La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Les antirétroviraux Service de Microbiologie VIROLOGIE CHU saint Louis – Paris 10 Mars 2008 CHU Saint Louis Paris.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Les antirétroviraux Service de Microbiologie VIROLOGIE CHU saint Louis – Paris 10 Mars 2008 CHU Saint Louis Paris."— Transcription de la présentation:

1 Les antirétroviraux Service de Microbiologie VIROLOGIE CHU saint Louis – Paris 10 Mars 2008 CHU Saint Louis Paris

2 5 cibles virales & 6 classes dantirétroviraux

3 INTIs INNTIs Classes dantiretroviraux

4 Inhibiteur de fusion Inhibiteur de corécepteur Inhibiteurs de TI INTI INNTI Inhibiteurs dintégrase Inhibiteurs de protéase

5 - I - RÉPLICATION VIRALE Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs non-nucléosidiques

6 INTIs INNTIs Classes dantiretroviraux

7 Inhibiteurs de la transcriptase inverse Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI) –Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987) –Didanosine, ddI (Videx®, 1991) –Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992) –Stavudine, d4T (Zerit®, 1994) –Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995) –AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997) –Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998) –AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000) –Tenofovir, TDF (Viread®, 2001) –Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004) –ABC + 3TC (Kivexa®, 2005) –TDF + FTC (Truvada®, 2006) Non-Nucléosidiques (NNRTI) –Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996) –Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997) –Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998) –Etravirine (TMC 125, ETV, 2008)

8 Structure et mode daction des INTIs Les INTIs sont des pro-médicaments, à la différence des INNTIs et IPs Les INTIs agissent après avoir été transformés dans la cellule en composés triphosphorylés par des kinases cellulaires Les INTIs ressemblent aux dNTPs naturels –Compétition pour liaison avec la RT et incorporation dans lADN viral –Absence de groupement 3-hydroxyl nécessaire à la polymérisation Terminaison de lélongation du brin dADN viral ddCddIAZTdTTPdATPdCTP

9 Mécanismes dinhibition de la synthèse de lADN viral : compétition et terminaison Schéma de laddition dun nucléotide sur un brin dADN en cours de synthèse OH

10 Mécanisme daction des INTIs Incorporation dun ddNTP monophosphate dans la chaîne dADN en cours de formation Absence de groupement 3OH empêche laddition du dNTP suivant PPPP PP P Acid OH AT A U A C Site actif RT P P Base Zidovudine (mime dTTP) Incorporation INTITerminaison de lélongation du DNA DNA PPPP PP AT AUAC PO H AZT P P P H H RNA

11 Efficacité dun nucléoside Dépendra –de son aptitude à être facilement phosphorylé dans la cellule Étape limitante de la 1° phosphorylation Ténofovir (PMPA) analogue de nucléotide (adénosine) –De laffinité du nucléoside triphosphorylé vis à vis de la transcriptase inverse ( affinité 100 fois plus grande pour la TI) qui devra être plus grande que pour les polymérases cellulaires Risque de toxicité si incorporation par des polymérases cellulaires (toxicité mitochondriale)

12 Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de lenzyme

13 Résistance croisée quasi constante entre EFV et NVP C. DELAUGERRE et al, Journal of Medical Virology, 2001; 65: EFV NVP Résistance croisée(%)

14 Etravirine : INNTI de seconde génération 13 mutations issues de DUET V90IA98G L100IK101E/P V106IV179D/F Y181C/I/VG190A/S Présence de 3 ETR mutations associée à une RV similaire au bras placebo + OBR –14 % des patients : >= 3 ETR RAMs à J0 Algorithme ANRS 2007 –Résistance >= 4 –Résistance possible: Patients With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) No. of BL ETR Mutations Patients (%) Katlama C, et al. IAS Abstract WESS %

15 III Inhibiteurs de protéase

16 IPs Classes dantiretroviraux

17 Inhibition action de la protease

18 Inhibiteurs de protéase –Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995) –Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996) –Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996) –Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997) –Saquinavir-SGC, SQV-SGC (Fortovase®, 1997) –Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999) –Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000) –Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004) –Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®, 2004) –Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005) –Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)

19 4-7 site actif volet Les inhibiteurs miment le substrat naturel de l enzyme Liaison compétitive sur le site actif de lenzyme

20 (5) De Meyer S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49: (6) De Meyer S, et al. 15th IHDRW, Sitgès 2006, Poster 19 Temps (jours) Augmentation de la concentration de lIP DRV (R41T, K70E) RTV (G16E, M46I, V82F, I84V) SQV (G48V, A71V, G73S, I84V, L90M) NFV (L10F, D30N, R41K, K45I, M46I, V77I, I84V, N88D) APV (L10F, V32I, L33F, M46I, I47V, I50V) LPV (L10F, L23I, M46I, I50V, I54V, L63P, V82A) TPV (L33V, M46L, V82T) ATV (L10F, V32I, M46I, I62V, A71V, I84V, N88S) Le Darunavir (TMC114, Prezista ) Efficacité antivirale+++, peu de résistance

21 - - ATTACHEMENT Inhibiteur de fusion Anti-CCR5

22

23 Inhibiteurs dentrée Ac Monoclonaux antiCD4 Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion

24 T20-Fuzeon (2003) Composé peptidique de 36 acides aminés qui inhibe le processus de fusion en bloquant linteraction de la gp 41 avec la membrane des cellules cibles AA36-43

25 Co-récepteurs et VIH CXCR4 CCR5 CD4 Lignées T Lymphocytes primairesMonocyte/macrophages R5 (NSI) X4 (SI) Maraviroc (Celsentri, 2008) Vicriviroc

26 Maraviroc : mode daction Le maraviroc est un inhibiteur allostérique du récepteur CCR5 Puissante activité antivirale in vitro et in vivo sur les virus CCR5 tropiques, y compris ceux multi-résistants aux autres classes dARV, mais pas sur les virus CXCR4 ou de tropisme dual/mixte Site de liaison du gp120 sur le CCR5 Récepteur libre gp120 Haute affinité MVC ( ) lié au CCR5 Très faible affinité Site de liaison bloqué par MVC Dorr P, Antimicrob Agents Chemother 2005;49 : ; Mosley M, CROI 2006, Abst. 598 Blocage entrée du virus 77

27 Antagonistes du CCR5 : site daction Fixation de lantagoniste dans la région transmembranaire Modification conformationnelle de la partie N- terminale et des boucles extracellulaires du CCR5 gênant la fixation de la gp120 Surface cellule gp120 Poche de fixation Région transmembranaire Boucles extra-cellulaires (ECL) Antagoniste Partie N-terminale Westby M, Antiviral Therapy, 2004,9,S10 ; CROI 2005, Abs

28 Inhibiteurs de CCR5 Détermination du tropisme virale (R5/X4) par phénotype (Monogram) Mise en place de test génotypique –Séquence C2V3 (gp120) –Algorithme de prédiction du tropisme G/A S H I P A F Y A I E R G I I G D I R Q A H C C T R P N N N T R K I I G G Extrémité Tige Base Extrémité Tige Base * * * * * *

29 IV Inhibiteurs dintégrase

30 Classes dantiretroviraux Anti-intégrase

31 Synthèse ADN viral Etape 1: Assemblage du PIC Etape 2: Transformation des extrémités 3 par le PIC Membrane nucléaire Entrée nucléaire Réparation Provirus mature Etape 3a: Liaison ADN Etape 3b: Clivage ADN et intégration ADN hôte Transfert de brin Intégration dans lADN cellulaire : ôle de lintégrase virale (gène pol)

32 A. 3 processing B. Blocage du Transfert de brin C. Réparation Inhibiteurs de lintégration mode daction INBI INSTI MK-0518 GS-9137

33 Anti-Intégrases en Développement Raltegravir (MK 0518, Isentress ) –Essai de Phase II –Essais de Phase III chez les patients naïfs et prétraités Essai chez naïfs versus EFV (très efficace, pas de data de resistance) BENCHMRK-1 and -2: patients prétraités (bonne efficacité, faible barrière génétique chez les pts qui échappent) –AMM jan 2008 Elvitegravir (GS 9137) –Essai de Phase II chez les patients prétraités

34 Modélisation de la cinétique de décroissance de la charge virale plasmatique chez un patient qui débute un traitement antirétroviral efficace Durée du traitement antirétroviral efficace (jours) Seuil de détection Charge virale en ARN plasmatique 1ère phase (T1/2 : 1 jour) 2ème phase (T1/2 : 14 jours) Réplication virale résiduelle Virus issus du « réservoir » lymphocytaire Eradication ?

35 4-9

36 % de patients ayant un ARN VIH indétectable < 50 copies/ml, résultats à 48 semaines (ITT) D après Bartlett et al. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults, AIDS 2001, 15: d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863) Essais d4T + 3TC + EFV (GS-903) TDF + 3TC + EFV (GS-903) AZT + 3TC + EFV (AI ) AZT + 3TC + IDV (DMP-006) AZT + 3TC + ABC (CNA3005) d4T + ddI + IDV (START II) AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2) AZT + ddI + NVP (INCAS) AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3) AZT + 3TC + IDV (CNA3005) AZT + 3TC + IDV (START I) d4T + ddI + 3TC (Atlantic) d4T + 3TC + IDV (START I) d4T + ddI + NVP (Atlantic) 2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355) AZT + 3TC + ABC (CNAB3003) d4T + ddI + IDV (Atlantic) AZT + 3TC + EFV (DMP-006) TDF + 3TC + EFV (GS-903) d4T + 3TC + NFV (M98-863) AZT + 3TC + ATV (AI ) d4T + 3TC + EFV (GS-903) AZT + 3TC + EFV (EPV20001) AZT + 3TC + IDV (START II) d4T + 3TC + EFV (DMP-043) 96 semaines Revue defficacité détudes de trithérapies chez le patient naïf de traitement

37 Associations à utiliser de préférence

38 Indications du traitement antirétroviral Rapport dexpert, Yeni 2006 Infection symptomatiqueTraitement indiqué ou CD4<200/mm3 Infection asymptomatique Traitement recommandé et CD4<350/mm3 Infection asymptomatique Pas de traitement et CD4>350/mm3 (sauf si cv> c/ml)


Télécharger ppt "Les antirétroviraux Service de Microbiologie VIROLOGIE CHU saint Louis – Paris 10 Mars 2008 CHU Saint Louis Paris."

Présentations similaires


Annonces Google