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Intérêt dun diagnostic Précoce dun Rhumatisme Inflammatoire Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco.

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1 Intérêt dun diagnostic Précoce dun Rhumatisme Inflammatoire Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco

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3 Polyarthrite Récente Prévalence estimée à 0, 25 à 0, 50 % Début : femme, 30 à 50 ans Polyarthrite ou oligoarthrite Bilatérale, symétrique Horaire inflammatoire: DM

4 POLYARTHRITE RHUMATOIDE Nodule rhumatoïdeNodule rhumatoïde pulmonaire

5 Polyarthrite rhumatoïde Diagnostic précoce indispensable Traitement précoce Diagnostic clinique: -aucune déformation -diagnostic clinique -valeur de linterrogatoire Diagnostic parfois difficile: -nombreux diagnostics à éliminer -problème des rhumatismes inflammatoires non classables

6 Polyarthrite Rhumatoïde Contexte clinique:interrogatoire -traumatisme psycho-affectif récent -accouchement récent (10%) -réponses négatives aux autres questions de la check liste:polyarthrite « nue » Symptomatologie clinique -douleurs articulaires de type inflammatoire -topographie,fixité,symétrie -aucune déformation -peu de signes objectifs -valeur de latteinte tendineuse

7 Polyarthrite Récente Poignets, MCP, IPP (jamais IPD: Pso) Ténosynovites Grosses articulations : genoux, coudes, chevilles Début: rarement AEG, Fiévre nodules

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9 La démarche diagnostique se fait en 3 étapes 1 ère étape : « PR possible » Reconnaître un rhumatisme inflammatoire débutant pouvant correspondre à une PR. Recherche la présence : –de 2 articulations gonflées, –dun dérouillage matinal > 30 minutes sur les articulations périphériques, –et dune douleur à la pression transverse des avant-pieds (signe de Gaeslen ou squeeze test). Le bilan biologique minimal comporte : –VS, CRP, hémogramme, bilan hépatique et rénal, FR, anti-CCP, AAN et analyse du liquide articulaire. Le bilan radiographique minimal comporte : –radiographie des mains et poignets de face, des pieds de face et du thorax.

10 Check liste des questions à poser Facteurs déclenchants Signes cutanés Syndrome sec Troubles digestifs Troubles oculaires Aphtose Troubles uro-génitaux Talalgie Orteil en saucisse Transfusion sanguine Vaccination Syndrome de Raynaud Infection ORL Antécédents chirurgicaux Antécédents familiaux Prises médicamenteuses

11 La 2 e étape : diagnostic différentiel Polyarthrites dorigine infectieuse Polyarthrites bactériennes : rechercher la présence dune endocardite ou dune polyarthrite gonococcique. Arthrites virales : rechercher la présence dune hépatite (dosage des transaminases) et dune infection par le VIH. Spondylarthropathies Rechercher les signes évocateurs de spondylarthropathies : radiographies des articulations sacro-iliaques. HLA B 27 Autres rhumatismes inflammatoires Pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) : diagnostic différentiel principal de la PR chez le sujet âgé. Polyarthrite oedémateuse : chez le sujet âgé ++ Arthropathies métaboliques : goutte, chondrocalcinose poly-articulaire. Connectivites Lupus érythémateux aigu disséminé : surtout chez la femme jeune. AAN Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif : difficile à identifier Sclérodermie systémique et connectivites mixtes : tableau clinique de début proche de la PR

12 Polyarthrite: micro cristalline Goutte: svt ATCDS tophus cause : excès, traitement hyper uricemiant cristaux durate de sodium Hyperuricemie Chondrocalcinose articulaire: Sujet âgé, genoux poignets Rx: CCA, cristaux de pyrophosphate de calcium

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15 Rhumatisme paranéoplasique Polyarthrite aiguë fébrile du sujet âgé AEG Contexte: tabac, alcool Examen clinique Para clinique: Rx, marqueurs, scinti Sd pierre Marie: apposition périosté

16 Origine iatrogène Médicaments lupus induits: anticonvulsivants, B-, DP Vascularites: ATB, AINS, … Arthralgies: quinolones Vaccins: BCG thérapie intra vésicale ROR Anti hépatite, grippal

17 La dernière étape = PR probable Objectif devant une PR « probable » Objectif: rechercher les facteurs pronostiques dévolution vers une PR chronique et destructrice Critères de mauvais pronostic : –Lésions radiologiques initiales importantes –VS, CRP et FR élevés au moment du diagnostic –Présence danti-CCP

18 18 Examen clinique articulaire : les synovites

19 Les nouveaux critères de classification ACR/EULAR de la PR (2) Atteinte articulaire (0-5) 1 grosse articulation grosses articulations1 1-3 petites articulations (grosses articulations non comptées) petites articulations (grosses articulations non comptées)3 > 10 articulations (au moins 1 petite articulation)5 Sérologie (0-3) FR négatif ET ACPA négatif0 FR faiblement positif (1 à 3 x normale) OU ACPA faiblement positif (1 à 3 x normale)2 FR fortement positif (> 3 x normale) OU ACPA fortement positif (> 3 x normale)3 Durée des symptômes (0-1) < 6 semaines0 6 semaines1 Biologie inflammatoire (0-1) CRP normale ET VS normale0 CRP anormale OU VS anormale1 Si score 6 = PR ACR Daprès EULAR/ACR Task force La Lettre du Rhumatologue II - PR : clinique - Nouveaux critères 34

20 VariableRRIC 95 p Titre anti-CCP (UI/ml) 251 > ,4(1,6-12,54)0,005 > ,4(2,1-42,92)0,004 > 25013,64(4,04-46,04)< 0,001 Titre FR IgM (UI/ml) 251 > ,6(2,0-10,6)< 0,001 > 7519,2(4,5-82,5)< 0,001 Plus les titres des autoanticorps FR et anti-CCP sont élevés et plus le risque dévolution vers une arthrite persistante est important Titres des anti-CCP et FR IgM et risque (RR) darthrite persistante ACR Daprès Mjaavatten (334) Valeur prédictive du titre des ACPA et de FR IgM (2) La Lettre du Rhumatologue II - PR : pathogénie - Autoanticorps 30

21 Polyarthrite rhumatoïde au début diagnostic précoce: intérêt traitement de fond précoce efficace: -diminution de la mortalité -amélioration de la qualité de vie -arrêt de lévolution radiographique (maximum pendant les 3 premières années) limitation des lésions articulaires irréversibles progrès des biothérapies (Anti TNF /autres) si échec methotrexate

22 La famille des Spondylarthropathies SA Rhumatisme psoriasique SP des entéropathies SAPHO Arthrite réactionnelle SP indifférenciées * SA = spondylarthrite ankylosante

23 Retard diagnostic : 5-7 ans Feldtkeller et al. Rheumatol Int. 2003;23:61–66. Age des premiers symptômes / premier diagnostic Le retard diagnostic : une réalité Age en années 1er symptômes 1er diagnostic Femmes (N=476) (%) Hommes (N=920)

24 Anatomopathologie Plusieurs phases dans le mécanisme de lenthésite: Rachis (disque, ant CV, Art post,.. Sacro-iliaques (peu de synoviale, bcp ligt) autres sites (calcaneum, thorax ant, …) –l'ostéite sous-chrondrale puis érosions : l'inflammation débute dans la zone intra-osseuse de l'enthèse –l'ossification cicatricielle : la destruction est vite remplacée par une reconstruction os syndesmophytes

25 Comment faire le diagnostic de SPA ? 4 signes dalerte : 1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal. 2- Douleurs dinsertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) dhoraire inflammatoire 3- Oligoarthrite (atteinte des IPD) 4- Signes extra-articulaires (lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)

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28 La Peau Les Yeux Le Colon

29 Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie à trois mois et âge au début < 45 ans ) 1 signe de SPA* 1 signe de SPA* + sacro iliite ** HLA B 27 + Au moins deux autres signes de SPA* ou ** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à lIRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés n=649 patients lombalgiques * Signes de spondylarthropathie Rachialgie inflammatoire Arthrite Enthésite Uveite Dactylite Psoriasis Maladie de Crohn Bonne réponse aux AINS Histoire familiale de SPA HLA-B27 CRP augmentée. Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009; 68:770-6; et

30 Diagnostic différentiel Contrairement à PR, SPA ne se voit pas Risque derreur par défaut ou par excès Lombalgie mécanique Pathologie discale (hernie, discite) Arthrose Fibromyalgie Tendinite Epiphysite de croissance

31 Radiographies Imagerie de 1ère intention Peu sensible au début de la maladie Erosions retard

32 Scanner des sacro iliaques + sensible que les radios standards Meilleure analyse de la corticale / érosions - sensible que lIRM

33 Scintigraphie osseuse Précoce, peu précise sur les lésions anatomiques cartographie Examen peu utile

34 IRM Corps Vertébraux : Progrès ROMANUS précoce : HypoT1 HyperT2 par œdème médullaire et ostéite. Atteinte ant., post. ou combinée STIR

35 La Lettre du RhumatologueACR Daprès Weber (1968) Quelle est la spécificité des lésions inflammatoires IRM ? Comparaison des lésions observées sur IRM corps entier chez –SA répondant aux critères de New York modifiés (n = 35) –SA préradiologiques récentes (n = 25) –Sujets sains (n = 35), appariés pour lâge et le sexe 3 lecteurs entraînés pour la lecture des lésions rachidiennes Seules les lésions validées par les 3 lecteurs ont été utilisées pour évaluation Fréquence des lésions inflammatoires CIL Lésions inflammatoires des angles LIL Lésions inflammatoires latérales SA (New York modifié)83 %43 % SA préradiologiques72 %20 % Sujets sains26 %3 % ! Âge 45 ans BASDAI 4 Sujet sain

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37 Spondylarthrite : Pronostic poussées puis rémission évolution possible vers lankylose Complications de lankylose --> cyphose --> I Respiratoire si fracture risque neuro +++ Coxite --> PTH Complications autres : uvéite, Cardiaque : IA Réduction activités sportives, qualité de vie

38 Les Biothérapies Dans la PR Point en 2010 Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco Decembre2010

39 PHYSIOPATHOLOGIE Cytokines impliquées dans l'arthrite inflammatoire (1) (1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved. Lymphocytes B

40 La Lettre du Rhumatologue Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614) APC LT reg Antigène TCR IL-17 IL-6 et IL-6 R IL-1 TNF GM-CSF ACPA FR Inflammation systémique Inflammation synoviale RANK L RANK - Ostéoclaste Ostéoblaste CD20 Destruction ostéoarticulaire Blocage GM-CSF Blocage IL-17 Blocage tyrosine kinase Blocage RANK L LT LB III - PR : thérapeutique Blocage IL-1 Blocage IL-6 R 73

41 Recommandations PR Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print Education, Exercices, Orthèses, Réhabilitation, Associations de patients, Groupes dentraide Psychologie Sulfasalazine Methotrexate Leflunomide Anti-TNF Ou Autres biothérapies AntalgiquesAntalgiques Corticoïdes locaux ChirurgieChirurgie AINSCORTISONEAINSCORTISONE

42 Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008 Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles La Lettre du Rhumatologue Contrôle serré et stratégie prédéfinie METHOTREXATE REMISSION(1) ACR Daprès Schipper (1621) Le contrôle serré de la PR est indissociable dune stratégie thérapeutique prédéfinie 00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,0-0,2-0,4 Contrôle serré sans protocole prédéfini Fransen, 2005 Fransen, 2003 Van Hulst, 2008 Contrôle serré sans protocole prédéfini Contrôle serré avec protocole prédéfini Contrôle serré avec protocole prédéfini Verstappen, 2007 Goekoop, 2009 Grigor, ,25 (IC 95 : 0,03-0,46) 0,97 (IC 95 : 0,64-1,3) III - PR : stratégie Différence moyenne dans le changement de DAS28 74

43 1994 Lancet Oct 22;344(8930): Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Institute of Rheumatology, Hammersmith, London, UK.

44 I.2 – Activité inflammatoire et/ou sévérité structurale PR active et/ou évolutive sur le plan structural : Activité inflammatoire, persistante depuis au moins 1 mois, définie par : –DAS28 > 5,1 ou DAS28 3,2 et corticodépendance* ET –Signes objectifs dinflammation, cliniques (synovites) ou biologiques (VS ou CRP) Evolutivité structurale, définie par lapparition et/ou laggravation des lésions sur 2 examens radiographiques successifs Niv. 1b / 4 I – Indication

45 I.3 – Insuffisance des Traitements antérieurs PR en échec du MTX, pris pendant au moins 3 mois à dose optimale tolérée (0,3 mg/kg/semaine sans dépasser 25 mg/semaine) En cas dintolérance ou de contre indication au MTX, échec à un autre traitement de fond ayant une efficacité structurale (leflunomide ou salazopyrine), maintenu(s) pendant 3 mois(leflunomide 20 mg/j – salazopyrine 40 mg/kg/j ou 2g/j) Exceptionnellement, PR sans traitement de fond, atteinte structurale précoce et sévère. Niv. 1b / 4 I – Indication

46 I.4 – Comorbidités à rechercher représentant des CI Contre indications relatives ou absolues : Infections aiguës ou chroniques, bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection par le VHB) Situations à haut risque dinfection - Ulcère cutané - tuberculose latente - Sepsis sur prothèse dans les 12 mois - Cathétérisme urinaire à demeure Néoplasie, hémopathies, sauf carcinomes basocellulaires et cancers traités depuis plus de 5 ans et considérés comme guéris Mammographie, PSA, Hemocult Lésions précancéreuses, en labsence de lavis dun cancérologue Maladie démyélinisante Insuffisance cardiaque Grossesse ou allaitement Niv. 3-4

47 Recommandations : fiche patient 1. En cas de suspicion dinfection, plusieurs situations peuvent se présenter : Infection virale banale: sans modification du traitement du rhumatisme. Infection virale plus sévère (grippe, herpès…) : le traitement par anti-TNF sera arrêté momentanément Une prudence plus particulière sera nécessaire en cas dherpès génital et de zona..Infection virale active chronique (VHC, VHB) : anti-TNF est contre-indiquée sauf cas particulier. Infection ou surinfection bactérienne non compliquée : anti-TNF arrêté momentanément, Infection bactérienne sévère: anti-TNF sera arrêté momentanément Tuberculose (reviviscence de tuberculose latente ou de novo). anti-TNF sera arrêté momentanément 2. Chez la femme en période dactivité génitale, une contraception efficace En cas de grossesse, il est indispensable de nous joindre immédiatement. 3. En cas dintervention chirurgicale ou de soins dentaires programmés, mesures justifiées, arrêt de lanti-TNF dans des délais suffisants ( 5 demies vies) 4. En cas de vaccination, seuls les vaccins vivants (fièvre jaune, BCG) sont contre-indiqués avec les anti-TNF. La vaccination anti-pneumococcique et contre la grippe sont recommandées. 5. La surveillance : linterrogatoire et de lexamen clinique, un bilan inflammatoire avec vitesse de sédimentation et protéine C réactive, surtout si ces paramètres étaient initialement augmentés. suivi biologique comportant hemogramme, fonction heptaique et rénale 6. En cas dintolérance générale (réaction dhypersensibilité systémique) potentiellement imputable au traitement par anti-TNF, il est recommandé darrêter le traitement

48 Les anti TNF disponibles en 2010 Ac Anti TNF infliximabREMICADE IV adalimumabHUMIRASC certolizumabCIMZIASC golimumabSIMPONISC2011 ? Recepteur Soluble etanerceptENBRELSC

49 Inhibition des cytokines (1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved. Cytokine inflammatoire Interaction normaleNeutralisation des cytokines Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Récepteur de cytokine Récepteur soluble Anticorps monoclonal Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Cytokine anti-inflammatoire Signal anti- inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal Signal inflammatoire

50 Dès la 2 ème semaine, amélioration clinique rapide (p < 0,001) A 3 mois, 62 % des patients ont une réponse ACR 20 versus 23 % dans le groupe placebo (p 0,01) Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med Mar 16;130(6): PATIENTS MAL CONTROLES PAR UN TRAITEMENT DE FOND EFFICACITE DENBREL SUR LACR 20 Patients (%) 70 Réponse ACR Mois Dès la 2 ème semaine Enbrel (n = 78) Placebo (n = 80) Résumé des caractéristiques dEnbrel

51 PR – Traitement : adalimumab D2E7 (adalimumab) : anticorps monoclonal anti-TNF humanisé Résultats radiologiques ACR Daprès Keystone (468) 2,7 0,8** 0,1** ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Sem. 0,3** 0,6 * 1,3 * p 0,01 versus placebo ** p 0,001 versus placebo Variation du score de Sharp total ** p 0,001 versus placebo Variation moyenne Placebo Adalimumab 20 mg/sem. Adalimumab 40 mg/2 sem. 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 0,4** 0,7 0,3 0,2 0** 1,7 Érosions Variation 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Sem. 0,5 0,4 0,1 0,1** 1,1 Pincement Variation

52 Impact de la prise en charge sur le nombre de prothèses articulairesPolyarthrite / Arthrose Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à lapparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes Institut dinformation sur la santé en Espagne –Prothèses de genou et de hanche entre 1997 et 2005 Nombre de prothèses posées Janv 1996Janv 1998Janv 2000Janv 2002Janv 2004Janv 2006 Disponibilité des biothérapies Arthrose Janv 1996Janv 1998Janv 2000Janv 2002Janv 2004 Janv Disponibilité des biothérapies PR

53 La Lettre du Rhumatologue Morbi-mortalité de la PR : baisse de la mortalité des PR 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic Caractéristiques 1 an après le diagnostic – : 147 PR, femmes : 69 %, âge : 58 ans durée PR : 17 ans, FR+ : 73 %, érosive : 21 %, VS : 35 mm/1 h tabac : 60 %, obésité : 22 % – : 463 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans durée PR : 6,3 ans, FR+ : 67 %, érosive : 29 %, VS : 30 mm/1 h tabac : 50 %, obésité : 47 % ACR Daprès Crowson (1172) Baisse de la mortalité durant la dernière décennie, indépendamment du sexe ou de la positivité du facteur rhumatoïde Survie (%) Durée dévolution de la PR HR ajusté* 0,67 (IC 95 : 0,45-0,99) p = 0,047 * Sur lâge et le sexe I - Épidémiologie de la PR et des maladies auto-immunes 8

54 La Lettre du Rhumatologue Morbi-mortalité de la PR : baisse de lincidence de la maladie coronarienne 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic Caractéristiques 1 an après le diagnostic – : 349 PR, femmes : 68 %, âge : 56 ans, durée PR : 15 ans FR+ : 66 %, érosive : 24 %, VS : 36 mm/1 h Fumeur actuel : 28 %, obésité : 33 % – : 469 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans, durée PR : 6 ans FR+ : 66 %, érosive à 1 an : 29 %, VS : 30 mm/1 h Fumeur actuel : 17 %, obésité : 47 % ACR Daprès Crowson (57) Durée dévolution de la PR Incidence cumulée des coronaropathies (%) HR ajusté* : 0,59 (IC 95 : 0,37-0,94) p = 0,025 * Ajusté sur lâge et le sexe I - Épidémiologie de la PR et des maladies auto-immunes 10

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57 2010 Rémission but ultime Précocité thérapeutique = meilleur résultat DMARD puis + anti TNF ? Anti TNF + DMARD puis DMARD ? Rémission PR ancienne 9 et 25% Rémission PR récente 50% –Comet : mtx / etanercept + mtx: rémission 28% / 50% –Premier : adalimumab/ mtx/ mtx + adalimumab: idem –Best ( 4éme bras) infliximab + mtx

58 Risque infectieux des anti-TNF 26 7 Aspergillose Total Histoplasmose, pneumocystose Candidose 27 2 Listériose Mycobactériose atypique Tuberculose Cas déclarés Environ Environ Population exposée (Estimation FDA, IMS) InfliximabEtanercept Recherche tuberculose par test cutané ou sanguin

59 La Lettre du Rhumatologue Infection et biothérapies (1) : étude CORRONA Données sur PR aux États-Unis représentant p-a –586 infections avec hospitalisations, infections ambulatoires ACR Daprès Curtis (2059) Infections graves HR ajusté* (IC 95 ) DMARD classique 1 Anakinra0,9 (0,6-1,3) Abatacept0,9 (0,7-1,1) Rituximab1,1 (0,9-1,3) Étanercept1,0 (0,9-1,1) Adalimumab1,0 (0,9-1,1) Infliximab0,9 (0,8-1,0) Facteurs associés aux infections graves HR ajusté* (IC 95 ) Âge1,01 (1,00-1,02) mHAQ, par unité2,08 (1,66-2,62) Nombre de DMARD antérieurs1,11 (1,00-1,23) Durée de la PR, par an1,02 (1,01-1,04) Prednisone (mg/j) 1-2, > 10 0,91 (0,49-1,71) 1,54 (0,80-2,99) 2,08 (1,49-2,89) 3,77 (2,63-5,40) Antécédents infectieux2,41 (1,72-3,37) Diabète1,70 (0,24-12,24) * ajusté sur le sexe, le tabagisme, lactivité de la maladie, le statut FR * ajusté sur lâge, le sexe, lactivité de la PR, le mHAQ, la durée PR, le diabète, la pathologie pulmonaire, la prednisone, les antécédents infectieux, le nombre de DMARD antérieurs La fréquence des infections graves sous biothérapie (1 à 3/100 p-a) est proche de celle des DMARD conventionnels Pas ou peu de différence entre les biothérapies en utilisation courante Part importante liée à des facteurs favorisants autres que la biothérapie III - PR : stratégie - Tolérance 94

60 60 Vaccins possibles et contre-indiqués sous anti-TNF ou tout autre immunosuppresseur : BCG ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole) Varicelle Fièvre jaune Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques) Grippe Hépatites B et C Vaccin Pentavalent Méningocoque Pneumocoque Fièvre Typhoïde Polio par voie injectable Vaccins à éviter Vaccins vivants Vaccins autorisés Vaccins inactivés 1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à ladresse : Vaccins conseillés sous anti-TNF : vaccin anti- grippal, vaccin anti-pneumococcique (chez les sujets à risque)…

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63 Cancers et PR : avec les biothérapies ACR 2006 – Daprès Wolfe (1321) – PR avec au moins un an de suivi, dont sous anti- TNF: incidence de nouveaux cancers OR [IC 95 ]p Tout cancer sauf de la peau1,0 [0,8-1,2]0,8 Sein0,9 [0,5-1,3]0,6 Prostate0,9 [0,4-1,9]0,7 Poumon1,1 [0,7-1,8]0,6 Vessie0,5 [0,1-1,5]0,2 Lymphome non hodgkinien0,7 [0,3-1,5]0,3 Leucémie1,2 [0,5-3,1]0,7 Côlon0,8 [0,3-1,7]0,6 Mélanome2,3 [0,9-5,4]0,07 Peau, hors mélanome1,5 [1,2-1,8]< 0,001 Pas daugmentation observée à ce jour du risque de cancers en dehors des cancers cutanés (non mélanome) : 80% baso cellulaires

64 Chirurgie Urgente –Antibiothérapie de couverture Non Urgente : –Arrêt des biothérapies avant selon la ½ vie –Ne pas arrêter Methotrexate ou Leflunomide –Antibiothérapie de couverture

65 Grossesse Envisagée Methotrexate : arrêt conception possible qlq jours > Arava : procédure délimination et contrôle sang Salazopyrine: aucun problème

66 Grossesse Envisagée Anti TNF arrêt selon ½ vie avant conception –MAIS si découverte : rassurer car risque = pop générale –Traitement possible en cours de grossesse sauf 9éme M RTX ABA TOCI KINERET

67 Paternité Envisagée Anti TNF –Pas darrêt : conception possible Methotrexate –Arrêt et possible après 3 mois Arava –Pas darrêt : conception possible Salazopyrine –Diminution de la quantité mais pas de la qualité

68 Interaction Pas dassociation avec autres biothérapies Pas de vaccins vivants Aucune autre interdiction Prudence si infection sévère : arrêt anti TNF Mais pas dinteraction avec antibiotiques

69 Anti TNF: adalimumab (HUMIRA°), certolizumab CIMZIA etanercept (ENBREL°), infliximab (REMICADE°) Cellule Présentatrice dantigène

70 Recommandations de lASAS/EULAR pour la prise en charge de la SPA Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print Education, Exercices, Thérapie physique, Réhabilitation, Associations de patients, Groupes dentraide AINS Forme périphérique Forme axiale Sulfasalazine Methotrexate Anti-TNF AntalgiquesAntalgiques Corticoïdes locaux ChirurgieChirurgie

71 Th17 N NK M Th1 CD4+ IL-23 IL-17 TNF IL-6 IL-23 IL-12 IL-12Rβ1 IFNγ IFNγR IL-6 TGF Fibroblaste Chondrocyte Ostéoblaste Cellule épithéliale Cellule dendritique Cellule épithéliale Macrophage Kératinocyte IL-12/23R Kératinocyte 1 IFNγ 2345 SpA : physiopathologie

72 Recommandations de la SFR -Indications Critères dactivité * Compte sur 66 articulations NAD* 3 NAG* 3 Forme à prédominance périphérique Jugement global de lactivité par le médecin EN (0-10) > 4 Le jugement global de lactivité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence Synovites et/ou enthésites actives Coxite active Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevée Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique des lésions articulaires Forme à prédominance axiale BASDAI 4 Critères dactivité constatés depuis au moins 4 semaines à 2 visites dintervalle ET

73 Recommandations de la SFR -Indication Echecs aux traitements conventionnels *** mono- ou oligo-arthrites, enthésites ** MTX 15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SLZ 2 g/j Forme à prédominance axiale Echec à au moins 3 AINS, incluant ou non la butazolidine, à dose maximale recommandée ou tolérée sauf CI pendant une période de 3 mois Forme à prédominance périphérique Echec à au moins 1 traitement de fond parmi MTX, LEF, SLZ à dose optimale**, pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins 2 injections locales de corticoïdes retard*** Forme à prédominance axiale Echec à au moins 3 AINS, incluant ou non la butazolidine, à dose maximale recommandée ou tolérée sauf CI pendant une période de 3 mois Forme à prédominance périphérique Echec à au moins 1 traitement de fond parmi MTX, LEF, SLZ à dose optimale**, pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins 2 injections locales de corticoïdes retard***

74 Formes Axiales Etude Française: Infliximab en pts (39 ans, 38H + 12F), suivi 6 M, 90%B27+ S0S8 EVA6716< Activité SPA7018 < BASDAI5716 < CRP508 < > 92 % répondeurs Suivi : retraitement en moy : 8 Sem.

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76 Dougados et al. OP-0014 Efficacité de lETN sur la talalgie des SpA Etude HEEL Etude randomisée contrôlée versus placebo SpA (critères dAmor) avec talalgie Avec œdème osseux à lIRM du talon Réfractaire aux AINS et traitements locaux ETN 50 mg/sem. vs Placebo Evaluation S12 –évaluation globale patient (EVA 0-100) –douleur (EVA 0-100) –fonction (domaine fonction du WOMAC normalisé 0-100)

77 Effet de lEtanercept sur les capacités respiratoires des SPA évoluée : Etude randomisée en double-aveugle versus placebo (SPINE) Dougados et al

78 Etanercept (n=39) Placebo (n=43) * p=0, (mL) Variation absolue moyenne par rapport à linclusion Moyenne ajustée (± ESM) Capacité vitale pulmonaire Résultats Explorations fonctionnelles respiratoires Amélioration des capacités sportives Arthrite costo vertébrale

79 * p<0.001; p=0.001; p=0.002 Rudwaleit, et al. SAT0261 * Chronic uveitis defined as persistent uveitis with a symptom-free interval <3 months to the next relapse Réduction des uvéites à 12 sem sous Adalimumab 58%* 68%* 50% 45% Patients with uveitis history Patients with flares in past 12 months (n=106; 37.5-PYs) Patients with symptomatic uveitis at BL (n=28; 10.4-PYs) Patients with chronic uveitis Flares before and/or at BaselineFlares during adalimumab treatment (n=43; 14.0-PYs)(n=274; 86.6-PYs) Flares/100-PYs

80 Survie globale des anti TNF RP n = 46 PR n = 304 SPA n = 92 mois P = 0.01 Survie anti TNF plus grande dans SPA / PR (p = 0.01) Brocq et al, Jone Bone Spine 2007

81 EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE CRITERES DE POURSUITE OU DARRET DU TTT Recommandations de lASAS: Spondylarthropathie Forme à Prédominance axialeForme à prédominance périphérique Evaluation de lefficacité ou de la non-efficacité du traitement 6 à 12 semaines après le début du traitement Le traitement sera considéré comme non-efficace et arrêté si * Les critères mPSARC pourront aussi être utilisés Amélioration du BASDAI < 2 Amélioration du NAD < 30% et NAG < 30% *

82 Conclusion Rémission : objectif raisonnable Traitement précoce donc diag précoce Surveillance Recherche –2020?: biothérapies orales?

83

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85 Stratégie successive MTX 15 mg MTX 25 mg SSZ Léflunomide Stratégie additive MTX 15 mg MTX 25 mg MTX + SSZ MTX + SSZ + HCQ Stratégie anti-TNF MTX 25 mg + IFX 3 mg/kg IFX 10 mg/kg SSZ Stratégie combinaison MTX 7,5 mg + SSZ + prednisone 60 mg 7,5 mg MTX 25 mg MTX + ciclosporine prednisone Palier 1 Palier 2 Palier 3 Stratégie thérapeutique: étude Best PR récente ACR 2005 – Daprès van der Kooij (1865), van der Bijl (876) et Goekoop-Ruiterman (1448)

86 littérature Best Study PR récente: MTX + INF: groupe 4 DAS 44 moyen à inclusion: 4.3 Si DAS 44 6 mois: stop INF Si DAS 44 6 mois: stop MTX Apres 3 ans : 64 / 120 pts = stop INF, MTX + 17 remissions sans ttt pas de progression Rx Apres 4 ans : 61 en rémission sans INF 20 sans traitement 4 patients ont repris infliximab Van der Kooij et al, ACR 2007, 658

87

88 Inhibition de lIL 1: anakinra (KINERET°) Cellule Présentatrice dantigène

89 Inhibition de lIL6: tocilizumab Cellule Présentatrice dantigène

90 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% *** *** *** *** *** *** 4 mg/kg + MTX N=213 Placebo + MTX N=204 8 mg/kg + MTX N= ACR Patients DMARD IR: Réponses ACR20, ACR50, ACR70 à la semaine 24 Population ITT *** p<0.0001, TCZ vs. placebo +MTX ou DMARD OPTION LITHETOWARD 8 mg/kg + MTX N=398 Placebo + MTX N=393 4 mgkg + MTX N= *** *** *** *** Placebo + DMARD N= mg/kg + DMARD N=803 *** *** *** Smolen J et coll. Lancet 2008 ; 371 : 987–997. Jones G et al, ACR 2008 présentation orale Genovese et coll, A&R 2008; 58 :

91 Placebo + MTX (N=158) 4 mg/kg + MTX (N=161) 4 mg/kg + MTX (N=161) 8 mg/kg + MTX (N=170) ** Placebo + MTX (N=158) 4 mg/kg + MTX (N=161) 4 mg/kg + MTX (N=161) 8 mg/kg + MTX (N=170) *** Placebo + MTX (N=158) 4 mg/kg + MTX (N=161) 4 mg/kg + MTX (N=161) 8 mg/kg + MTX (N=170) *** *** Patients avec réponse inadéquate aux anti TNF RADIATE - réponses ACR20, ACR50, ACR70 semaine 24 - Population ITT ** p<0.01 *** p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX Pourcentage (%) de répondeurs ACR20ACR50ACR70 Emery P et coll, ARD 2008; 67 :

92 abatacept Cellule Présentatrice dantigène Inhibition des Lymphocytes T : abatacept (ORENCIA°)

93 CTLA4-Ig: Abatacept (ORENCIA°) CTLA4-Ig en association au méthotrexate (MTX) ACR Daprès Kremer (463) Taux de réponse ACR 1,7 * p < 0,05 ** p < 0,001 ACR 50ACR 70ACR * 10,5 ** 16,5 11,8 * 22,9 ** 36,5 35,3 41,9 ** 60 Placebo + MTX CTLA4-Ig 2 mg/kg + MTX CTLA4-Ig 10 mg/kg + MTX

94 rituximab Cellule Présentatrice dantigène Inhibition du Lymphocyte B : Rituximab (MABTHERA°)

95 ACR Daprès Emery (1762) Rituximab : évolution à 2 ans après administration unique Réponse ACR prolongée et amélioration HAQ dans le groupe rituximab + MTX (ACR 20 : 33 % à 2 ans) Déplétion lymphocytaire B prolongée et réduction des facteurs rhumatoïdes Tolérance : profil et fréquence deffets indésirables identiques dans les 4 groupes

96 Rotation des Biothérapies EtanerceptAdalimumab Infliximab AbataceptRituximab Tocilizumab

97 -38±19 -12±19 éval. glob. p=0, ±22 -13±22 douleur p=0, ±14 -8±14 fonction p=0, patients –H 67%, âge 37±12, B27+ = 71% 12 ETN, 12 Placebo 5 sorties détudes –4 placebo pour inefficacité –1 ETN pour cellulite du pied ETN Placebo absolu Dougados et al. OP-0014, EULAR 2009 Efficacité de lETN sur la talagie des SpA Etude HEEL Amélioration des capacités physiques et sportives Par réduction de la calcanéite

98 Résultats du critère principal (BASDAI) * p=0,019 Etanercept (n=39) Placebo (n=43) (mm) -19,8 -11,0 BASDAI

99 S2S4S8S12 (mg/L) -15,4 -17,0 -16,2 -15,7 -1,05 -2,01 -1,01 -1,28 * p<0,0001 Etanercept (n=39) Placebo (n=43) CRP Variations absolues moyennes par rapport à linclusion Moyenne ajustée (± ESM) Résultats Inflammation (CRP)

100 0 -0,10 -0,20 -0,30 -0,40 -0,50 -0,60 -0,70 (cm) S2S4S8S12 -0,27 -0,37 -0,57 -0,17 -0,23 -0,18 -0,20 * p=0,011 Etanercept (n=39) Placebo (n=43) ** p=0,008 Variations absolues moyennes par rapport à linclusion Moyenne ajustée (± ESM) Résultats Mobilité (BASMI)


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