - hépatosplénomégalie - cytopénie profonde - perturbation des tests hépatiques

32 Etiologies des Sd hémophagocytaires
I. INFECTIONS - virales - bactériennes - fungiques - parasitaires II. NEOPLASIES - maladie de Hodgkin - LMNH (surtout Lymph T plus que B) - LAM, LAL - LLC - Myelome - cancers gastriques, ovariens et nasopharyngés III. DIVERS - phénytoïne - LEAD - immunosuppresseurs - post-vaccinal - sarcoîdose DETAIL DES INFECTIONS A/ Virales: EBV, CMV, HSV, HZV, herpes virus 6, adenovirus, rubéole, parainfluenzae, HIV. B/ Bactériennes: mycobactéries, brucelles, pneumocoque, staphylocoque, hémophilus, serratia, mycoplasme, légionnelle, salmonelle, entérobactéries, rickettsies, coxiella, chlamydia. C/ Fungiques: candida, histoplasmose, cryptocoque D/ Parasitaires: leishmania, babesia, toxoplasme

33 Une réponse des TH1 incontrollée et une fonction cytotoxique défectueuse
Créput et al. ICM 2008 Immunopathological mechanisms in hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical effects of Th1 activation loop and cytokines production. Activation of CD-8 T lymphocytes results in clonal proliferation and activation of NK cells, with production of high levels of activating cytokines. Elaboration of TNF-α and other cytokines causes fever and systemic illness. TNF-α and IFN-γ production contribute to macrophage activation with resulting hemophagocytosis. TNF-α, tumor necrosis factor alpha; IFN-γ, interferon-gamma; IL1-β, interleukin-1 beta; IL-2, interleukin-2; IL-6, interleukin-6; IL-8, interleukin-8; IL-12, interleukin-12; sCD-8, soluble cluster of differentiation 8; NK cell, natural killer cell

34 Réanimation 2009 Elévation des LDH: hémolyse intra-médullaire Hyperferritinémie: activation macrophagique Triglycérides élevés: taux élevés de TNF

35 Les troubles de la coagulation associés au SAM
Le SAM peut survenir de façon isolée en réanimation+++ Troubles de la coagulation associés dans 2/3 des cas CIVD: 20 à 80% PAIgG: 40% Hypofibrinogénie Allongement du TP, TCA

36 MYELOGRAMME Plus sensible que la biopsie ostéo-médullaire
Indispensable à l'établissement du diagnostic: 2 macrophages activés /champ (Favara Sem Diag Pathol 1992) > 2% de macrophages activés (Wong Am J Med 1992) Caractéristiques Cellularité médullaire normale Nombre de mégacaryocytes normal ou augmenté Anomalie de maturation de la lignée granuleuse Dépôt de fibrine (caractéristique+++)

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42 Thrombocytopenia in the Sepsis Syndrome: Role of Hemophagocytosis and macrophage Colony-stimulating Factor François et al. Am J Med 1997; 103: 50 patients de réanimation septiques et thrombopéniques sans CIVD associée et non transfusés Hémophagocytose chez 32 pts (64%) 2 facteurs de risque identifiés:  2 dysfonctions d'organes (O.R 31.3; 95%-CI 5.4 to 177.6) Infection (O.R 6.8; 95%-CI 1.02 to 47.4) - Les patients avec hémophagocytose avaient - un chiffre de plaquettes plus bas: 60 ± 25 vs 75 ± 25 x109/L - un taux de mortalité plus élevé: 53% vs 17% - une ferritinémie élevée: 1,822 ±2,751 vs 397 ±233 mg/L - des taux de M-CSF élevés

43 Stéphan et. Clin Infect Dis 1997; 25: 1159-64

44 SAM en réanimation Fréquence élevée (60%)
Patients avec défaillances multi-viscérales et septiques Isolé ou associé à d'autres mécanismes de thrombopénie Ne semble pas favoriser la survenue d’un saignement Marqueur supplémentaire de gravité

45 POINT CLE Faut-il rechercher un SAM chez les patients thrombopéniques de réanimation? NON Si contexte évocateur et mécanismes sous-jacents identifiés Car pas de thérapeutique spécifique clairement démontrée OUI Si atteinte de 2 lignées cellulaires Si thrombopénie sévère isolée sans étiologie évidente Si influence sur des decisions thérapeutiques: arrêt de médicaments par exemple (héparine, antibiotiques…)

46 Utilité du myélogramme: résultats en réanimations médicales Thiolliere F et al. Intensive Care Med 2013 301 pts: PS chez 255, analyse chez 238 pts Pas de complication Mécanismes périphériques = 93% Dans 22% des cas: diagnostic inattendu Dans 11% des cas: impact sur la prise en charge de la thrombopénie

47 Diagnostics inattendus (n = 52; 22%) Déficit en Vit B12/Folates: 28
Utilité du myélogramme: résultats en réanimations médicales Thiolliere F et al. Intensive Care Med 3013 Diagnostics inattendus (n = 52; 22%) Déficit en Vit B12/Folates: 28 SAM: 8 Envahissement cellules malignes: 1 Hémopathies malignes: 7 Hyperplasie myéloïdes: 2 Thrombopénies centrales Hémopathies malignes: 6

48 Traitement des thrombopénies septiques

49 Recommandations de la SRLF Van der Linden et al
Recommandations de la SRLF Van der Linden et al . Ann Intensive Care 2012 La décision de traiter une thrombopénie devrait reposer sur le chiffre de plaquettes mais aussi sur: La présence d’un saignement actif Le mecanisme central ou périphérique L’étiologie Le risque de thrombose Le risque hémorragique Les traitements associés La transfusion de plaquettes à titre prophylactique n’est pas indiquée en routine quand le chiffre de plaquettes est > 20 x 109/L (thrombopénie centrale ou périphérique)

50 Traitement de la CIVD Traitement de la pathologie sous-jacente sepsis
Agents antifibrinolytiques contre-indiqués Le système fibrinolytique est necessaire à la rémission pour assurer la dissolution éparse de la fibrine Antithrombine III (Aclotine) Déficit acquis sévère (< 60%) en antithrombine, dans les CIVD graves, évolutives, notamment associées à un état septique (AMM) Non recommandée selon les conférences de consensus françaises et américaines (Grade A, niveaux Ib) conférence de consensus japonaise (Grade B1) Diminution de la durée des symptomes Amélioration du pronostic en traitement curatif: dose initiale de 40 à 50 UI/kg voire 100 UI/kg. Les doses ultérieures, la fréquence des injections et la durée du traitement seront adaptées à l'état clinique et au suivi biologique Héparine: au cas par cas Difficulté du monitorage Risque hémorragique Gangrène?

51 Feu Mr du Xigris… Les patients en CIVD bénéficiaient le plus de l’administration de rPCA Or critère d’exclusion plaquettes< 30,000/mm3 … Transfusion de plaquettes!

52 Traitement du SAM Prise en charge du sepsis
Diminution ou arrêt des traitements immunosuppresseurs Immunoglobulines? Pratique assez répandue Meilleure ré^ponse quand férritinémie mg/ml

53 Treatment of Septic Thrombocytopenia with Immune Globulin
Burns et al. J Clin Immunol 1991; 11: 363

54 Gaillat et al. Presse Med 1997; 26: 945
Effets des Immunoglobulines intraveineuses sur les thrombopénies liées au choc septique Gaillat et al. Presse Med 1997; 26: 945

55 Les Immunoglobulines

56 Conclusion Constatation fréquente chez le patient septique
Marqueur supplémentaire de la gravité des patients Mécanismes multiples, parfois intriqués Traitement du sepsis primordial Pas de traitement spécifique indiscutable