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Cycloisomérisation dalcools et dacides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques. Applications en chimie des arômes et parfums. Lydie.

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1 Cycloisomérisation dalcools et dacides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques. Applications en chimie des arômes et parfums. Lydie Coulombel

2 Introduction (1/4) Synlett, 2004, 13, Cluster, Expansion continue des transformations organiques faisant intervenir des acides de Lewis ces 10 dernières années - Famille de catalyseurs importante en synthèse organique moderne - Enorme potentiel mais encore sous-exploité

3 Introduction (2/4) Nombre de références Année de publication Acides de Lewis chiraux Acides de Lewis achiraux Evolution du nombre de publications impliquant des acides de Lewis : Evolution du nombre de publications impliquant des triflates métalliques :

4 Introduction (3/4) Utilisation de "superacides" de Lewis dans des réactions classiques de synthèse organique : Réaction de Friedel-Crafts 2 : Réaction de Diels-Alder 1 : 1 Kobayashi, S. ; Hachiya, I. ; Araki, M. ; Ishitani, H. Tetrahedron Lett., 1993, 34, Desmurs, J. R. ; Labrouillere, M. ; Le Roux, C. ; Gaspard, H. ; Laporterie, A. ; Dubac, J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8871.

5 Introduction (4/4) Projet : Utilisation des triflates métalliques en tant que catalyseurs de cycloisomérisation dalcools et dacides carboxyliques insaturés Applications à la synthèse de molécules à impact organoleptique potentiellement intéressant Thèmes récemment développés au laboratoire : Mise au point dune nouvelle méthode de synthèse de triflates et de triflimidures métalliques par voie électrochimique 1,2 Utilisation de ces "superacides" de Lewis pour la catalyse de diverses réactions : - Oxydation de dérivés benzyliques catalysée par des triflates métalliques - Oxydation dépoxydes en -dicétones 1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR , 29 décembre Favier, I. ; Dunach, E. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2031.

6 Intérêt des éthers cycliques et des lactones Les lactones : Les éthers cycliques :

7 Cyclisation dalcools insaturés en présence délectrophiles Réaction en présence de complexes du palladium 3 Obtention déther cyclique possédant encore une insaturation 3 Hosokawa, T. ; Uno, T. ; Inui, S. ; Murahashi, S. J.Am.Chem.Soc., 1981, 103, Réaction en présence délectrophiles 1,2 Réactifs toxiques, utilisés en quantité stoechiométrique Nécessité déliminer lentité électrophile dans une seconde étape 1 Ranganathan, S. ; Muraleedharan, K.M. ; Vaish, N.K. ; Jayaraman, N. Tetrahedron, 2004, 60, Garavelas, A. ; Mavropoulos, I. ; Perlmutter, P. ; Westman, G. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 463.

8 Cyclisation dalcools et dacides insaturés en milieu acide 1 Mihailovic, M.L. ; Orbovic, N. ; Marinkovic, D. ; Konstantinovic, S. Glasn.Hem.Druts. Beograd, 1979, 44, Ansell, M.F. ; Palmer, M.H. Quart.Rev. (London), 1964, 18, 211. Réaction en présence dacides de Bronstëd en excès 1,2 Acide protique à la fois utilisé comme réactif et comme solvant Réaction en présence dacides de Lewis 3 Pas dexemple dutilisation dacides de Lewis en quantité catalytique 3 Mihailovic, M.L. ; Petrovic, Z. ; Teodorovic, A. ; Konstantinovic, S. ; Andrejevic, V. C. R. Acad. Sci. Paris, 1989, 308, 29.

9 Objectif : synthèse déthers cycliques et de lactones Développer un système catalytique : - éviter les déchets métalliques importants - dans des conditions douces - en une seule étape - utilisation de "superacides" de Lewis de type triflates métalliques Schéma réactionnel : Réactions de catalyse asymétrique Applications à la synthèse de molécules odorantes

10 Structure dun triflate métallique : Les triflates métalliques comme catalyseurs (1/2) Préparation classique des triflates métalliques à partir des oxydes : Obtention de triflates métalliques hydratés Principaux triflates métalliques commerciaux : Cu(OTf) 2, Al(OTf) 3, Sc(OTf) 3, Sm(OTf) 3, In(OTf) 3

11 Synthèse réalisée au laboratoire par voie électrochimique 1 : Réaction à la cathode : Réduction de lacide triflique TfOH + e - TfO - + ½ H 2 Réaction à lanode : Oxydation du métal M M n+ + n e - En solution : Formation du sel anhydre M[OTf] n 1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR , 29 décembre M(OTf) n obtenuRdt (%) Mg(OTf) 2.2,5 DMF95 Sm(OTf) 3.5,8 DMF91 Al(OTf) 3.1,8 CH 3 NO 2 99 Zn(OTf) 2.6,3 DMF97 Ni(OTf) 2.0,2 CH 3 NO 2 64 Sn(OTf) 4.1,4 CH 3 NO 2 76 Les triflates métalliques comme catalyseurs (2/2) Préparation de triflates métalliques anhydres

12 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

13 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés - Influence de la nature du catalyseur - Influence de la substitution de la double liaison - Influence de la longueur de la chaîne de lalcool insaturé - Extension à la synthèse déthers spiranniques - Réaction de catalyse asymétrique Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

14 Influence de la nature du catalyseur (1/2) Influence de la nature de lacide protique : 0% 2% 6% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% H 2 S0 4 CF 3 CO 2 HH 3 PO 4 p-TsOHTfOH Conversion de 1 TfOH est le plus efficace des acides protiques testés 1% 4% 6% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Fe(OTf) 2 Ni(OTf) 2 Sm(OTf) 3 Al(OTf) 3 Sn(OTf) 4 Conversion de 1 Influence de la nature du métal du triflate métallique : Force relative des triflates métalliques dépend de la nature du métal : Sn(OTf) 4 Al(OTf) 3 >> Sm(OTf) 3 > Ni(OTf) 2 > Fe(OTf) 2

15 Influence de la nature du catalyseur (2/2) Influence de la nature de lacide de Lewis : 10% 40% 0% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% AlCl 3 AlBr 3 Al(OiPr) 3 Al(OTf) 3 Conversion de 3 Lefficacité du catalyseur dépend de la nature du contre-ion : Al(OTf) 3 >> AlBr 3 > AlCl 3 > Al(OiPr) 3 Optimisation des conditions de la réaction : - Etude de la quantité de catalyseur - Etude de linfluence du solvant et de la température Conditions optimales : - Catalyseur : TfOH, Sn(OTf) 4 ou Al(OTf) 3 (1-5 mol%) - Solvant : CH 2 Cl 2, ClCH 2 CH 2 Cl ou CH 3 NO 2 à reflux

16 Influence de la substitution de la double liaison Produits issus de la cyclisation du groupement hydroxyle sur le carbone le plus substitué : adduit de Markownikoff Cyclisation dalcools -insaturés diversement substitués :

17 Influence de la longueur de la chaîne de lalcool insaturé (1/3) Cyclisation dun alcool -insaturé : cas du citronellol Cyclisation dalcools -insaturés : Pas de formation de dérivés doxétanes Pas de formation déthers cycliques à 7 et à 8 chaînons

18 Influence de la longueur de la chaîne de lalcool insaturé (2/3) Cyclisation dun alcool -insaturé : Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation

19 Influence de la longueur de la chaîne de lalcool insaturé (3/3) Confirmation de lisomérisation de la double liaison : cyclisation dalcools -insaturés En présence dacide triflique ou de triflate daluminium, formation déthers cycliques à 5 et à 6 chaînons issue de lisomérisation des alcools -insaturés

20 Extension à la synthèse déthers spiranniques 100% (67%) CH 3 NO 2, 101 °C, 30 min 100% (93%) CH 3 NO 2, 101 °C, 30 min 100% (85%) CH 3 NO 2, 101 °C, 30 min 100% (91%) ClCH 2 CH 2 Cl, 84 °C, 30 min 100% (86%) ClCH 2 CH 2 Cl, 84 °C, 30 min Ether spirannique Conditions réactionnelles Diol diallylé Sélectivité similaire à celle des alcools analogues

21 Réactions de catalyse asymétrique (1/3) Introduction dun ligand chiral azoté (L*) : Introduction dun ligand chiral oxygéné (L*) : Aucun excès énantiomérique observé par lintroduction de ligands chiraux azotés ou oxygénés

22 Réactions de catalyse asymétrique (2/3) Préparation dun catalyseur chiral A : Pas dexcès énantiomérique observé

23 Réactions de catalyse asymétrique (3/3) Cyclisation dun substrat comportant un carbone asymétrique : Isomérisation de la double liaison puis cyclisation sur le carbone le moins substitué Induction asymétrique de 40%

24 Cyclisation catalytique dalcools insaturés Premier exemple dutilisation de triflates métalliques et de lacide triflique comme catalyseurs de cycloisomérisation dalcools insaturés Pas dexcès énantiomérique observé pour les tests de catalyse asymétrique réalisés Extension à la synthèse déthers spiranniques

25 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones - Influence de la substitution de la double liaison - Influence de la longueur de la chaîne carbonée - Synthèse de spirodilactones - Cyclisation dacides maloniques monoallylés Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

26 Influence de la substitution de la double liaison La sélectivité dépend de la substitution de la double liaison Cyclisation dacides carboxyliques -insaturés :

27 Influence de la longueur de la chaîne carbonée (1/2) Cyclisation dun acide carboxylique -insaturé : cas de lacide citronellique Formation de polymères Pas disomérisation de la double liaison car elle est trisubstituée

28 Influence de la longueur de la chaîne carbonée (2/2) Cyclisation dun acide carboxylique -insaturé : cas de lacide 10-undécénoïque Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation

29 Cyclisation de dérivés maloniques (1/2) Synthèse de spirodilactones à partir dacides maloniques diallylés : Cyclisation de lacide allylmalonique : Cas de lacide éthylprénylmalonique :

30 Cyclisation de dérivés maloniques (2/2) Cas de lacide phénylprénylmalonique : Réarrangement de la -lactone décarboxylée en acide carboxylique dérivé du tétrahydronaphtalène :

31 Cyclisation catalytique dacides insaturés en lactones Système catalytique mis au point également efficace pour la cycloisomérisation dacides insaturés Application à la cyclisation de divers dérivés maloniques

32 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique - Cyclisation dun diène-1,6 - Etude par résonance magnétique nucléaire - Calculs théoriques (AM1) Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

33 Etude mécanistique Cas de la cyclisation en milieu protique : Mécanisme non décrit en milieu acide de Lewis : ? Etudes réalisées : - Cyclisation dun diène-1,6 - Etude par R.M.N. - Calculs théoriques

34 Cyclisation dun diène-1,6 Cyclisation du bis(prényl)malonate de diéthyle catalysée par Sn(OTf) 4 Obtention dun dérivé cyclohexénique Mise en évidence dune éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison

35 Etude de la complexation de Al(OTf) 3 au 4-décénol par R.M.N. 5,35 5,40 5,45 3,653,703,603,55 5,404 3,568 5,413 3,660 (Z)-4-décénol seul (Z)-4-décénol + Al(OTf) 3 seul (Z)-4-décénol seul (Z)-4-décénol + Al(OTf) 3 seul 130,0 131,0132,0 64,0 63,0 131,78130,6563,18 131,97130,3763,71 R.M.N. du 1 H du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf) 3 R.M.N. du 13 C du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf) 3 Mise en évidence dune légère complexation du triflate daluminium à la double liaison

36 Calculs théoriques semi-empiriques (1) Méthode de calcul utilisée : Méthode semi-empirique AM1 Recherche des états de transition (ET) par la méthode de la chaîne qui permet de trouver une connexion entre deux minima dénergie Etude réalisée pour la cyclisation de trois alcools : Pour chaque alcool A, B, ou C, étude de la cyclisation pour la formation du tétrahydrofurane puis du tétrahydropyrane correspondants : - sans catalyseur, en présence de AlCl 3 ou de Al(OTf) 3, - soit complexé à loxygène du groupement hydroxyle - soit complexé à la double liaison Cyclisation du 4-penténol A :

37 Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (1/2) -208,9 kcal/mol -199,1 kcal/mol -140,4 kcal/mol E a =+58,7 kcal/mol Energie (Kcal/mol) -208,9 kcal/mol -196,6 kcal/mol -137,8 kcal/mol E a =+58,8 kcal/mol Energie (Kcal/mol) AlCl 3 complexé à loxygène : AlCl 3 complexé à la double liaison : - E a = +58,7 kcal/mol - Chaleur de réaction = -9,8 kcal/mol - dans ET : d(O-H 1 ) = 1,422 Å H 1 plus labile donc plus acide - E a = +58,8 kcal/mol - Chaleur de réaction = -12,6 kcal/mol - dans ET : d(O-H 1 ) = 1,256 Å H 1 moins acide

38 Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (2/2) -913,7 kcal/mol -877,6 kcal/mol E a =+27,2 kcal/mol -904,8 kcal/mol Energie (Kcal/mol) -901,6 kcal/mol -845,1 kcal/mol E a =+56,5 kcal/mol -905,3 kcal/mol Energie (Kcal/mol) Al(OTf) 3 complexé à loxygène : Al(OTf) 3 complexé à la double liaison : - E a = +27,2 kcal/mol - Chaleur de réaction = -8,9 kcal/mol - dans ET : d(O-H 1 ) = 1,502 Å H 1 plus acide quavec AlCl 3 complexé à loxygène - E a = +56,5 kcal/mol - Chaleur de réaction = -3,7 kcal/mol - dans ET : d(O-H 1 ) = 1,341 Å H 1 moins acide

39 Cyclisation du 4-penténol en tétrahydropyrane 6-A -14,0+67,5 Al(OTf) 3 complexé à la double liaison -9,6+30,1 Al(OTf) 3 complexé à lO -15,9+68,8 AlCl 3 complexé à la double liaison -12,3+71,3AlCl 3 complexé à lO -12,8+70,9sans catalyseur Chaleur de réaction (kcal/mol) Energie dactivation (kcal/mol) Cyclisation étudiée Al(OTf) 3 abaisse fortement lénergie dactivation du processus de cyclisation

40 Bilan de létude mécanistique Calculs théoriques semi-empiriques : - Al(OTf) 3 >> AlCl 3 - Complexation de Al 3+ à loxygène plutôt quà la double liaison de lalcool insaturé Etude réalisée par R.M.N. : - Forte coordination du triflate métallique à loxygène de lalcool insaturé - Légère variation des déplacements chimiques correspondants aux protons et aux carbones éthyléniques de lalcool insaturé MAIS Cyclisation dun diène-1,6 : - Mise en évidence dune éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison

41 Mécanismes envisagés

42 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés - Cyclisation de thiols insaturés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

43 Cyclisation de thiols insaturés (1/3) Cyclisation de thiols insaturés le plus souvent décrite en milieu radicalaire 1,2 : Un seul exemple décrit en milieu protique 3 : Intérêt des composés soufrés : Composés soufrés volatiles : 10% des composés volatiles identifiés dans les aliments Contribution significative à larôme de nombreux aliments et boissons Sélectivité en milieu acide inversée par rapport à celle observée en milieu radicalaire 3 Dronov, V.I. ; Krivonogov, V.P. Organ. Soedin. Sery, Riga, 1980, Claus, P.K.; Vierhapper, F. W. J.Org.Chem., 1977, 42, Dagonneau, M. ; Vialle, J. Tetrahedron, 1974, 30, 415.

44 Cyclisation de thiols insaturés (2/3) Cyclisation de thiols -insaturés disubstitués en position ou : Produits issus de lattaque sur le carbone le plus substitué : adduits de Markownikoff Produits anti-Markownikoff obtenus en milieu radicalaire

45 Cyclisation de thiols insaturés (3/3) Cyclisation dun thiol -insaturé : cas du thiocitronellol En milieu radicalaire, formation du thioéther cyclique à 7 chaînons uniquement En milieu acide, formation du macrocycle à 16 chaînons majoritairement A haute dilution, formation du macrocycle à 16 chaînons et du thioéther cyclique à 8 chaînons

46 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums - Rétrosynthèse et synthèse de loxyde de rose, du Dorémox ® et dun analogue - Préparation du 2,2-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane et déthers cycliques analogues Conclusion

47 Evaluation olfactive de loxyde de rose et du Dorémox ® Loxyde de rose : Le Dorémox ® :

48 Synthèses de loxyde de rose et du Dorémox ® : bibliographie Loxyde de rose : Quelques synthèses décrites dans la littérature Le plus souvent le citronellol est le précurseur de la synthèse de loxyde de rose 1-3 Le Dorémox ® : Synthèse développée par Firmenich 4 en 1993 : obtention dun mélange racémique de diastéréoisomères cis et trans 1 Demuth, M. ; Xing, X. ; Schaffner, K. (Studiengesellschaft Kohle Mbh, Germany), DE , Taneja, S. C. ; Sethi, V. K. ; Koul, S. ; Andotra, S. S. ; Qazi, G. N. (Council of Scientific & Industrial Research, India.), US , Yamamoto, T. ; Matsuda, H. ; Utsumi, Y. ; Hagiwara, T. ; Kanisawa, T. Tetrahedron Lett., 2002, 43, Watkins, H. ; Liu, O. C. ; Krivda, J. A. (Firmenich, S. A.), US ,

49 Rétrosynthèse de loxyde de rose et du dorémox ® envisagée Rétrosynthèse de loxyde de rose : Rétrosynthèse du Dorémox ® : Rétrosynthèse de lintermédiaire aldéhydique D :

50 Synthèse de laldéhyde D et des sels de phosphoniums Synthèse de lintermédiaire aldéhydique D : Synthèse des sels de phosphonium :

51 Synthèse et évaluation olfactive de loxyde de rose Synthèse de lalcool précurseur de loxyde de rose : Evaluation olfactive : note florale, rosée semblable à celle décrite dans la littérature Synthèse de loxyde de rose :

52 Synthèse et évaluation olfactive du Dorémox ® Synthèse de lalcool précurseur du Dorémox ® : Evaluation olfactive : note rosée, verte semblable à celle décrite dans la littérature Synthèse du Dorémox ® :

53 Synthèse dun analogue du Dorémox ® Evaluation olfactive en cours

54 Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et éthers cycliques analogues Evaluation olfactive 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et du Rhubafuran ®1,2 : 1 Onuma, H. ; Fujikura, Y. ; Fujita, M. ; Toi, S. (Kao Corp.), JP , Van der Weerdt, A. J. A. ; Plomp, R. ; Apeldoorn, W. (Naarden, International N., V), EP 49543, Synthèse de 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes : Evaluation olfactive des 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes préparés : Fruitée intense, pamplemousse, rhubarbe Pamplemousse Rosé, vertCH 2 Ph Terreux, vert, aminéEt Rhubarbe, pamplemousse, anisé, vert, fruits exotiques Ph Evaluation olfactiveREther cyclique

55 Résultats et discussion Cyclisation dalcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

56 Conclusion (1/2) Mise au point dun nouveau système catalytique efficace pour la cycloisomérisation dalcools et dacides carboxyliques insaturés Pour la première fois, utilisation des triflates métalliques et de lacide triflique en tant que catalyseurs pour la synthèse déthers cycliques et de lactones 1-3 Régiosélectivité de type Markownikoff : attaque du groupement hydroxyle ou carboxyle sur le carbone le plus substitué Mise en évidence de lisomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation dans le cas des alcools et acides -insaturés Extension du système à la synthèse déthers spiranniques et de spirodilactones Etude dinduction asymétrique en présence de divers ligands chiraux : aucun excès énantiomérique na été observé 1 Coulombel, L. ; Duñach, E. Triflic acid-catalysed cyclisation of unsaturated alcohols. Green Chem., 2004, Coulombel, L. ; Duñach, E. Cycloisomerisation of carboxylic acids catalysed by trifluoromethanesulfonic acid. Synth. Commun., 2004, sous presse. 3 Coulombel, L. ; Duñach, E. First example of a Lewis-acid-catalysed cycloisomerisation of non-activated olefinic alcohols to cyclic ethers, 2004, soumis.

57 Conclusion (2/2) Etude mécanistique réalisée par R.M.N. ainsi que par des calculs semi-empiriques Mécanisme proposé où Al 3+ serait complexé soit uniquement à loxygène soit à la fois à loxygène et à la double liaison Application du système catalytique à la synthèse dhétérocycles soufrés Cyclisation de thiols insaturés : sélectivité inverse à celle observée en milieu radicalaire Application à la synthèse déthers cycliques et de lactones à propriétés olfactives intéressantes Synthèse et évaluation olfactive de loxyde de rose, du Dorémox ® et dun analogue Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane, ayant une odeur caractéristique de pamplemousse, ainsi que déthers cycliques analogues

58 Remerciements Ministère de la Recherche Les sociétés Rhodia Organique (Lyon) et Mane (Bar sur Loup) Pr. Jean-Marc Pons Dr. Michel Rajzmann Dr. Marc Gaysinski Dr. Lionel Massi


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