Cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques. Applications en chimie des arômes et parfums.

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1 Cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques. Applications en chimie des arômes et parfums. Le projet de recherche que j’ai développé au cours de ces trois années a consisté en la cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés catalysée par des triflates métalliques ainsi qu’à l’application en chimie des arômes et des parfums. Lydie Coulombel

2 Introduction (1/4) - Expansion continue des transformations organiques faisant intervenir des acides de Lewis ces 10 dernières années - Famille de catalyseurs importante en synthèse organique moderne - Enorme potentiel mais encore sous-exploité Synlett, 2004, 13, Cluster,

3 Introduction (2/4) Evolution du nombre de publications impliquant des acides de Lewis : 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Nombre de références Année de publication Acides de Lewis chiraux Acides de Lewis achiraux 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2001 2002 2003 Evolution du nombre de publications impliquant des triflates métalliques : 50 100 150 200 250 Nombre de références Année de publication Yb(OTf)3 Sm(OTf)3 La(OTf)3 Sn(OTf)2 Zn(OTf)2 Cu(OTf)2 Sc(OTf)3 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

4 Introduction (3/4) Utilisation de "superacides" de Lewis dans des réactions classiques de synthèse organique : Réaction de Diels-Alder1 : Réaction de Friedel-Crafts2 : 1 Kobayashi, S. ; Hachiya, I. ; Araki, M. ; Ishitani, H. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3755. 2 Desmurs, J. R. ; Labrouillere, M. ; Le Roux, C. ; Gaspard, H. ; Laporterie, A. ; Dubac, J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8871.

5 Introduction (4/4) Thèmes récemment développés au laboratoire :
Mise au point d’une nouvelle méthode de synthèse de triflates et de triflimidures métalliques par voie électrochimique1,2 Utilisation de ces "superacides" de Lewis pour la catalyse de diverses réactions : - Oxydation de dérivés benzyliques catalysée par des triflates métalliques - Oxydation d’époxydes en a-dicétones Projet : Utilisation des triflates métalliques en tant que catalyseurs de cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés Applications à la synthèse de molécules à impact organoleptique potentiellement intéressant Ce projet de recherche s’inscrit dans la continuité de thématiques récemment développés au laboratoire. En effet, en collaboration avec la société Rhodia organique, une nouvelle méthode de synthèse de triflates et de triflimidures métalliques a été mise au point . Par la suite, ces sels métalliques, considérés comme des superacides de Lewis, ont été utilisés comme catalyseurs pour diverses réactions de synthèse organique qui ont été récemment développées au laboratoire. Comme par exemple, l’oxydation des derivés benzyliques ou celle d’époxydes en a-dicétones. Mon projet a consisté en l’utilisation de ces triflates métalliques comme catalyseurs pour la cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés. Cette méthode de synthèse permet d’accéder à des éthers cycliques et des lactones, molécules sont potentiellement intéressantes dans le domaine de la chimie des arômes et des parfums. 1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR , 29 décembre 2000. 2 Favier, I. ; Dunach, E. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2031.

6 Intérêt des éthers cycliques et des lactones
Les éthers cycliques : Les lactones : Parmi les éthers cycliques, l’ambrox et du galaxolide sont des composés qui ont été utilisés respectivement pour leur note ambrée et musquée dans les compositions de parfums tels que Extravagance de Givenchy ou Eternity de Calvin Klein. L’Ambrox, qui est un analogue de l’oxyde de rose, est utilisé en parfumerie pour son odeur caractéristique de rose, avec une note florale. Les lactones, quant à elles, sont présentes dans de nombreux fruits et aliments et possèdent de manière générale une odeur à caractère fruitée. C’est le cas par exemple de la g-octalactone qui possède une odeur de noix de coco et de la d-décalactone, qui elle a une odeur de pêche.

7 Cyclisation d’alcools insaturés en présence d’électrophiles
Réaction en présence d’électrophiles1,2  Réactifs toxiques, utilisés en quantité stoechiométrique  Nécessité d’éliminer l’entité électrophile dans une seconde étape 1 Ranganathan, S. ; Muraleedharan, K.M. ; Vaish, N.K. ; Jayaraman, N. Tetrahedron, 2004, 60, 5273. 2 Garavelas, A. ; Mavropoulos, I. ; Perlmutter, P. ; Westman, G. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 463. Réaction en présence de complexes du palladium3  Obtention d’éther cyclique possédant encore une insaturation 3 Hosokawa, T. ; Uno, T. ; Inui, S. ; Murahashi, S. J.Am.Chem.Soc., 1981, 103, 2318. D’un point de vue bibliographique, l’examen de la littérature montre que la cyclisation d’alcools et d’acide insaturés est le plus souvent décrite par l’utilisation d’électrophiles comme l’iode ou le chlorure de phénylsélénium. Ces réactifs sont souvent toxiques et utilisés en quantité stoechiométrique. D’autre part, une seconde étape est nécessaire pour éliminer l’entité électrophile sur le produit formé. Cette réaction de cyclisation a également été décrite en présence de complexe de palladium(II). Cependant, le produit obtenu possède une insaturation supplémentaire.

8 Cyclisation d’alcools et d’acides insaturés en milieu acide
Réaction en présence d’acides de Bronstëd en excès1,2  Acide protique à la fois utilisé comme réactif et comme solvant Réaction en présence d’acides de Lewis3  Pas d’exemple d’utilisation d’acides de Lewis en quantité catalytique 3 Mihailovic, M.L. ; Petrovic, Z. ; Teodorovic, A. ; Konstantinovic, S. ; Andrejevic, V. C. R. Acad. Sci. Paris, 1989, 308, 29. La cyclisation d’alcools et d’acides insaturés en milieu protique est le plus souvent décrite par leur utilisation en large excès puisqu’ils sont utilisés à la fois comme réactif et comme solvant. En revanche, il existe, à notre connaissance un seul exemple dans la littérature où cette cyclisation soit décrite en présence d’acides de Lewis. Dans cet exemple, les acides de Lewis classiques tels que le chlorure d’étain ou d’aluminium sont utilisés en quantité stoechiométrique. Il n’existe pas dans la littérature de réaction de cyclisation d’alcools et d’acides insaturés où l’acide de Lewis soit utilisé en quantité catalytique. En effet, il faudrait des acides de Lewis suffisamment fort pour permettre cette réaction catalytique. 1 Mihailovic, M.L. ; Orbovic, N. ; Marinkovic, D. ; Konstantinovic, S. Glasn.Hem.Druts. Beograd, 1979, 44, 597. 2 Ansell, M.F. ; Palmer, M.H. Quart.Rev. (London), 1964, 18, 211.

9 Objectif : synthèse d’éthers cycliques et de lactones
Schéma réactionnel : Développer un système catalytique : - éviter les déchets métalliques importants - dans des conditions douces - en une seule étape - utilisation de "superacides" de Lewis de type triflates métalliques Cette étude bibliographique montre que les réactifs sont le plus souvent utilisés en quantité stœchiométrique ou en excès. Afin d’éviter les déchets métalliques importants générés en fin de réaction, nous nous sommes proposés d’étudier une méthode de synthèse de cyclisation d’alcools et d’acides insaturés catalytiques dans des conditions douces et qui permettrait d’obtenir des éthers cycliques et des lactones en une seule étape. Pour cela, nous avons envisagé d’utiliser les triflates métalliques préparés au laboratoire comme catalyseur puisque de par leur forte acidité, il permettrait de réaliser cette cyclisation de façon catalytique. L’utilisation d’acides de Lewis permet également d’envisager l’étude de réaction de catalyse asymétrique par l’introduction de ligands chiraux. D’autre part, la méthode de synthèse mise au point pourrait être appliquée à la préparation de molécules à propriétés olfactives intéressantes. Réactions de catalyse asymétrique Applications à la synthèse de molécules odorantes

10 Les triflates métalliques comme catalyseurs (1/2)
Structure d’un triflate métallique : Préparation classique des triflates métalliques à partir des oxydes : Pourquoi utiliser les triflates métalliques comme catalyseurs? Ces sels possèdent un groupement trifluorométhanesulfonate fortement electroattracteur avec une charge négative délocalisée sur l’ensemble du groupement. Le métal est alors considéré comme nu et possède une acidité de Lewis fortement accrue. La méthode électrochimique développée au laboratoire en collaboration avec la société Rhodia permet l’obtention de triflates métallique anhydres. Dans cette synthèse, l’acide triflique est réduit à la cathode et le métal directement oxydé à l’anode pour conduire au sel métallique en solution. Par cette méthode, un série de triflates métalliques comme le triflate de magnésium, d’étain ou d’aluminum ont été préparés avec d’excellents rendements.  Obtention de triflates métalliques hydratés Principaux triflates métalliques commerciaux : Cu(OTf)2, Al(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, In(OTf)3

11 Les triflates métalliques comme catalyseurs (2/2)
Synthèse réalisée au laboratoire par voie électrochimique1 : Réaction à la cathode : Réduction de l’acide triflique TfOH + e TfO- + ½ H2 Réaction à l’anode : Oxydation du métal M Mn n e- En solution : Formation du sel anhydre M[OTf]n M(OTf)n obtenu Rdt (%) Mg(OTf)2.2,5 DMF 95 Sm(OTf)3.5,8 DMF 91 Al(OTf)3.1,8 CH3NO2 99 Zn(OTf)2.6,3 DMF 97 Ni(OTf)2.0,2 CH3NO2 64 Sn(OTf)4.1,4 CH3NO2 76  Préparation de triflates métalliques anhydres 1 Dunach, E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR , 29 décembre 2000.

12 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion L’exposé de mes résultats va, par la suite, suivre le plan suivant Nous aborderons tout d’abord la mise au point de la méthode de cyclisation des alcools insaturés catalysée par les triflates métalliques et par l’acide triflique. Nous verrons ensuite l’extension de la méthode pour la synthèse de diverses lactones. Une étude mécanistique concernant la cyclisation des alcools insaturés en présence de triflates métalliques sera présentée. Enfin nous verrons l’applications du système catalytique mis au

13 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés - Influence de la nature du catalyseur - Influence de la substitution de la double liaison - Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé - Extension à la synthèse d’éthers spiranniques - Réaction de catalyse asymétrique Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

14 Influence de la nature du catalyseur (1/2)
Influence de la nature de l’acide protique :  TfOH est le plus efficace des acides protiques testés 0% 2% 6% 100% 20% 40% 60% 80% H2S04 CF3CO2H H3PO4 p-TsOH TfOH Conversion de 1 1% 4% 6% 100% 0% 20% 40% 60% 80% Fe(OTf)2 Ni(OTf)2 Sm(OTf)3 Al(OTf)3 Sn(OTf)4 Conversion de 1 Influence de la nature du métal du triflate métallique :  Force relative des triflates métalliques dépend de la nature du métal : Sn(OTf)4  Al(OTf)3 >> Sm(OTf)3 > Ni(OTf)2 > Fe(OTf)2

15 Influence de la nature du catalyseur (2/2)
Influence de la nature de l’acide de Lewis :  L’efficacité du catalyseur dépend de la nature du contre-ion : Al(OTf)3 >> AlBr3 > AlCl3 > Al(OiPr)3 10% 40% 0% 100% 20% 60% 80% AlCl3 AlBr3 Al(OiPr)3 Al(OTf)3 Conversion de 3 Optimisation des conditions de la réaction : - Etude de la quantité de catalyseur - Etude de l’influence du solvant et de la température Conditions optimales : - Catalyseur : TfOH, Sn(OTf)4 ou Al(OTf)3 (1-5 mol%) - Solvant : CH2Cl2, ClCH2CH2Cl ou CH3NO2 à reflux

16 Influence de la substitution de la double liaison
Cyclisation d’alcools g,d-insaturés diversement substitués :  Produits issus de la cyclisation du groupement hydroxyle sur le carbone le plus substitué : adduit de Markownikoff

17 Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (1/3)
Cyclisation d’alcools b,g-insaturés :  Pas de formation de dérivés d’oxétanes Cyclisation d’un alcool e,f-insaturé : cas du citronellol  Pas de formation d’éthers cycliques à 7 et à 8 chaînons

18 Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (2/3)
Cyclisation d’un alcool d,e-insaturé :  Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation

19 Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (3/3)
Confirmation de l’isomérisation de la double liaison : cyclisation d’alcools w-insaturés  En présence d’acide triflique ou de triflate d’aluminium, formation d’éthers cycliques à 5 et à 6 chaînons issue de l’isomérisation des alcools w-insaturés

20 Extension à la synthèse d’éthers spiranniques
100% (67%) CH3NO2, 101 °C, 30 min 100% (93%) 100% (85%) 100% (91%) ClCH2CH2Cl, 84 °C, 30 min 100% (86%) Ether spirannique Conditions réactionnelles Diol diallylé  Sélectivité similaire à celle des alcools analogues

21 Réactions de catalyse asymétrique (1/3)
Introduction d’un ligand chiral azoté (L*) : Introduction d’un ligand chiral oxygéné (L*) :  Aucun excès énantiomérique observé par l’introduction de ligands chiraux azotés ou oxygénés

22 Réactions de catalyse asymétrique (2/3)
Préparation d’un catalyseur chiral A :  Pas d’excès énantiomérique observé

23 Réactions de catalyse asymétrique (3/3)
Cyclisation d’un substrat comportant un carbone asymétrique :  Isomérisation de la double liaison puis cyclisation sur le carbone le moins substitué  Induction asymétrique de 40%

24 Cyclisation catalytique d’alcools insaturés
Premier exemple d’utilisation de triflates métalliques et de l’acide triflique comme catalyseurs de cycloisomérisation d’alcools insaturés Extension à la synthèse d’éthers spiranniques Pas d’excès énantiomérique observé pour les tests de catalyse asymétrique réalisés

25 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones - Influence de la substitution de la double liaison - Influence de la longueur de la chaîne carbonée - Synthèse de spirodilactones - Cyclisation d’acides maloniques monoallylés Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

26 Influence de la substitution de la double liaison
Cyclisation d’acides carboxyliques g,d-insaturés :  La sélectivité dépend de la substitution de la double liaison

27 Influence de la longueur de la chaîne carbonée (1/2)
Cyclisation d’un acide carboxylique e,f-insaturé : cas de l’acide citronellique  Formation de polymères  Pas d’isomérisation de la double liaison car elle est trisubstituée

28 Influence de la longueur de la chaîne carbonée (2/2)
Cyclisation d’un acide carboxylique w-insaturé : cas de l’acide 10-undécénoïque  Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation

29 Cyclisation de dérivés maloniques (1/2)
Synthèse de spirodilactones à partir d’acides maloniques diallylés : Cyclisation de l’acide allylmalonique : Cas de l’acide éthylprénylmalonique :

30 Cyclisation de dérivés maloniques (2/2)
Cas de l’acide phénylprénylmalonique : Réarrangement de la d-lactone décarboxylée en acide carboxylique dérivé du tétrahydronaphtalène :

31 Cyclisation catalytique d’acides insaturés en lactones
Système catalytique mis au point également efficace pour la cycloisomérisation d’acides insaturés Application à la cyclisation de divers dérivés maloniques

32 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique - Cyclisation d’un diène-1,6 - Etude par résonance magnétique nucléaire - Calculs théoriques (AM1) Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

33 ? Etude mécanistique Cas de la cyclisation en milieu protique :
Mécanisme non décrit en milieu acide de Lewis : ? Etudes réalisées : - Cyclisation d’un diène-1,6 - Etude par R.M.N. - Calculs théoriques

34 Cyclisation d’un diène-1,6
Cyclisation du bis(prényl)malonate de diéthyle catalysée par Sn(OTf)4  Obtention d’un dérivé cyclohexénique  Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison

35 Etude de la complexation de Al(OTf)3 au 4-décénol par R.M.N.
5,35 5,40 5,45  3,65 3,70 3,60 3,55 5,404 3,568 5,413 3,660 (Z)-4-décénol seul (Z)-4-décénol + Al(OTf)3 seul 130,0 131,0 132,0 64,0 63,0 131,78 130,65 63,18 131,97 130,37 63,71 R.M.N. du 1H du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3 R.M.N. du 13C du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3 Mise en évidence d’une légère complexation du triflate d’aluminium à la double liaison

36 Calculs théoriques semi-empiriques (1)
Méthode de calcul utilisée :  Méthode semi-empirique AM1  Recherche des états de transition (ET) par la méthode de la chaîne qui permet de trouver une connexion entre deux minima d’énergie Etude réalisée pour la cyclisation de trois alcools :  Pour chaque alcool A, B, ou C, étude de la cyclisation pour la formation du tétrahydrofurane puis du tétrahydropyrane correspondants : - sans catalyseur, en présence de AlCl3 ou de Al(OTf)3, - soit complexé à l’oxygène du groupement hydroxyle - soit complexé à la double liaison Cyclisation du 4-penténol A :

37 Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (1/2)
-208,9 kcal/mol -199,1 kcal/mol -140,4 kcal/mol Ea=+58,7 kcal/mol -200 -290 -150 -250 Energie (Kcal/mol) AlCl3 complexé à l’oxygène : - Ea = +58,7 kcal/mol - Chaleur de réaction = -9,8 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,422 Å H1 plus labile donc plus acide -208,9 kcal/mol -196,6 kcal/mol -137,8 kcal/mol Ea=+58,8 kcal/mol -240 -140 -280 -190 Energie (Kcal/mol) AlCl3 complexé à la double liaison : - Ea = +58,8 kcal/mol - Chaleur de réaction = -12,6 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,256 Å H1 moins acide

38 Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (2/2)
Al(OTf)3 complexé à l’oxygène : -913,7 kcal/mol -877,6 kcal/mol Ea=+27,2 kcal/mol -904,8 kcal/mol -900 -850 -950 Energie (Kcal/mol) - Ea = +27,2 kcal/mol - Chaleur de réaction = -8,9 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,502 Å H1 plus acide qu’avec AlCl3 complexé à l’oxygène -901,6 kcal/mol -845,1 kcal/mol Ea=+56,5 kcal/mol -905,3 kcal/mol -900 -850 -950 Energie (Kcal/mol) Al(OTf)3 complexé à la double liaison : - Ea = +56,5 kcal/mol - Chaleur de réaction = -3,7 kcal/mol - dans ET : d(O-H1) = 1,341 Å H1 moins acide

39 Cyclisation du 4-penténol en tétrahydropyrane 6-A’
-14,0 +67,5 Al(OTf)3 complexé à la double liaison -9,6 +30,1 Al(OTf)3 complexé à l’O -15,9 +68,8 AlCl3 complexé à la double liaison -12,3 +71,3 AlCl3 complexé à l’O -12,8 +70,9 sans catalyseur Chaleur de réaction (kcal/mol) Energie d’activation Cyclisation étudiée  Al(OTf)3 abaisse fortement l’énergie d’activation du processus de cyclisation

40 Bilan de l’étude mécanistique
Calculs théoriques semi-empiriques : - Al(OTf)3 >> AlCl3 - Complexation de Al3+ à l’oxygène plutôt qu’à la double liaison de l’alcool insaturé Etude réalisée par R.M.N. : - Forte coordination du triflate métallique à l’oxygène de l’alcool insaturé - Légère variation des déplacements chimiques correspondants aux protons et aux carbones éthyléniques de l’alcool insaturé MAIS Cyclisation d’un diène-1,6 : - Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison

41 Mécanismes envisagés

42 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés - Cyclisation de thiols insaturés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

43 Cyclisation de thiols insaturés (1/3)
Intérêt des composés soufrés :  Composés soufrés volatiles : 10% des composés volatiles identifiés dans les aliments  Contribution significative à l’arôme de nombreux aliments et boissons Cyclisation de thiols insaturés le plus souvent décrite en milieu radicalaire1,2 : Un seul exemple décrit en milieu protique3 :  Sélectivité en milieu acide inversée par rapport à celle observée en milieu radicalaire 1 Claus, P.K.; Vierhapper, F. W. J.Org.Chem., 1977, 42, Dagonneau, M. ; Vialle, J. Tetrahedron, 1974, 30, 415. 3 Dronov, V.I. ; Krivonogov, V.P. Organ. Soedin. Sery, Riga, 1980, 58.

44 Cyclisation de thiols insaturés (2/3)
Cyclisation de thiols g,d-insaturés disubstitués en position g ou d : Produits issus de l’attaque sur le carbone le plus substitué : adduits de Markownikoff Produits anti-Markownikoff obtenus en milieu radicalaire

45 Cyclisation de thiols insaturés (3/3)
Cyclisation d’un thiol e,f-insaturé : cas du thiocitronellol  En milieu radicalaire, formation du thioéther cyclique à 7 chaînons uniquement  En milieu acide, formation du macrocycle à 16 chaînons majoritairement  A haute dilution, formation du macrocycle à 16 chaînons et du thioéther cyclique à 8 chaînons

46 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums - Rétrosynthèse et synthèse de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue - Préparation du 2,2-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane et d’éthers cycliques analogues Conclusion

47 Evaluation olfactive de l’oxyde de rose et du Dorémox®
Le Dorémox® :

48 Synthèses de l’oxyde de rose et du Dorémox® : bibliographie
 Quelques synthèses décrites dans la littérature  Le plus souvent le citronellol est le précurseur de la synthèse de l’oxyde de rose1-3 Le Dorémox® :  Synthèse développée par Firmenich4 en 1993 : obtention d’un mélange racémique de diastéréoisomères cis et trans 1 Demuth, M. ; Xing, X. ; Schaffner, K. (Studiengesellschaft Kohle Mbh, Germany), DE , 2 Taneja, S. C. ; Sethi, V. K. ; Koul, S. ; Andotra, S. S. ; Qazi, G. N. (Council of Scientific & Industrial Research, India.), US , 3 Yamamoto, T. ; Matsuda, H. ; Utsumi, Y. ; Hagiwara, T. ; Kanisawa, T. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9077. 4 Watkins, H. ; Liu, O. C. ; Krivda, J. A. (Firmenich, S. A.), US ,

49 Rétrosynthèse de l’oxyde de rose et du dorémox® envisagée
Rétrosynthèse du Dorémox® : Rétrosynthèse de l’intermédiaire aldéhydique D :

50 Synthèse de l’aldéhyde D et des sels de phosphoniums
Synthèse de l’intermédiaire aldéhydique D : Synthèse des sels de phosphonium :

51 Synthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de rose
Synthèse de l’alcool précurseur de l’oxyde de rose : Synthèse de l’oxyde de rose :  Evaluation olfactive : note florale, rosée semblable à celle décrite dans la littérature

52 Synthèse et évaluation olfactive du Dorémox®
Synthèse de l’alcool précurseur du Dorémox® : Synthèse du Dorémox® :  Evaluation olfactive : note rosée, verte semblable à celle décrite dans la littérature

53 Synthèse d’un analogue du Dorémox®
 Evaluation olfactive en cours

54 Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et éthers cycliques analogues
Evaluation olfactive 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et du Rhubafuran®1,2 : Fruitée intense, pamplemousse, rhubarbe Pamplemousse Synthèse de 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes : Evaluation olfactive des 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes préparés : Rosé, vert CH2Ph Terreux, vert, aminé Et Rhubarbe, pamplemousse, anisé, vert, fruits exotiques Ph Evaluation olfactive R Ether cyclique 1 Onuma, H. ; Fujikura, Y. ; Fujita, M. ; Toi, S. (Kao Corp.), JP , Van der Weerdt, A. J. A. ; Plomp, R. ; Apeldoorn, W. (Naarden, International N., V), EP 49543,

55 Résultats et discussion
Cyclisation d’alcools insaturés Extension de la méthode à la synthèse de lactones Etude mécanistique Synthèse de divers hétérocycles soufrés Applications en chimie des arômes et parfums Conclusion

56 Conclusion (1/2) Mise au point d’un nouveau système catalytique efficace pour la cycloisomérisation d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés  Pour la première fois, utilisation des triflates métalliques et de l’acide triflique en tant que catalyseurs pour la synthèse d’éthers cycliques et de lactones1-3  Régiosélectivité de type Markownikoff : attaque du groupement hydroxyle ou carboxyle sur le carbone le plus substitué Mise en évidence de l’isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation dans le cas des alcools et acides w-insaturés Extension du système à la synthèse d’éthers spiranniques et de spirodilactones Etude d’induction asymétrique en présence de divers ligands chiraux : aucun excès énantiomérique n’a été observé 1 Coulombel, L. ; Duñach, E. Triflic acid-catalysed cyclisation of unsaturated alcohols. Green Chem., 2004, 2 Coulombel, L. ; Duñach, E. Cycloisomerisation of carboxylic acids catalysed by trifluoromethanesulfonic acid. Synth. Commun., 2004, sous presse. 3 Coulombel, L. ; Duñach, E. First example of a Lewis-acid-catalysed cycloisomerisation of non-activated olefinic alcohols to cyclic ethers , 2004, soumis.

57 Conclusion (2/2) Etude mécanistique réalisée par R.M.N. ainsi que par des calculs semi-empiriques  Mécanisme proposé où Al3+ serait complexé soit uniquement à l’oxygène soit à la fois à l’oxygène et à la double liaison Application du système catalytique à la synthèse d’hétérocycles soufrés  Cyclisation de thiols insaturés : sélectivité inverse à celle observée en milieu radicalaire Application à la synthèse d’éthers cycliques et de lactones à propriétés olfactives intéressantes  Synthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue  Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane, ayant une odeur caractéristique de pamplemousse, ainsi que d’éthers cycliques analogues

58 Remerciements Ministère de la Recherche
Les sociétés Rhodia Organique (Lyon) et Mane (Bar sur Loup) Pr. Jean-Marc Pons Dr. Michel Rajzmann Dr. Marc Gaysinski Dr. Lionel Massi