2ième Partie Médicaments Vétérinaires: -AMM/Pharmacovigilance -Objectifs/Enjeux -Risque Environnemental -Antibiorésistance.

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1 2ième Partie Médicaments Vétérinaires: -AMM/Pharmacovigilance -Objectifs/Enjeux -Risque Environnemental -Antibiorésistance

2 La mission a pour objectif :
- d'évaluer l'ensemble du dispositif de suivi post-AMM des médicaments vétérinaires d'analyser le rôle de chacun des acteurs. -proposer si nécessaire les recommandations appropriées pour améliorer l'efficacité de ce suivi. D'emblée, il apparaît nécessaire de souligner les distinctions évidentes entre le médicament vétérinaire et le médicament à usage humain impliquant une nature différente d'enjeux : - en termes de portée puisque, le médicament vétérinaire ne concerne jamais l'homme directement (sauf cas d'exposition accidentelle), en termes de pratiques. Ainsi, l'animal est rarement l'objet de traitements de longue durée ; de même au niveau de la connaissance des effets indésirables, le médicament vétérinaire bénéficie d'essais pré-AMM directement sur les espèces destinatrices, – en termes économiques, compte tenu des dimensions des deux marchés, de l'omniprésence de la puissance publique et des mécanismes de solidarité dans l'économie du médicament à usage humain, des relations de nature différente entre l'industrie du médicament et les prescripteurs des deux médicaments.

3 Le rapport qui suit comporte trois parties :
- une partie descriptive de la régulation du médicament vétérinaire, - une deuxième partie consacrée aux constats, qui consiste en une analyse critique du suivi post-AMM du médicament vétérinaire, - une troisième partie concernant les recommandations destinées à en améliorer l'efficacité. *Il est complété par des annexes.

4 Pré-AMM , post-AMM, régulation du médicament vétérinaire & pharmacovigilance

5 Pré-AMM et post AMM AMM est l'acte juridique pivot dans la vie du médicament. le pré-AMM, et le post-AMM sont des périodes séparées par la délivrance de l'autorisation, permettent de souligner les étapes essentielles de la vie du médicament : - le pré-AMM correspond à la période de recherche-développement qui inclut les essais pré-cliniques et cliniques, - le post-AMM est le temps de la commercialisation du médicament, celui de la « vraie vie » où peuvent se révéler de nouveaux effets.

6 Le post-AMM, la « vraie vie » du médicament
Les essais du pré-AMM portent sur un nombre réduit d'animaux, avec l'objectif de démontrer l'efficacité et la tolérance du médicament. Le suivi du post-AMM va donc permettre d'approfondir la connaissance du médicament et de ses effets. En raison de l'utilisation sur un grand nombre d'animaux et d'un usage sur une longue période, différentes catégories d'effets vont pouvoir se manifester : - sur l'animal qui peut présenter des effets indésirables, mais également des effets favorables : c'est ainsi que de nouvelles indications thérapeutiques peuvent être découvertes ou que des précautions d'emploi peuvent être écartées; - sur les agents pathogènes cibles, par l'apparition de résistance ; - sur l'homme exposé au médicament par diverses voies : manipulation, consommation... - sur l'environnement.

7 C'est le système de surveillance des effets des médicaments:pharmacovigilance, responsable du suivi post-AMM du médicament.

8 La régulation du médicament vétérinaire
Dès que la firme pharmaceutique souhaite commercialiser un produit, ce produit est soumis à un système public, règles, de procédures et d'acteurs : la régulation du médicament vétérinaire. Le droit du médicament vétérinaire Le médicament à usage humain et le médicament vétérinaire bénéficient de textes jumeaux, avec en conséquence des obligations et des garanties très similaires. Ce qui n'exclut cependant pas certaines particularités pour chacun d'eux. Les procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance pour les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire sont contrôlés par une Agence européenne des médicaments. Le code de la santé publique (CSP) qui contient les dispositions concernant les médicaments vétérinaires,

9 1.2.2. Évaluation et gestion du risque
La régulation du médicament est un domaine qui concerne :l'évaluation d'une part, la gestion de l'autre. L'évaluation du risque va permettre au système de régulation d'apprécier le dossier de demande d'AMM et notamment les critères requis de qualité, de sécurité et d'efficacité. *Cette évaluation, réalisée sur la base du rapport risque-bénéfice , La gestion du risque comprend la décision, qui correspond soit à la délivrance de l'AMM, soit à son refus. La gestion implique également le contrôle du respect des prescriptions afférentes à l'AMM

10 La vie de l'AMM Les procédures d'AMM
Il existe plusieurs catégories de procédures de délivrance d'AMM Elles sont seulement citées ci- dessous : Trois procédures existent : - la procédure centralisée, - la procédure de reconnaissance mutuelle, - la procédure décentralisée. L'AMM est délivrée pour une durée de 5 ans. Cette AMM initiale va pouvoir être ensuite renouvelée pour une durée indéterminée par une AMM définitive qui se fondera sur le bilan des connaissances résultant des 5 années d'utilisation du médicament et recueillies par la pharmacovigilance. Toute modification de dosage, de forme pharmaceutique, de voie d'administration, d'indication, d'espèce destinatrice, de présentation... doit également obtenir une autorisation selon des procédures : variations majeures ou mineures.

11 Particularités du médicament vétérinaire :
résidus dans les aliments et « cascade » Le médicament vétérinaire est soumis à des exigences similaires à celles du médicament à usage humain. La plupart des molécules des médicaments chimiques sont d'ailleurs communes aux deux pharmacopées. Il s'en distingue cependant par une particularité liée à la présence possible de résidus de médicament dans les produits animaux destinés à la consommation humaine (viande, poisson, lait, œuf...). La régulation du médicament vétérinaire doit maîtriser en conséquence l'exposition du consommateur aux résidus en fixant des limites maximales de résidus (LMR) liées à des temps d'attente entre l'administration du médicament et l'abattage ou la traite de l'animal. Chaque dossier d'AMM doit présenter les essais déterminant ces deux paramètres et voit son coût augmenter. Les firmes pharmaceutiques réservent donc leur projet d'AMM aux espèces majeures des animaux de production : bovins, porcs, poulets. Ainsi, on a des espèces et des indications dites mineures, qui ne disposent pas de médicament bénéficiant d'une AMM. Une parade a été apportée à cette impasse réglementaire et thérapeutique : la « cascade », qui permet au vétérinaire prescripteur pour les espèces et les indications ne disposant pas d'AMM d'utiliser d'autres médicaments, et cela dans un cadre défini par la législation.

12 Le système national de pharmacovigilance
Origine du système La pharmacovigilance: - la recherche d'effet indésirable, - la formulation juridique du suivi post-AMM du médicament.

13 1.3.2. De la pharmacovigilance au post-AMM
La pharmacovigilance vétérinaire a pour objet la surveillance des effets des médicaments vétérinaires, principalement de leurs effets indésirables sur les animaux et l'homme, et l'évaluation scientifique des informations recueillies à cette fin. Le système est fondé sur : - la déclaration des effets indésirables chez l'animal et chez l'homme dus à l'usage des médicaments vétérinaires, –le recueil des informations relatives : •au manque d'efficacité, •aux utilisations en-dehors des mentions prévues au résumé des caractéristiques du produit (RCP), c'est-à-dire les pratiques liées à la « cascade », •à la validité des temps d'attente, •aux effets sur l'environnement, - l'enregistrement, l'évaluation et l'exploitation de ces données et la réalisation des études et des travaux permettant de consolider la sécurité d'emploi des médicaments vétérinaires.

14 Les enjeux environnementaux pour le médicament vétérinaire sont indirectement des enjeux de santé publique

15 Les médicaments vétérinaires peuvent avoir des effets directs sur l'environnement en affectant des organismes ou animaux non visés, perturbant de la sorte le fonctionnement des écosystèmes. Les effets thérapeutiques positifs confrontés aux risques liés à la qualité et à la sécurité pour l’utilisateur, l’environnement, le consommateur et pour l’animal, constituent la « balance bénéfice/ risque » qui est le fondement même de la réglementation du médicament vétérinaire.

16 Écotoxicité L'étude de l'écotoxicité d'un médicament vétérinaire a comme double objectif : - d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement - de rechercher toutes les précautions d'emploi Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d’AMM

17 Écotoxicité le devenir et le comportement dans le sol,
le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air, les effets sur les organismes aquatiques, les effets sur d’ autres organismes auxquels le médicament n'est pas destiné.

18 Ecotoxicité Ivermectine & hypodermose Aquaculture
Protéger certains écosystèmes fragiles Préserver la biodiversité Ivermectine & hypodermose Bolus d’ivermectine Maintenir la qualité de l’eau PEC=0.1µg/mL Protéger l’environnement domestique Aquaculture Anticancéreux Assurer la conservation du sol PEC=10µg/mL PEC=predicted Env Conc

19 Marché mondial des médicaments vétérinaires: 15 milliard $
34% 36.7% 16.2% 11.4% Reste du monde: 2.9% Petit marché: environ 4% du marché humain

20 Marché du médicaments vétérinaires par classe de produits
21% 22% 20% 34%

21 Les 14 Molécules très vendues en MV
Fipronil (Frontline®, Merial) puces Ivermectine (Ivomec ®, Merial ) endectocide Oxytétracycline (antibiotique) Chlortétracycline (antibiotique) Imidaclopride (Advantage ®, Bayer) puces Lufénuron (Program ®, Novartis), puces Tylosine (Tylan ®, Elanco) antibiotique Monensine (Rumensin ®, Elanco) antibactérien et anticoccidien. Salinomycine (coccidiostat, ionophore ) GH Doramectine (Dectomax ® Pfizer) endectocide Enrofloxacine (Baytril ®, Bayer) antibiotique Ceftiofur (Exenel ®, Pfizer ) antibiotique Vaccin FA

22

23 Les effets sur l'environnement
Les effets dans l'environnement dus à ces médicaments - molécule-mère et ses métabolites contenus dans les déjections de l'animal - relèvent d'une double problématique : celle des faibles doses (les concentrations sont de l'ordre de la dizaine de nanogrammes par litre d'eau) et celle de la multiexposition (c'est en particulier le cas des effets des perturbateurs endocriniens sur la faune aquatique où un grand nombre de molécules, de familles très diverses, mais également de potentiel œstrogène très variable, peuvent être en cause).

24 le Plan national sur les résidus de médicaments dans les eaux, PNRM, piloté par les deux ministères chargés de l'environnement et de la santé,

25 Spécificités du médicament vétérinaire
La diversité des espèces Leurs particularités physiologiques Les modalités d’élevage et d’intervention thérapeutique médecine individuelle et collective

26 La diversité des espèces: les espèces de rente (en millions)
9 15 180 1.2 19

27 La diversité des espèces: les espèces de sport et de compagnie (millions)
9+10 50 1

28 Particularités physiologiques Liaisons très forte entre physiologie et pharmacologie en MV
Estomacs: 150L Salive :200L/J Gaz::600L/J

29 Des conduites thérapeutiques variables en MV
Les traitements individuels L’antibioprévention La métaphylaxie Antibiorésistance:Capacité d'une bactérie à résister à l'action d'un antibiotique.

30 Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)
Maladie Santé prophylaxie prévention Facteur de croissance Thérapeutique Métaphylaxie Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE) Animaux malades

31 Usage des antibiotiques
chez les animaux Antibiothérapie Curative: symptômes présents Metaphylaxie (danger présent) encore nommée prophylaxie en milieu infecté est en fait l’équivalent d’un traitement très précoce Prophylactique (facteurs de risque présent) Additifs alimentaires (interdit en UE) Croissance Prévention

32 Usage des antibiotiques :
objectif de l’antibiothérapie curative • Diminuer la quantité de bactéries au site infectieux (réduction de l'inoculum bactérien) pour permettre aux défenses immunitaires de faire face Usage thérapeutique: inoculum important Usage métaphylactique: inoculum faible • L'antibiothérapie ne peut pas se substituer aux autres thérapies (médicales, chirurgicales) visant à éliminer les facteurs pérennisants de l'infection

33 Métaphylaxie 1-Définition La métaphylaxie
Traitement systématique de la totalité d’un groupe d’animaux au delà d’un certain seuil d’incidence clinique.  Association d’un traitement sur les animaux malades et les animaux en incubation et d’une antibioprévention sur les animaux restant. Traitement systématique de la totalité d’un groupe d'animaux lorsque un pourcentage donné du groupe (ex:10%) est effectivement atteint En métaphylaxie, la plupart des animaux sont encore asymptomatiques, mais ils sont exposés à un danger infectieux avec une quasi certitude de développer une maladie à très court terme dont la nature et le décours temporel sont connus.

34 Prophylaxie • Définition :
Traitement systématique d'un groupe d'animaux asymptomatiques, exposés à un facteur de risque (sevrage, transport....) et ayant une forte probabilité de développer une maladie à très court terme dont la nature et le décours temporel sont connus.

35 Usage des antibiotiques chez les animaux
Résidus ??? Résistance aux antibiotiques??? Well, in a nutshell its based on the premise that proper antimicrobial dosage regimens will decrease the development of antimicrobial resistance, which is increasingly of public health concern.

36 *Le cas plus fréquent est une adaptation, qui naît de mutations génétiques aléatoires, ou qui fait suite à des échanges de gènes de résistances entre des bactéries (transformation génétique, transduction). *Les phénomènes impliqués sont souvent : -une modification de la perméabilité cellulaire face à la molécule, une activité enzymatique détruisant la molécule biocide ou l'entrée dans une phase de sporulation du microorganisme. Certaines bactéries stressées peuvent échanger des gènes de résistances avec d'autres bactéries proches Si une bactérie est porteuse de plusieurs gènes de résistance pour différents antibiotiques, elle est dite « multirésistante ». Souvent, la généralisation de la résistance au sein d'une population de bactéries peut être expliquée par la sélection naturelle, due à une exposition prolongée de cette population à l'antibiotique.  Les antibiotiques sont massivement utilisés en actions thérapeutique et prophylactique, et de façon plus controversée comme facteurs de croissance et de gain de masse corporelle. Il existe un double risque de transmission croissante de bactéries résistantes aux éleveurs et aux consommateurs de viande via la chaîne alimentaire.

37 Cause d’Antibiorésistance:
Une fraction importante des antibiotiques sont des composés naturels produits par des micro-organismes. (exemple: streptomycine produite par Streptomyces griseus). -La sécrétion d'antibiotiques est aussi une stratégie développée par certaines bactéries pour éliminer leurs compétitrices de leur environnement. - Ces bactéries productrices d'antibiotiques ont développé plusieurs enzymes leur permettant de résister à la molécule qu'elles produisent, afin de ne pas en être elles-mêmes les victimes : ces micro-organismes fabriquent en même temps le poison et l'antidote. - Par transfert entre bactéries, les gènes codant ces enzymes de résistance peuvent se propager et transmettre la capacité de résistance à d'autres espèces, ce qui est observé dans l'environnement. *la résistance aux antibiotiques résulte d'une évolution par sélection naturelle, les antibiotiques exerçant une pression sélective très forte, en éliminant les bactéries sensibles. *Les bactéries présentant une mutation leur permettant de survivre continuent à se reproduire, en transmettant à leur descendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement une génération de bactéries pleinement ou majoritairement résistantes.

38 l'utilisation abusive d'antibiotiques par des éleveurs (volailles, porcs) ou des cultivateurs, par exemple en complément alimentaire pour une croissance accélérée des animaux d'élevage ont encore favorisé la diffusion de mécanismes bactériens d'antibiorésistance. ces antibiotiques pouvaient affecter les consommateurs, en favorisant des souches de bactéries antibiorésistantes, les animaux de ferme pouvant alors devenir des réservoirs de bactéries résistantes 

39 Mécanismes d’antibiorésistance:
-la mutation de la cible de l'antibiotique. Chaque antibiotique agit en se fixant sur une cible précise dans la cellule : paroi,ribosome... La présence d'une modification consécutive à une mutation modifie le site de fixation et empêche ainsi la liaison de l'antibiotique. C'est un des mécanismes de résistance à la streptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter latuberculose ; -la modification de la cible de l'antibiotique. Une enzyme spécifique effectue une modification chimique covalente de la cible, par exemple une méthylation, ce qui inhibe la fixation de l'antibiotique, comme dans le cas précédent, mais sans qu'il y ait altération du génome. Ce type de mécanisme est rencontré dans la résistance aux macrolides, où il existe une méthylase qui confère la résistance en modifiant l'ARN ribosomique au niveau du site de liaison de l'antibiotique ; -la sur-expression de la cible de l'antibiotique. En produisant davantage de la macromolécule ciblée, la bactérie arrive à maintenir suffisamment d'activité biologique pour se développer, malgré la présence de l'antibiotique ; -la modification de l'antibiotique. De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance aux β-lactamines18 (famille de la pénicilline et descéphalosporines) qui implique les enzymes de la famille des β-lactamases ; -la réduction de la perméabilité membranaire. La bactérie « ferme » les pores par lesquels l'antibiotique pénètre dans la cellule. Ces pores sont normalement constitués par des protéines qui forment de canaux et que l'on appelle des porines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines ; -l'efflux des antibiotiques. Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule, qui « recrache » littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections nosocomiales ; -défense altruiste. Des bactéries très résistantes sont capables de synthétiser l’indole en très grande quantité pour subvenir aux besoins des bactéries sensibles. Ce composé organique possède une double fonction de résistance : efflux des antibiotiques et activation d’une voie métabolique empêchant la synthèse de radicaux libres qui peut être favorisée par l’antibiotique.

40 Usage des antibiotiques :
1. Antibiothérapie de prévention 2. Antibiothérapie de couverture

41 Consommation mondiale d’antibiotiques pour les animaux
tonnes 99% : animaux de rente 60% 15-20% 1% 1% animaux de compagnie Barber and associates 1997

42 La connaissance des résistances fait partie du suivi post-AMM.
les données doivent relever des laboratoires d'analyses réalisant les antibiogrammes. Il existe des programmes de suivi et de recherche relevant des firmes pharmaceutiques et des pouvoirs publics. Ils intéressent les bactéries isolées d'animaux malades (RESAPATH), les salmonelles prélevées sur divers supports, animal sain ou malade, denrées, environnement (réseau SALMONELLA), diverses catégories de bactéries non pathogènes (réseau SENTINELLE).

43 Anses - Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail
Au sein de l'ANSES, l'ANMV n'est pas productrice directe de connaissance en matière d'antibiorésistance. Elle en est en revanche l'exploitante au travers de son rôle de gestionnaire des AMM d'antibiotiques. Elle maîtrise des circuits d'informations entre les entités productrices de données et elle- même .

44 Principes généraux de l'antibiothérapie
Environnement Aliments germes diffusion des résistances AB résidus/LMR/Délai d’atente

45 Passage du poulet à l’homme de bactéries résistantes
1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not) 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply 4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone FDA

46 Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes
Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille Salmonella spp Campylobacter jejuni/coli Listeria E.coli 0157: Teuber. Act. Vet. Scand. 2000

47 Alternatives à la prescription d'antibiotiques
Hygiène Traitements antiviraux Vaccins Thérapie génique Phagothérapie  l'utilisation de bactériophages , virus n’attaquant que les bactéries,

48 Conclusion

49 MV versus MH Même définition que le médicament humain mais de nombreuses différences: MV : -D’objectifs Non seulement médicaux mais économiques D’enjeux de santé publique Contraintes réglementaires supplémentaires garantie de la qualité des produits Garantie d’une absence d’influence négative sur la santé humaine (antibiorésistance, zoonoses…) Respect de l’environnement Économiques: Un marché 20 fois inférieur à celui du médicament humain Des prix libres et des produits non remboursables Multiplicité des espèces et des systèmes de production Des besoins spécifiques en fonction de chaque espèce Des présentations et des formes pharmaceutiques multiples

50 L’autorisation est également refusée si, après vérification de la conformité des renseignements et documents qui doivent être présentés à l’appui de la demande, il apparaît : 1° Soit que l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard des risques pour la santé humaine ou animale ou la protection de l’environnement liés à sa qualité, à sa sécurité ou à son efficacité n’est pas considérée comme favorable ou, lorsque les bénéfices en matière de santé et de bien-être des animaux ainsi que la sécurité du consommateur sont insuffisamment pris en compte ;

51 2° Soit que le médicament vétérinaire n’a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée ou que l’effet thérapeutique annoncé fait défaut sur l’espèce animale de destination ou est insuffisamment démontré par le demandeur ; « 3° Soit que le médicament vétérinaire est présenté pour une utilisation interdite ;

52 « 4° Soit, pour les médicaments destinés à être administrés à des animaux dont la chair ou les produits sont destinés à la consommation humaine il faut principalement: *** Que le temps d’attente indiqué dans le dossier est insuffisant pour que les denrées alimentaires provenant de l’animal traité ne contiennent pas de résidus à des niveaux supérieurs aux limites maximales de résidus (LMR);

53 « 5° Soit que l’étiquetage ou la notice n’est pas conforme;
« 6° Soit que l’administration d’un médicament immunologique vétérinaire interfère avec un programme national pour le diagnostic, le contrôle ou l’éradication d’une maladie des animaux