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Les anti-Cox-2 Le risque cardio-vasculaire. Une affaire de famille? R. Niamane. Hôpital Militaire Avicenne. Marrakech.

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1 Les anti-Cox-2 Le risque cardio-vasculaire. Une affaire de famille? R. Niamane. Hôpital Militaire Avicenne. Marrakech.

2 Naissance dune nouvelle classe danti-inflammatoires En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs spécifiques de la Cox-2. En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs spécifiques de la Cox-2. En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de cette classe: Celebrex ® (Pfizer) et Vioxx ® (Merck) En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de cette classe: Celebrex ® (Pfizer) et Vioxx ® (Merck) Leurs avantages: une même efficacité que les anti- inflammatoires classiques avec une meilleure tolérance gastro-intestinale. Leurs avantages: une même efficacité que les anti- inflammatoires classiques avec une meilleure tolérance gastro-intestinale. 30 septembre 2004: Merck retire Rofecoxib du marché international début dune polémique sur la tolérance CVx des coxibs. 30 septembre 2004: Merck retire Rofecoxib du marché international début dune polémique sur la tolérance CVx des coxibs.

3 Historique de la polémique Février 1999: commercialisation du celecoxib (Celebrex, Pfizer) aux USA. Février 1999: commercialisation du celecoxib (Celebrex, Pfizer) aux USA. Juin 1999: commercialisation du rofecoxib (Vioxx, Merck) en Angleterre. Juin 1999: commercialisation du rofecoxib (Vioxx, Merck) en Angleterre. Septembre 2000: Publication de létude CLASS : Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284: Septembre 2000: Publication de létude CLASS : Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284: Novembre 2000: publication de létude VIGOR: Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. 11Novembre 2000: publication de létude VIGOR: Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000; 343:

4 Août 2001: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. Mukherjee D, et al..JAMA 2001; 286: Août 2001: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. Mukherjee D, et al..JAMA 2001; 286: Mars 2002: Commercialisation du parecoxib (Dynastat, Pfizer) en Angleterre, Norvège, et Islande. Mars 2002: Commercialisation du parecoxib (Dynastat, Pfizer) en Angleterre, Norvège, et Islande.

5 Avril 2002: La FDA met en garde sur un possible risque CVx du rofecoxib (Vioxx, Merck). Commercialisation de letoricoxib (Arcoxia, Merck) en Angleterre. Commercialisation du valdecoxib (Bextra, Pfizer) aux USA. Septembre 2004: Etude APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) montre que les malades qui prennaient Vioxx étaient deux fois exposés à des événements CVx. 30 Septembre 2004: Merck retire rofecoxib (Vioxx) du marché international.

6 Décembre 2004: Pfizer annonce la mise en évidence dune augmentation du risque CVx avec le celecoxib (Celebrex) dans létude APC ( Adenoma Prevention with Celecoxib). Une autre étude, PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps) ne montre aucun risque CVx. NIH arrête létude ADAPT ( Anti Inflammatory Prevention Trial) à cause dune augmentation du risque CVx avec le Naproxène (Alève, Bayer). FDA recommande des limites dans lusage des coxibs. 21 Janvier 2005: LAgence Européenne des Médicaments fait une mise au point sur les coxibs. Février 2005: Meeting FDA pour étudier la balance risque – bénéfice des coxibs et AINS. 7 Avril 2005: FDA et Agence Européenne demandent à Pfizer de retirer le Valdecoxib (Bextra).

7 Les inhibiteurs de la Cox 2 Mécanismes daction

8 La Cascade ac. arachidonique prostaglandines (PGG2) cyclo-oxygénase prostaglandines (PGH2) PGEPGFPGDPGITXA

9 Stimulus Physiologique Autres médiateurs de linflammation Stimulus Inflammatoires Macrophages / autre cellules COX-1 constitutiveCOX-2 inductible Thromboxane A 2 ( plaquettes) Prostacyclin (endothelium, muqueuse gastrique ) Prostaglandins E 2 (rein) ProtéasesProstaglandines Inflammation COX-1 & COX-2 Toutes les cellules

10 GroupeA.I.N.S. anti-COX 1 préférentielAspirine Indométacine anti-COX non sélectifDiclofenac IbuprofèneNaproxène anti-COX 2 préférentielMéloxicam Nimesulide anti-COX 2 sélectif Piret et al 1997; Patrignani et al 1997; Bejarano 1999 Classification / sélectivité

11 MoléculesSpécialitéRemarques CélécoxibPfizerCelebrex PR. Arthrose. Douleur aiguë. RofécoxibMerckVioxx 12, PR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée EtoricoxibMerckArcoxia PR. Arthrose. Goutte. Douleur chronique. Arthrose. Hémophilique ParecoxibPfizerDynastat mg IV Douleur post-opératoire. ValdecoxibPfizerBextra PR. Arthrose. Dysménorrhée LumiracoxibNovartisPrexige PR. Arthrose 6 molécules développées

12 Effets cardio-vasculaires

13 le retrait du Vioxx ® (rofécoxib ), le début dune polémique… Le 30 septembre 2004, les laboratoires Merck annoncent le retrait mondial du Vioxx ® dont les risques sont jugés supérieurs aux bénéfices. Le 30 septembre 2004, les laboratoires Merck annoncent le retrait mondial du Vioxx ® dont les risques sont jugés supérieurs aux bénéfices. Lors dune étude clinique (ApproVe) évaluant le Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des polypes colorectaux pendant 18 mois de traitement continu les résultats ont montré une augmentation du risque cardiovasculaire (crise cardiaque, ou accident cérébro vasculaire) Lors dune étude clinique (ApproVe) évaluant le Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des polypes colorectaux pendant 18 mois de traitement continu les résultats ont montré une augmentation du risque cardiovasculaire (crise cardiaque, ou accident cérébro vasculaire)

14 Etude APPROVe: Etude APPROVe: Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. Etude contrôlée en double aveugle. Rofecoxib vs placebo patients > 59 ans. Durée : 3 ans. ntérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention des polypes colorectaux. Intérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention des polypes colorectaux. Les deux groupes étaient comparables en termes de terrain vasculaire ou de prise daspirine. Les deux groupes étaient comparables en termes de terrain vasculaire ou de prise daspirine. Robert S. N Engl J Med 2005;352:

15 Fréquence des événements CVx et cérébro- vasculaires dans létude APPROVe. Robert S. N Engl J Med 2005;352:

16 Fréquence de lHTA, oedèmes et insuffisance cardiaque. Robert S. N Engl J Med 2005;352: Retrait du Rofecoxib. Effet classe ?

17 Etude VIGOR Etude randomisée et contrôlée dans la polyarthrite rhumatoïde. Rofecoxib ( 50 mg/j) vs Naproxène (1000 mg / j patients ne prenant pas daspirine à visée cardiovasculaire. Bénéfice digestif était confirmé. Augmentation significative des infarctus du myocarde.

18 Bombardier C et al. N Engl J Med 2000; 343: Bombardier C et al. N Engl J Med 2000; 343: (IDM) dans le groupe rofecoxib (0,4 versus 0,1 %) dans le groupe naproxène. VIGOR : ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES Décès toutes causes confondues Décès dorigine cardiovasculaire Infarctus du myocarde - ensemble population (100 %) - population sans nécessité de prophylaxie secondaire cardiovasculaire par aspirine (96 %) Accident Vasculaire Cérébral ischémique Rofécoxib 50 mg/j (n=4047) 0,5 % 0,2 % 0,4 % 0,2 % p NS < 0,05 NS Naproxène 1000 mg/j (n=4029) 0,4 % 0,2 % 0,1 % 0,2 % 0,1 %

19 4 % des patients dans VIGOR avaient une indication à laspirine en prévention secondaire. 38 % des IDM sont survenus chez ces 4 % de patients Deux hypothèses: Effet « aspirine-like » du naproxène par le biais de son activité anti-agrégeante déjà démontrée. Action dinhibition sélective de la COX-2 : déséquilibre dans la synthèse des PG (excès de synthèse de thromboxane plaquettaire).

20 Non-use naproxencelecoxib >300mg rofecoxib >25mg Relative risk Ray et al. Lancet 2002; 360: All users ibuprofen celecoxib < 300mg rofecoxib < 25mg Relative Risk of MI/Coronary Death: Use of COXIBs or NSAIDs vs. Non-use

21 Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Étude cas-témoins: Comparer risque dIDM chez des utilisateurs de rofecoxib, celecoxib et AINS classiques patients âgés de plus de 65 ans, victime dIDM entre 1999 et Évaluation du risque relatif dIDM selon la nature de lAINS. OR dIDM: Rofecoxib vs celecoxib (OR = 1,24). Rofecoxib vs AINS classiques (OR= 1,14). Risque de développer un IDM entre 1° et 3 mois de traitement: Rofecoxib OR = 1,40. Pas de différence au delà de 3 mois. 3 biais: Prise daspirine interdite. Naproxène a un effet anti- plaquettaire. Étude cas témoins. Solomon DH et al. Circulation. 2004;109:

22 Risk for Myocardial Infarction in NSAID and Coxib Users 65 Years, All Doses 1 Adjusted Odds Ratio (AOR)* Reference Population: Nonusers Reference Population: Naproxen Users Reference Population: Ibuprofen Users Reference AOR= Solomon DH et al. Circulation. 2004;109:

23 Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and Non- Selective NSAIDs. Etude sponsorisée par FDA. Bases de données : Kaiser Permanente health system ( Californie). Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles. De Janvier 1999 à Décembre Déterminer le risque de décès par événement CVx chez des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS. 1,394,764 patients inclus cas dIDM. Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at

24 0.86 1,09 1,181,29 3,15 Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx. Celecoxib: meilleur profil de tolérance. AINS classiques risque CVx.

25 COX-2s vs. Nonspecific NSAIDs: Rates of Congestive Heart Failure Among Elderly Patients Time-to-Event Adjusted Rate Ratios Controlns-NSAIDsRofecoxibCelecoxib * * (n=100,000)(n=5391)(n=14,583)(n=18,908) *Statistically significant vs. control and celecoxib (P<0.05); error bars represent comparison vs. control. Rates of Hospital Admissions for CHF 1 (April 2000 to March 2001) Mamdani M, Juurlink D et al. Lancet 2004; 363:

26 Quen est-il des autres inhibiteurs de la Cox-2? Toutes les études réalisées sur 12 mois avec le Celecoxib nont jamais démontré de problème cardiovasculaire. 2 études contradictoires dans la prévention du cancer du côlon: Létude APC: réalisée à 2 et à 4 fois les doses usuelles a révélé une augmentation du risque cardio-vasculaire. Létude PreSap: Réalisée à 2 fois la dose usuelle na associé le Celecoxib a aucune augmentation du risque cardiovasculaire.

27 Sporadic Adenomatous Polyps trials (SAP) Colonic Adenomatous Polyps. Colonic Adenomatous Polyps. Deux essais cliniques avec celecoxib: Deux essais cliniques avec celecoxib: APC (005) & preSAP (018) APC (005) & preSAP (018) Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans. Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans. Hypothèse: réduction du taux de récidive des polypes (> 35 %) chez des patients de plus de 30 ans. Hypothèse: réduction du taux de récidive des polypes (> 35 %) chez des patients de plus de 30 ans.

28 Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention (APC). Étude à long terme dans la prévention du cancer sponsorisée par le National Cancer Institute (NCI). La durée moyenne de traitement était de 33 mois malades ayant un cancer colorectal. Deux doses de celecoxib (200 mg ou 400 mg deux fois/j). Résultats: Nombres de patients % dincidents CV OR placebo7 / celecoxib 200 mg x 2/j. 16/ celecoxib 400 mg x 2/j 23 / Scott D. et al N Engl J Med 2005;352:

29 Létude PreSap (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyposis) Durée moyenne de traitement = 32 mois. Durée moyenne de traitement = 32 mois. Posologie = 400 mg/j. Posologie = 400 mg/j. Les événements CV étaient évalués par le même comité de pharmacovigilance que APC. Les événements CV étaient évalués par le même comité de pharmacovigilance que APC. Résultats Résultats Nombres de patients Nombres dincidents CV % de patients Placebo628111,8% Celecoxib 400 mg ,7% Celecoxib est comparable au placebo

30 Alzheimers Disease Prevention Trial (ADAPT) Evaluation celecoxib 200 mg x 2/j ou naproxène (220 mg x 2/j) vs placebo. Sujets âgés (>70 ans) ayant un risque de maladie dAlzheimer. FRCVx +++ Hypothèse: réduction de lincidence de la maladie >30%.. Etude suspendue. Aucune augmentation dans risque pour le celecoxib. Augmentation apparente des événements CVx et cérébro- VCx avec le naproxène.

31 Effets classe ? Effet intrinsèque: A- Sélectivité: déséquilibre dans la synthèse des PG: TXA plaquettaire (médiateur pro-aggrégant). PGI2: vasodilatateur. Moins un coxib est COX-2 spécifique, moins il risque de provoquer des accidents CVx. Célécoxib: le moins COX-2 selectif. (celecoxib: 30, rofecoxib: 276, valdecoxib: 261, lumiracoxib: 433, etoricoxib: 344) Widlansky et al. Hypertension Septembre Thrombose et accidents CVx

32 B- Demi-vie: demi-vie courte cc plasmatique diminue au cours du nycthémère permettrait aux tissus cibles, en particulier vasculaires, de retrouver leur homéostasie: Celexocib: 11 heures. Lumiracoxib: 6 heures Rofecoxib: 17 heures.

33 C- Fonction endothéliale: Celecoxib: amélioration du dysfonctionnement endothélial mais non avec le rofecoxib. Hermann M et al. Circulation. 2003;108: Celecoxib: Vasodilation, Stress oxydatif, CRP us et LDL oxydés chez des patients ayant plusieurs sténoses coronaires (2,6) serrées (>75%). Rémy C et al. Circulation 2003; 107: Celecoxib: inhibe la prolifération des cellules endothéliales par apoptose. Niederberger E et al. Biochem. Pharmacol 2004; 68: Rofecoxib: Peroxydation des LDL, formation de cellules spumeuses, instabilité de la plaque athéromateuse Thrombose. Walter MF et al. Atherosclerosis 2004; 177:

34 Celecoxib se loge profondément et stabilise la membrane lipidique: Walter M et al. Atherosclerosis ; 177: 235–243 Walter M et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235–243 Celecoxib Oxidative Free radicals Diminue le stress oxydatif

35 Rofecoxib se loge près de la surface et interrompt la structure de la membrane lipidique : Rofecoxib Perméabilité de la membrane et libération des radicaux libres Oxydation des LDL dans la membrane augmente l'instabilité de la plaque Oxidative Free radicals Oxidation of membrane lipids and LDL Walter M et al. Atherosclerosis ; 177: 235–243 Walter M et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235–243

36 D- Structure moléculaire: Les Coxibs, une même famille,mais structure moléculaire différente: Structure moléculaire: Rofecoxib = sulfone. Celecoxib = sulfonamide. Contrairement au rofecoxib, le celecoxib a un effet inhibiteur sur lanhydrase carbonique effet antihypertenseur. Weber A et al. J. Med. Chem 2004; 47: Métabolisme différent: Rofecoxib ionise un anion O2 avec formation dun dérivé potentiellement toxique ( Anhydride de lacide maléique). Reddy and Corey* Tetrahedron Lett 2005 * 1990 Nobel Laureat in Chemistry

37 Hypertension artérielle: Les coxibs sont des AINS: la TA sys denviron 3–5 mm Hg. Rofecoxib: Etude « APPROVe » : TA de (+2,4 à +4 mm Hg). Celecoxib : Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbities Evaluation Trial): Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des sujets à la fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC. n Déséquilibre TA Rofecoxib % Celecoxib % Naproxène % Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005;165:161-8

38 AINS et IDM RR AINS vs non users 1,52 AINS + PR ou Lupus 3,68 Arrêt récent dun AINS 2,60 AINS classiques et risque dIDM. Étude cas témoins (8688 cas vs témoins). Fischer M et al. Arch Intern Med 2004; 164: AINS: Aspirine: Aspirine (325 mg/j) AVC et IDM. Baron et al. N Engl J Med 2003;348:891–9.

39 Et les autres ?

40 Valdecoxib ( Bextra – Pfizer) Raisons du retrait du valdecoxib ( FDA): Un manque de données adéquates sur la sécurité cardio-vasculaire d'usage à long terme de valdecoxib. Le risque augmenté d'événements CVx en cas de pontage coronaire ( Etude CABG). Réactions cutanées potentiellement mortelles.. Manque d'avantages démontrés pour valdecoxib comparé avec dautres AINS.

41 Parécoxib (Dynastat- Pfizer) Analgésie post-opératoire: Chirurgie dentaire: ( 4 essais, n = 1 465). Chirurgie orthopédique: ( 2 essais, n = 412). Chirurgie gynécologique: ( 2 essais, n = 410). Epargne morphinique: ( 4 essais, n = 1 074). Sur terrain à risque (Chirurgie de revascularisation chez les coronariens) : Augmentation des effets indésirables cardiovasculaires / Placebo Mais : Sur terrain à risque (Chirurgie de revascularisation chez les coronariens) : Augmentation des effets indésirables cardiovasculaires / Placebo

42 Parexocib IV (3j) + Valdecoxib peros (10 j) N = 555 Placébo IV+ Valdecoxib per os (10 j) N= 556 Placebo IV (3 j) + Placebo peros (10 j) N=560 OR (placebo vs parecoxib + Valdecoxib) Effets indésirables 40 (7,4 %) 22 (4 %) 1,9 Evénements CVx 11 (2 %) 6 (1,1%) 3 (0,5) 3,7 IDM 1 (0,2) 1 (0,2%) 0 Arrêt cardiaque 3 (0,6%) 2 (0,4%) 0 AVCI 1 (0,1%) 1 (0,2%) 0 Embolie pulmonaire 2 (0,4%) 1 (0,1 %) Décès 4 (0,7 %) 3 ( 0,6 %) 1 (0,2 %) 4, malades, âge moyen 62 ans, +si FRCVx. Pontage coronarien. Fréquence dévénements cardio-vasculaires. Complications of the COX-2 Inhibitors. Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery. Nancy A. et al. N Engl J Med 2005;352:

43 Lumiracoxib: Prexige TARGET (The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). Double dose pendant 12 mois ( < 18 mois) patients [ Evaluation selon le critères IDM ]. Patients à risque cardiovasculaires = HTA et aspirine. Demande dAMM ajournée (2007). Schnitzer T.J et al. Lancet 2004; 364(9435):665–674. Farkouh ME et al. Lancet 2004; 364(9435):675–684. Prexige vs naproxène Prexige vs Ibuprofène Événements CVx40 vs 1927 vs 21 Décès11 vs 810 vs 8

44 Etoricoxib (Arcoxia) Étude EDGE : (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evaluation) patients arthrosiques [ 90 mg Etoricoxib / 150 mg Diclofenac] Suivi de 12 mois. Pas daugmentation de problème cardiovasculaire. Étude MEDAL: (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long-term) En cours [ Sous contrôle dun comité scientifique indépendant] malades souffrant darthrose et de PR. Période : 3 ans. Risque CVx ??? Herbert Presentation : 832 Poster Board Number: 212

45 Recommandations

46 Décision des autorités réglementaires Américaines et Européennes février 2005

47 Décision EMEA: ( Agence Européenne du Médicament) Décision de lAFSSAPS: (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) Le bénéfice des Cox2 est supérieure au risque Toute prescription dinhibiteur sélectif de la Cox-2, devrait être basée sur l'évaluation faite par le médecin de lensemble des risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux chez les patients. Nouvelles CI : chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire ou une maladie cérébro-vasculaire Nouvelle mise en garde: Les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme Il convient de respecter les indications des coxibs, d'utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court possible.

48 Décision du comité consultatif de la FDA Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la Cox-2 Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la Cox-2 sont dimportantes options thérapeutiques pour la prise en charge des patients arthritiques aux Etats-Unis 31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA ont voté le maintien de Celebrex® sur le marché 31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA ont voté le maintien de Celebrex® sur le marché Lensemble des données présentées par le laboratoire Lensemble des données présentées par le laboratoire démontrent que le risque associé au Celebrex® est similaire à celui associé aux AINS classiques

49 Recommandations FDA (coxibs et AINS) 25 avril 2005 Inclure mise en garde sur boite qui alerte du risque cardio-vasculaire et gastro-intestinal. CI en cas de pontage coronaire récent. Encouragez médecins à discuter avec les malades des avantages et risque des coxibs et des autres AINS. Encouragez l'usage de la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte. Encourager des études supplémentaires pour évaluer la sécurité du celecoxib, naproxène et les autres AINS classiques.

50 Réflexions Réduction possible de lactivité anti- agrégante plaquettaire de laspirine si co- prescription dun AINS non sélectif et aspirine. Blocage du site actif de la COX1 par lAINS non sélectif est susceptible dempêcher laspirine dexercer son action anti agrégeante Risque thrombotique.

51 Deux études: 1 – Cohorte TAYSIDE: Taux de survie des patients / en prévention secondaire par laspirine. Taux de survie des patients / en prévention secondaire par laspirine. Sur morbidité en cas de co-prescription AINS non sélectif- aspirine ( p= 0,03). Sur morbidité en cas de co-prescription AINS non sélectif- aspirine ( p= 0,03). 2 – PHS: Aspirine / placébo : réduction 1° IDM = 44 % à 5 ans chez lhomme sain. Aspirine / placébo : réduction 1° IDM = 44 % à 5 ans chez lhomme sain. Co prescription avec AINS pendant plus de 30 jours perte du bénéfice Cardiovasculaire. Co prescription avec AINS pendant plus de 30 jours perte du bénéfice Cardiovasculaire. Mac Donald et al. Lancet 2003 Kurth et al. Crculation 2003

52 Sujet âgé avec plusieurs FRCVx, sous aspirine: Coxibs: ? Recommandations: à éviter. Perte du bénéfice digestif. AINS classique + IPP: ? Risque de perte de leffet cardioprotecteur de laspirine. Majoration du risque CVx (AINS). Quelle alternative?


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