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Les antihistaminiques Dr Audrey Nosbaum Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite – France INSERM U851 – Lyon – France DESC Allergologie,

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1 Les antihistaminiques Dr Audrey Nosbaum Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite – France INSERM U851 – Lyon – France DESC Allergologie, Module Thérapeutique Vendredi 11 Mai 2012

2 Histamine et antihistaminiques (AntiH1) 100 ans de progrès

3 LHistamine ou 2(-4 imidazolyl) éthylamine Fonction/Localisation: Réponse immunitaire –Basophiles et mastocytes –Hypersensibilité immédiate Régulation acide de l'estomac –Cellules entérochromaffines de la paroi de l'estomac Neuromodulateur central –Localisation des neurones histaminergiques dans l'hypothalamus postérieur, au niveau du noyau tubéro- mamillaire. –Régulation veille/sommeil par stress Non spécifique Spécifique Dérivés inactifs Elimination uricaire Monoamine

4 Les 4 types de récepteurs histaminiques TypeProteine GLocalisationfonction H1Gq/11Muscles lissescontraction des muscles lisses, bronchoconstriction, tachycardie Endothéliumvasodilatation, hypotension, urticaire, douleur SNCmaintien de l'état de veille H2GsParoi de lestomacRégulation de lacide gastrique H3Gi/oautorécepteurs présynaptiques des neurones centraux inhibe la libération de l'histamine, acétylcholine, noradrénaline, sérotonine... H4Gi/ocellules hématopoïétiques Différenciation des myéloblastes et promyélocytes chimiotaxie des éosinophiles libération d'IL-16

5 Récepteurs H1 à lhistamine Récepteur H1 équilibre: état activé/état inactivé Les Anti H1 sont des agonistes inverses (et pas des antagonistes des récepteurs H1) généralement compétitifs

6 Classification des anti H1 Classification chronologique par ordre de découverte –En génération de médicament : 1ère et 2ème Efficacité liée au groupement éthanolamine = analogue de la chaîne latérale de lhistamine qui se fixe sur le R H1 Les antiH1 de 1ère génération –Passage barrière hémato-encéphalique –Faible spécificité pour les récepteurs H1 – des effets secondaires

7 Antihistaminiques anti-H1 Familles 1 ère génération2 ème génération AlkylaminesChlorphéniramine (Polaramine®) Bromphéniramine (Dimégan®) Triprolidine (Actifed Rhume®) Acrivastine PipérazinesHydroxyzine (Atarax®) Buclizine, Cyclizine, Oxatomide Cétirizine (Zyrtec®, Virlix®) Levocétirizine (Xyzall®) PipéridinesKetotifen (Zaditen®) Cyproheptadine (Périactine®) Azatadine, Diphenylpyraline Fexofénadine (Telfast®) Loratadine (Clarityne®) Desloratadine (Aérius®) Mizolastine (Mistaline®, Mizollen®) Ebastine (Kestin®) Rupatadine (Wystamm®) Astemizole, Terfenadine EthanolaminesDiphenhydramine (Actifed Rhume jour et nuit ®, Nautamine ® ) Doxylamine (Donormyl ®, Dolirhumepro®) Carbinoxamine, Clemastine, Dimenhydrinate, Phenyltoloxamine - Ethylène-diaminesAntazoline, Pyrilamine, Tripelennamine- PhénothyazinesPromethazine (Phenergan®) Methdilazine - AutresDoxepin (Quitaxon®)Bilastine (Inorial®, Bilaska®) (Daprès Thériaque, Simons NEJM 2004)

8 Effets bénéfiques des antiH1

9 Effets indésirables des antiH1

10 Indications des antiH1 Indication de choix –Rhinite allergique Efficacité sur rhinorrhée, éternuements, prurit AntiH1 nasaux plus efficaces et plus rapides que les antiH1 oraux (15 min vs150min) (ex: Allergodil) Moins sur lobstruction nasale que les corticoides nasaux –Conjonctivite allergique AntiH1 efficaces sur le prurit, erythème, larmoiement et oedème –Urticaire aigue et chronique –Mastocytoses: prurit et flush –Vomissements, mal des transports

11 Non-indication des antiH1 Pathologie dans lesquels les antiH1 ne sont pas un traitement de 1ère intention+++: Dermatite atopique –Effet antiprurit et sédatif Anaphylaxie –Adrénaline reste le traitement de choix. Infections respiratoires, toux, otites, polypes nasaux, sinusite etc.

12 Contre-indications des antiH1 Liées à une hypersensibilité connue Liées aux effets anticholinergiques Liées à la présence de phénothiazine Liées au risque de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) concernant certains produits. Liées au risque de somnolence

13 En pratique, les anti-H1 sont-ils tous équivalents? (1 ère versus 2 ème génération et entre 2 ème génération)

14 Effets indésirables: 1 ère génération versus 2 ème génération (1) Somnolence –2 ème génération moins sédatifs (Juhlin Allergy 1995) –Loratadine (Clarityne®) et fexofenadine (Telfast®) classés non sédatifs par FDA (Simons Clin Exp allergy 1996, Nolen Clin Ther 1997) –Cétirizine (Zyrtec®, Virlix®) classé sédatifs par FDA, risque relatif sédation 2X supérieur/placebo (Nolen Clin Ther 1997) Prise de poids –Moins fréquente avec 2 ème génération –Ketotifen (Zaditen®) stimulant appétit et astémizole (Wihl JACI 1985, Eltze Eur J Pharmacol 1992)

15 Effets indésirables: 1 ère génération versus 2 ème génération (2) Toxicité cardiaque –Avec les 1 ère et 2 ème génération –Allongement QT (blocage canaux K+): terfenadine, astémizole, doxepin (Quitaxon®), hydroxyzine (Atarax®) – effet arythmogène ebastine (Kestin®) sur lanimal (Honig Clin Pharamcol Ther 1992, Woosley JAMA 1993, Hey AAAI 1996) –Pas deffet arythmogène avec: cétirizine (Zyrtec®, Virlix®), desloratadine (Aérius®), fexofenadine (Telfas®)t et loratadine (Clarityne®) Tératogénicité –Pas de différence à priori –Pas de surisque de malformations avec cétirizine (Zyrtec®, Virlix®), et loratadine (Clarityne®) (Einarson AAAI 1997,Weber-Schoendorfer Reprod Tox 2008) Autres effets –Avec les 1 ère génération –Mydriase, sécheresse oculaire et buccale, constipation, hypotension, confusion, délire, hallucinations…

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17 319 patients, questionnaire internet/368 patients –248 F, 71 H, 42 ans âge médian (18-76) –48% symptômes quotidiens –95% symptômes pluri-mensuels –25% modéré-sévère –46% sévère –25% très sévère –68% angio-œdèmes associés –Au moins 1 anti-H1 parmi liste (11 anti-H1 1 ère génération et 8 anti-H1 2 ème génération) Antihistaminiques consommés Plos One 2011 Efficacité dans lurticaire chronique: 1 ère génération versus 2 ème génération (1)

18 n=147n=721 Efficacité et effets secondaires dans lurticaire chronique: 1 ère génération versus 2 ème génération (1)

19 Monroe Cutis 2005 Efficacité dans lurticaire chronique: 1 ère génération versus 2 ème génération (2)

20 Étude multicentrique, double aveugle, randomisée, groupes parallèles –188 patients –Comparaison: cétirizine 10mg vs hydroxyzine 25mgX3/j vs placebo –4 semaines Equivalence cétirizine (Zyrtec®, Virlix®) et hydroxyzine (Atarax®) (efficacité ressentie et objectivée) Somnolence –n=4 groupe hydroxyzine –n=1 groupe cétirizine –n=1 groupe placebo Breneman Ann Pharmacother 1996 Efficacité dans lurticaire chronique: 1 ère génération versus 2 ème génération (3)

21 ArticlesNombre de patients /Type détude Molécules comparées / Durée Résultats Zuberbier Allergy / Multicentrique double aveugle, randomisée, groupes parallèles Bilastine 20mg Levocétirizine 5mg Placebo / 4 semaines Équivalence bilastine et levocétirizine et >placebo (tolérance, sécurité, efficacité) Potter Allergy / Multicentrique double aveugle, randomisée, groupes parallèles Levocétirizine 5mg Desloratadine 5mg / 1 et 4 semaines Levocétirizine plus efficace desloratadine (prurit, score prurit-papules). Sécurité et tolérance comparables Handa J Dematol Treat / Monocentrique double aveugle, randomisée, groupes parallèles Fexofenadine 180mg Cétirizine 10mg / 4 semaines Cétirizine plus efficace fexofenadine (pas de différence de tolérance) Dubertret JEADV / Multicentrique double aveugle, randomisée, groupes parallèle Loratadine 10mg Mizolastine 10mg Placebo / 4 semaines Equivalence mizolastine et loratadine et > placebo (tolérance comparable placebo) Guerra JEADV / Multicentrique double aveugle, randomisée, groupes parallèle Loratadine 10mg Cétirizine 10mg Placebo Loratadine plus efficace cétirizine (résolution complète symptômes) Efficacité dans lurticaire chronique: entre 2 ème génération

22 Augmentation des doses possibles jusquà 4 fois la dose AMM

23 En résumé Dans lurticaire chronique Les anti-H1 2 ème génération –Mieux tolérés/1 ère génération –Aussi efficaces/1 ère génération Entre les anti-H1 2 ème génération –Peu détudes comparatives –Critères de jugements variables –Difficile de conclure à une supériorité de lun dentre eux (Xyzall? Zyrtec?) –X4 doses = gain defficacité

24 Antihistaminiques H1 Conclusion Rôle dagoniste inverse sur le récepteur H1 Actuellement, les antiH1 de 2ème génération sont le traitement de choix de la RA, la CA, lUC Pour les RA: antiH1 nasal>AntiH1 oral Pour lUC: Augmentation possible des doses x4

25 Pour en savoir plus


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