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Les diabètes de type 1 non auto-immuns J.-F. Gautier Hôpital Saint-Louis, Paris.

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2 Les diabètes de type 1 non auto-immuns J.-F. Gautier Hôpital Saint-Louis, Paris

3 CLASSIFICATION DU DIABETE (ADA) TYPE 1: carence insulinique par destruction des cellules –TYPE 1 A: auto-immun –TYPE 1 B: idiopathique TYPE 2 –Association variable du déficit de linsulinosécrétion et de linsulinorésistance AUTRES TYPES PARTICULIERS –Anomalies génétiques portant sur la cellule beta –…

4 WHO Identified two forms of idiopathic type 1 diabetes : – One type similar to autoimmune type 1 with the exception of beta-cell autoimmunity, –One type referring to diabetes with phasic insulin dependence Diabet Med, 1998, 15:

5 Plan Aspects cliniques Mécanismes : les faits Mécanismes : les hypothèses Prise en charge

6 Diabète de Type 1 Idiopathique Enfants et adolescents : Sur 129 patients présentant un diabète déclaré dans lenfance ou ladolescence (Floride, USA), 12 patients (9,3%) avait un phénotype particulier: –Diabète de type 1 au début de la maladie –Rémission de plusieurs mois à plusieurs années –Absence de stigmates d'auto-immunité –La moitié d'entre eux étaient obèses Maturity-onset diabetes of youth in black Americans (Florida) Winter et al, 1987

7 Adultes –Age moyen du diagnostic : ans –Prédominance masculine –Obésité dans moins de 50 % des patients –Rémission chez plus de 50% des patients –Durée de rémission jusquà 12 ans (favorisée par un traitement par sulfamide) –Rechutes fréquentes (patients obèses) : Phasic Insulin Dependent Diabetes Mellitus « Flatbush Diabetes » Banerji (New York) « DKA in obese African-Americans » Umpierrez (Atlanta) Diabète de Type 1 Idiopathique

8 Idiopathic Type 1 diabetes DKA in obese African-American adolescents (Cincinnati) Pinhas-Hamiel, Diabetes Care, 1997, 20: 484 NIDDM with DKA (Johannesburg, South Africa) Zouvanis, Diabet Med, 1997, 14: 603 Ethnic heterogeneity of DKA (Houston) Balasubramanyan, Arch Intern Med. 1999, 159: 2317 Idiopathic type 1 diabetes (Dallas) Pinero-Pilona, Diabetes Care, 2001, 24: 1014 Atypical diabetes, Ketosis prone type 2 diabetes (Paris) Sobngwi, Diabetic Medicine, 2002, 19: 832

9 DKA with NIDDM in Apache Indians (Phoenix) Wilson, Arch Intern Med, 1997, 157: 2098 Atypical Diabetes in Chinese (Hong Kong, Taiwan) Tan, Diabetes Care, 2000, 23: 335 Yan, Intern Med, 2000, 39: 10 Atypical Diabetes in Hispanic and Native Americans (Dallas) Pinero-Pilona, Diabetes Care, 2001, 24: 1014 A novel subtype of type 1 diabetes in Japanese (Osaka) Imagawa, N Engl J Med, 2000, 342:301 DKA with NIDDM in Caucasians (Phoenix) Westphal, Am J Med, 1996;101:19 Idiopathic type 1 diabetes: Other populations

10 Diagnostic différentiel Diabète de type 1 lent (LADA) MODY 3 (HNF-1 ) MODY 1 (HNF-4 ) MODY 5 (HNF-1 ) Diabète mitochondrial Pancréatopathie

11 DIABETE TROPICAL Définition - Glycémie > 11.1 mmol/l - Age de début < 30 ans - BMI < 19 (18) kg/m² - Absence de cétose à larrêt de linsuline - Besoins en insuline > 1.5UI/kg/jour - ATCD de malnutrition - calcifications pancréatiques ALBERTI KGMM in Diabetes in Africa, 1997© J-F. GAUTIER

12 DIABETE DE TYPE 1 IDIOPATHIQUE : 2 ENTITES CLINIQUES ? 50-75% des patients ont une rémission Rémission Prolongée : Jusquà 12 ans 25 – 50% ne rentrent jamais en rémission

13 REMISSION Sobngwi et al. Diabetic Medicine 2002 Probability of being treated by insulin for the 21 patients (Kaplan Meier) 21 patients 10 patients in remission Time in months P(insulin treated)

14 Initial C-peptide predicts 5-yr remission SOBNGWI E, et al. Diab Med, 2002, 19 : Basal C-peptide Stimulated C-peptide Plasma C-peptide (µg/l) O R (95%CI) 9.1 ( ) 8.2 ( ) * * Threshold

15 REVERSIBLE INSULIN SECRETORY DEFECT Oral Glucose 0 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 < Days after presentation C-peptide/ glucose McFARLANE SI, et al. Diabetic Medicine 2001;18:10-16 Remission No Remission

16 MECANISMES LES FAITS

17 REVERSIBLE INSULIN RESISTANCE UMPIERREZ GE, et al. Diabetes 1995; 44:

18 REVERSIBLE INSULIN SECRETORY DEFECT IV Glucose UMPIERREZ GE, et al. Diabetes 1995; 44:

19 Au total Au cours du KPD, il existe : –Une diminution de laction de linsuline et de la sécrétion dinsuline au moment du diagnostic (patients évalués en euglycémie) –Une amélioration de linsulinosécrétion en réponse au glucose ou au glucagon et de laction de linsuline pendant la phase de rémission –Une insulinorésistance résiduelle dépendante de lobésité –Une détérioration progressive de linsulinosécrétion au cours du temps Reviewed in SOBNGWI E et al. Diabetes Metab 2002

20 MECANISMES LES HYPOTHESES

21 1. GLUCOTOXICITE Probable retard daccès aux soins / Diagnostic tardif (Gautier et al, 2001) Compensation de la polydipsie par des boissons sucrées. (Nagazaka et al, 1998) La sensibilité à linsuline est significativement améliorée avec lamélioration de léquilibre glycémique (Umpierrez et al, 1995) Le déficit de linsulinosécrétion (maximum en période de décompensation) est partiellement réversible (Umpierrez et al, 1995) Au cours de la rémission lélévation de lHbA1c > 6,3% est associée à un risque de rechute multiplié par 3 (ROC analysis) (Mauvais-Jarvis et al, submitted)

22 HYPOTHESE 2: LIPOTOXICITE Les acides gras libres ont un effet sur la sécrétion dinsuline – en aigu : Stimulation de linsulinosécrétion – en chronique : inhibition de linsulinosécrétion Acides gras = substrat de la cétogénèse Il existe une diminution de lactivité antilipolytique de linsuline chez les Noirs Américains et Africains par rapport aux Caucasiens (Sumner 1999, Buthelezi 2000)

23 HYPOTHESE 4 & 5 HYPERGLUCAGONEMIE Umpaichitra V, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 HYPERSTIMULATION ADRENERGIQUE

24 HYPOTHESE 6: FACTEURS GENETIQUES Mutation des gènes impliqués dans linsulinosécrétion : –facteurs de transcription HNF-1 (Boutin 1999, Collet 2000) –Autres facteurs de transcription : NGN3, Nkx2.2, PAX4 jouent un rôle essentiel dans la différentiation et la maturation des cellules b. Linvalidation du gène de PAX4 chez la souris absence de cellules b matures et hyperplasie des cellules a productrice de glucagon

25 Frequency of the Gly574Ser Mutation in the HNF-1 Gene in African Diabetic Patients Population Genotypes Gly/Gly Gly/Ser Ser/Ser Ketosis-Prone Diabetes (n=80) 75 (93,7%) 5 (7,5%) 0 (0%) Type 1A Diabetes (n=12) 11 (91,7%) 1 (8,3%) 0 (0%) Type 2 Diabetes (n=81) 72 (88.9%) 9 (11,1 %) 0 (0%) Non-Diabetic (n=55) 51 (92,7%) 4 (7,3%) 0 (0%) Mauvais-Jarvis et al Diabetologia, in press

26 Prise en charge du KPDM Au moment du diagnostic : Phénotype « type 1 » –Cétonurie avec ou sans acidose : Insuline – Hyperglycémie « sévère » sans cétonurie: Traitement oral (Sulfamides)

27 Prise en charge du KPDM Quels examens complémentaires ? Recherche dun facteur de décompensation : Infection ++ Explorations à visées diagnostiques : –Imagerie pancréatique: Echographie –ICA, anti-GAD (HLA sans intérêt) Peptide C stimulé ? (Test au glucagon) Bilan du retentissement du diabète : Complications microvasculaires, HTA

28 Prise en charge du KPDM Education : Rémission : hypoglycémie, décoctions de plantes… Alimentation : plat commun, riz Certaines communautés valorisent la surcharge pondérale Suivi des patients : Consultations rapprochées Traitement oral pour les patients en rémission –Prolonger la rémission (Sulfamides) –Le patient « reste diabétique »

29 Le diabète de type 1 idiopathique se caractérise par une sidération transitoire de linsulinosécrétion Lacidocétose inaugurale ne prédit pas linsulinodépendance au long cours Il existe 2 modalités évolutives distinctes –Phénotype de type 1: type 1 B –Phénotype de type 2: KPDM ou type 3? Les mécanismes à lorigine de ce type de diabète demeurent à définirLes mécanismes à lorigine de ce type de diabète demeurent à définir Conclusion

30 Approche Multidisciplinaire de la Physiopathologie du Diabète de Type 1 B (PHRC - AOR 02 88) METABOLIQUE –Caractérisation métabolique des patients en remission (vs témoins): Glucose et Arginine IV, Clamp, Production hépatique de glucose, Lipolyse, Marqueurs du tonus sympathique, Marqueurs du stress oxydant E Sobngwi: GENETIQUE ET « PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE » –Approche Gènes candidats –Étude dexpression de gènes F. Mauvais-Jarvis: APPEL A CANDIDATURE –CCA, Doctorants…

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