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Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs SFCP PONT A MOUSSON 19 septembre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre les.

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1 Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs SFCP PONT A MOUSSON 19 septembre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre les Nancy

2 Différents types de facteurs pronostics … De la tumeur : taille, grade, micrométastase évaluation moléculaire… Des caractéristiques de lindividu : âge, caractère ménopausé… Du traitement local : conservation De la chimiothérapie adjuvante De la toxicité Des séquelles …

3 Différents types de facteurs prédictifs… De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire Du traitement local : conservation Du traitement général: de lhormonsensibilité, de la chimiothérapie Des traitements spécifiques en particulier ciblés Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation: par exemple l hormonthérapie De la toxicité Des séquelles radioinduites De lamélioration de la qualité de vie De la 1ere ligne métastatique Du cancer controlatéral Du 2ème cancer …

4 FacteursPronostiquesPrédictifs validés Âge grade N RH T her2 UPA PAI1 RE Her2 en cours de validation N- 21 gènes 70 gènesp53 à évaluerp53 Prolifération sous types moléculaires Prolifération Topo2 Map Tau, bcl2 pharmacogénétique Les différents facteurs

5 Un peu de méthodologie

6 Prognostic and / or predictive factors (e.g., for response)Prognostic Predictive Prognostic and predictive Factor present Factor absent 0% 20% 40% 60% StandardNew

7 Standardisation des phases dévaluation Hypothèse : Cible moléculaire potentielle Phase 1 Objectif:caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique Acteur(s):laboratoire de recherche Méthodes : étude de faisabilité Phase 2 Objectif: standardisation, contrôle Acteur(s):laboratoire expert Méthodes : étude pilote Phase 3 Objectif:utilité clinique Acteur(s):réseau de laboratoires et groupes cliniques Méthodes:études rétrospectives, méta- analyses Phase 4 Objectif:valeurs pronostique et/ou prédictive Acteur(s):groupes cliniques Méthodes : essai prospectif dédié

8 Utilité et Preuve Utilité cliniqueNiveau de preuve Critère spécifique de la décision clinique - Standard dans la pratique clinique Niveau I (LOEI) - Activité clinique du biomarqueur - Métaanalyse - Validation par un essai prospectif ou lanalyse des marqueurs est lobjectif principal + - Information nouvelle et indépendante - Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques Niveau II (LOEII) - Technique analytique validée - Études prospectives - Analyse des marqueurs en objectif secondaire + - Signification biologique - inutilisable Niveau III (LOEIII) - Hypothèse biologique - Large étude rétrospective - Analyse rétrospective des marqueurs

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10 Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou critère intermédiaire ou critère composite - Leffet du traitement doit être significatif sur le marqueur (régression logistique) - Leffet du traitement doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) - Leffet du critère intermédiaire doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) - Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il ny a plus deffet traitement

11 Ce que peuvent nous apporter les études…

12 Design de HERA

13 Survie sans maladie

14 Survie sans maladie par sous groupes (1 an Herceptine vs Observation)

15 c-KIT EGFR/HER1 HER2 Basal Luminal Proliferation Basal-like subtype % of tumors 2. very proliferative, p Triple-negative = chemotherapy only CRYAB TCF4 LY6D Keratin 5 Keratin 17 P-Cadherin Frizzled 7 c-KIT EGFR/HER1 CK 5-6

16 BCIRG 006 DFS By Amplification Status Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1):S5. Abstract 1. DFS Non Co-Amplified Topo II by ArmDFS Co-Amplified Topo II by Arm

17 Is HER-2 a surrogate predictive marker? Modified from Jarvinen et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000 HER-2 amplified topo 2 deleted HER-2 amplified topo 2 normal HER-2 amplified topo 2 amplified Doxorubicin IC MDA - 361BT - 474UACC - 812

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20 Définition de lhormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005 attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire chimiosensibilité Hormono-sensibilité RE et RP absents AbsenteIncertaineSûre RE et RP bas et/ou lun de : - PgR absent - UPA/PAI-1 haut - HER marqueurs de prolifération accrue RE et RP hauts/ modérément élevés :- non - non- non SABCS 2005 – Daprès Piccart M.J. et al., Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé

21 Les critères des consensus: St Paul de Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3) Critères décisifs Réponse à lhormonothérapie (HT) Absence ou présence Her2 Mais HT inconstamment efficace : - si grade tumoral élevé - si taux élevé de prolifération Critères secondaires N, taille tumorale (facteur de croissance tumorale et non pas biologique) (1) St Paul de Vence Oncologie 2007 (2) NCCN (3) Goldhirsch Annals Oncolog 2005

22 http : // : objectifswww.Adjuvantonline.com Prédire leffet de la chimiothérapie, de lhormonothérapie et de lassociation (DFS et OS) informer le patient tient compte de la taille tumorale, N, RH ce nest pas un outil de validation Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001

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24 Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les questions actuelles… Triple negative Basal Luminal A : ER+ HER2- Luminal B : ER+ HER2+ HER2+ et RH- Hors ces classes

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26 Key-issue : heterogeneity of HER-2 negative breast cancer HER-2 negative ER+ and PgR+ G1 proliferation Moderately hormono- sensitive proliferation Anthracyclines ? Anthracyclines ? ER and PgR- Role of chemotherapy ?

27 Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient cells are particularly sensitive to topoisomerase II α inhibitors BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to etoposide Restored BRCA function in both cell lines by plasmid transfection Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078–81, 2007 Surviving fraction Etoposide Concentration ( mol/L) BRCA1 mut BRCA1 wt A BRCA2 mut BRCA2 wt B 0.01 In presence of a topo II α inhibitor (aclarubicin) Surviving fraction BRCA1 mut/– BRCA1 wt A B 0.1 BRCA2 mut/mut BRCA2 wt Aclarubicin Concentration ( mol/L)

28 (cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR) Corréler le niveau dexpression de gènes spécifiques et les types histologiques et/ou les événements (métastases) ou Sélectionner un grand nombre de gènes candidats suspectés être associés à un type de cancer et de trouver les plus robustes sur le plan pronostique essais cliniques dédiés Lère des « omics »

29 - Puces ADN mesurent lexpression de plusieurs gènes à partir dun seul prélèvement - Tissue-Arrays étude simultanée de lexpression dun gène donné dans les prélèvements de plusieurs patients - MAIS Études rétrospectives interprétation biologique a posteriori Problème méthodologique : - Petit nombre de patients avec milliers de variables pour chaque patient - Résultats instables et peu reproductibles Un peu de méthodologie…

30 Profil dexpression génique : Sortiriou (abs1047) Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes Confrontation des données génétiques et cliniques pour montrer les corrélations entre le typage moléculaire, les signatures pronostiques et les facteurs pronostiques connus Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux voies de signalisation, RH, Her2, prolifération et réponse immune. 9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le dénominateur commun est la prolifération (Ki67, mais problème de sensibilité) SABCS 2007

31 Profil dexpression génique : Sortiriou (abst1047) RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé RH+ faible risque, avec plus dinformation grâce aux signatures Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles pour le stade Signature moléculaire : meilleure idée de lactivité tumorale SABCS 2007

32 Méta-analyse : relation entre signature et survie sans rechute 17 cohortes 2908 patients suivi médian : 2 à 14 ans 52,6 % patientes classées haut risque sur expression génétique 20,5 % ont fait des métastases dont 31,2% haut risque et 8,5 % bas risque Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7:

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39 En conclusion Pas dattitude pratique à tirer de tout cela Manque de contrôles de qualité Validation obligatoire par des études rétrospectives et prospectives Places des essais thérapeutiques (études en cours pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie moléculaire-gene expression profiling) Prélèvements tumoraux nécessaires Bonnes pratiques à diffuser avec classification des phases de validation des « biomarqueurs »

40 FacteursPronostiquesPrédictifs validés Âge grade N RH T her2 UPA PAI1 RE Her2 en cours de validation N- 21 gènes 70 gènesp53 à évaluerp53 Prolifération sous types moléculaires Prolifération Topo2 Map Tau, bcl2 pharmacogénétique Les différents facteurs


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