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Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.051 RETENTISSEMENT FONCTIONNEL NEONATAL DES MEDICAMENTS PRIS PENDANT LA GROSSESSE.

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1 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris RETENTISSEMENT FONCTIONNEL NEONATAL DES MEDICAMENTS PRIS PENDANT LA GROSSESSE Pr E. Autret-Leca Pharmacologie CHRU Tours

2 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Grossesse Tous les médicaments passent le placenta fœtus imprégné, ce d'autant que : * Durée d'exposition prolongée prise ponctuelle prises répétées * Médicaments lipophiles et de petit PM Naissance Disparition du système épuration maternel Système épurateur néonatal immature Foie Rein

3 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Effet néonatal : - est l'effet pharmacologique du médicament - dose dépendant - dose indépendant Type d'effet : - imprégnation fréquente - sevrage plus rare T1/2 longue Durée des signes dépend : - de la concentration aux différents sites - de la dose - T1/2 chez nouveau-né Retentissement fonctionnel néonatal des médicaments pris pendant la grossesse

4 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Retentissement fonctionnel néonatal des médicaments pris pendant la grossesse Rôle du pédiatre de maternité ou du néonatologiste est de : - se renseigner - prendre en charge les risques prévisibles de façon préventive de façon curative (symptomatique, spécifique) - penser relation possible médicaments/symptomatologie anormale

5 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Benzodiazépines Imprégnation Signes cliniques - Hypotonie, sédation - Troubles de la succion mauvaise courbe pondérale - Apnées ventilation assistée - Hypothermie Durée - Dépend de la dose et de la T1/2 de la molécule

6 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Benzodiazépines u Elimination lente et/ou métabolites actifs 2 à 3 semaines T1/2 2 à 3 jours 150 h nouveau-né ClorazepateTranxène nordazépam ChlordiazepoxideLibrium DiazépamValium oxazépam (Séresta ) BrazépamLysanxia T1/2 = 22 h ClobazamUrbanyl métabolites Clonazépate Rivotril actifs etc...

7 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Benzodiazépines u Elimination intermédiaire 1 semaine T1/ h x 3 à 5 nouveau-né AlprazolamXanax BromazépamLexomil FlunitrazépamRohypnol Narcozep LorazépamTémesta NitrazépamMogadon OxazépamSéresta u Elimination très courte Triazolam Halcion

8 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Benzodiazépines Sevrage Plus rare Fréquence ? Plus fréquent avec BZD T1/2 courte Hyperexcitabilité - Agitation Durée ? plusieurs jours ou mois !!

9 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Benzodiazépines Prise en charge u Eviter exposition prolongée demi-vie longue u Pas d'arrêt brutal mais très lent - 3 semaines avant accouchement Substituer BZD T1/2 longue par Séresta u Nouveau-né Comportement Tétée Respiration u Peuvent se discuter : Surveillance spécialisée Flumazénil (Anexate ) Gavage gastrique

10 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Connue naissances (63 à terme) 1 mort in utero Malformations 6 (8,5%) Hospitalisation 51 (73%) durée médiane 5 j [2-35] oxazépam 3 j [2-4] vs autres BZD 7,5 j [2-35] p = 0,002

11 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Manifestations cliniques

12 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Manifestations cliniques Imprégnation BZD BZD seule (55,5%) vs BZD + psychotrope (40%) p=0,48 oxazépam (27%) vs autres BZD (49%) p=0,31 posologie N (32,5%) vs suprathérapeutique (50%) p=0,46

13 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Relation posologie/imprégnation BZD

14 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Manifestations cliniques Sevrage BZD délai survenuemédiane 2 j [1-24] oxazépam (9%) vs autres BZD (23%) p=0,43 arrêt BZD avant (0) vs à l accouchement (23%) p= 0,33

15 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Conduite à tenir

16 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Hypnotiques ZolpidemStilnox ZopicloneImovane devraient pouvoir être évités idem BZD

17 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Neuroleptiques u 1 ère génération : phénothiazines, butyrophénones, benzamides - effets atropiniques : FC, distension abdominale… transitoires - S. Extra pyramidal, hypertonie, mouvements anormaux, durée prolongée séquelles possibles - troubles neuro-comportementaux u Clozapine - effets atropiniques - sédation, leucopénie, troubles glycorégulation u 2 ème génération - effets atropiniques - mouvements anormaux plus rares - troubles glycorégulation (hyperglycémie) Surveillance ad hoc

18 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Antidépresseurs Tricycliques : détresse respiratoire, signes atropiniques durée 2 à 3 semaines IMAO : pas de données sur la grossesse éviter pendant la grossesse adultes : troubles digestifs, HTA IRS : irritabilité, pleurs agitation, tremblements, troubles du tonus, de la succion... hémorragies ? (rapportées chez l'adulte) Surveillance : Digestif - Comportement (hyperexcitabilité, agitation, pleurs)

19 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 u 272 grossesses exposées à un IRS u 27 IRS fin de grossesse incluant l'accouchement u Age 32,3 5 ans

20 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles IRS u 272 grossesses exposées dont 27 en fin de grossesse incluant l'accouchement u Type –fluoxétine 14 fluvoxamine 6 –paroxétine 4 autres 3 u Durée35,3 9,7 semaines [8-41] u Indication dépression 92% anxiété 8% u Médicaments associés 59%

21 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles Résultats u 27 nouveau-nés dont 2 prématurés (36 et 34 SA) - Apgar M1 et M10 (n=21) 7 ; 100% - malformation 0 u Manifestations cliniques : 5 (18.5%) dont 2 avec IRS seul - hypotonie (2) J1 - irritabilité/agitation (2) J1 et ? - trémulations (1) J2 u Autres - hyponatrémie sans autre cause (1) découverte à J9 - pas d hypoglycémie ni hémorragie

22 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Littérature u Syndrome de sevrage (Nordeng H et col, 2001) ou d'imprégnation (Laine K et col, 2003) ? - entre 22% et 30% (Chambers CD et col, 1996 ; Costei AM et col, 2002) proche de notre série 18% - peu sévères - imputabilité difficile (médts associés) u Autres - hémorragie chez adulte, 2 cas chez nné (Duijvestijn YCM et col, 2003) pas de surveillance systématique néonatale - hyponatrémie fréquente sujet âgé, pas publié nné - hypoglycémie peu décrit adulte, nné imputabilité ??

23 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Lithium Malformation cardiaque : 0.1%: arrêt jusquau au 45 ème jour Cyanose, hypotonie, hypothermie, troubles du RC, hypothyroïdie Prise en charge : - éviter déplétion sodée maternelle - arrêter ou diminuer la posologie la dernière semaine (augmentée au cours du 3 ème trimestre) - nouveau-né : RC, ECG, lithémie, comportement, thyroïde

24 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Antiépileptiques Exposition chronique Malformation DPK et CBZ AFTN + face, cœur … DPH dysmorphie typique + retard psychomoteur PBréduction performances intellectuelles Plus récents : lamotrigine, gabapentin, topiramate, vigabatrin, oxcarbamazépine: peu tératogène??? On sait peu de chose sur le retentissement à long terme (DPK!!!)

25 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Antiépileptiques - Sédation (phénobarbital - DPH > DPK et CBZ) et/ou sevrage délai et durée variables avec T1/2 - Inducteurs enzymatiques PB - DPH - CBZ Syndrome hémorragique (Vit K) 15 derniers jours grossesse : Vit K ( mg per os) nouveau-né : Vit K IM ou IV lente 0,5 à 1 mg Hypocalcémie (Vit D) dernier trimestre : Vit D (1000 UI/j)

26 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris DPK : non inducteur Thrombopénie Diminution facteurs coagulation (dont I) et modification agrégation plaquettaire Toxicité hépatique, hypoglycémie Glycémie, fibrinogène, TCA, Plaquettes - Suivi scolaire - QI verbal Antiépileptiques

27 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments du S.N.C. Morphiniques Dépend dose - délai accouchement - molécule - Imprégnation :. apnée - Sevrage :. troubles digestifs, agitation, trémulations (90 %), troubles du sommeil, respiratoires et digestifs, convulsions (5 %) délai 2 à 3 jours (parfois plus long pour méthadone) - Prise en charge Score de Finnegan : cri, sommeil, hypertonie, tremblements, convulsion, moro, digestifs, température etc... Substitution : morphine Symptomatique :diazépam Risque infectieux

28 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments cardiovasculaires Anticoagulants AVK syndrome hémorragique Vit K - PPSB Héparine ne passe pas Bêtabloquants Passage placentaire variable > 1 : Sectral, Ténormine, Trandate, Lopressor, Sotalol Elimination lente et action persiste après disparition du médicament du plasma Hypoglycémie - Bradycardie - Hypotension - Insuffisance cardiaque Prise en charge : surveillance 3 jours de FC, glycémie hospitalisation : glucagon, isoprénaline pas remplissage

29 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Bêtabloquants Données personnelles 2004 En 13 ans 87 grossesses exposées -bloquants dont 44 en fin de grossesse Indication -bloquants n = 39 - HTA 67%,troubles rythme 23%, migraine 5%, autres 5% Type 44 patientes labétolol 11, propranolol 7, aténolol 6, acébutolol 5, bisoprolol 5, sotalol 4, autres 6 Début - T1 : 70% T2 : 5% T3 : 25% Durée semaines [1 J - 41 S] Posologie - toujours conforme RCP Médicaments associés59%

30 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Données personnelles 2004 Issue des grossesse exposées aux bêtabloquants

31 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Manifestations compatibles avec effet bêtabloquant Données personnelles 2004 N= 19 enfants / 39 connus (49%) u Hypoglycémie 11 u Bradycardie 6 u Bradycardie + Hypoglycémie 1 u Hypotension 1

32 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Relation RCIU/bêtabloquant Données personnelles 2004 ß-bloquant RCIU Labétalol 81 (12.5%) Propranolol72 (29%) Acébutolol52 (40%) Aténolol43 (75%)

33 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Prise en charge néonatale (n = 44) Données personnelles 2004 Recommandée Réalisée Hospitalisation j 7 Glycémie, FC, PA44 35

34 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments cardiovasculaires Bêtamimétiques Si perfusion, forte dose - Tachycardie, insuffisance cardiaque - OAP - Hyper/hypoglycémie - Hypokaliémie Antagonistes du calcium Peu de problèmes mais peu de données Hypotension (cas isolé de détresse fœtale avec nifédipine, rien avec nicardipine), hypotonie ?

35 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments cardiovasculaires IEC - Sartans Contre indiqués à partir du 3 ème mois Insuffisance rénale - Anurie Amiodarone Elimination très lente Imprégnation par iode : goitre, hypothyroïdie

36 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicaments des maladies rhumatismales Méthotrexate : contre-indiqué pendant la grossesse toxicité hématologique : surveillance hématologique Mesalazine : exceptionnelles atteintes rénales doses efficaces les plus faibles ( à 2 g si possible) contrôle fonction rénale à la naissance Salazopyrine : idem car un des métabolites est la mesalazine

37 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Hormones ATS Hypothyroïdie néonatale - goitre Peu de retentissement néonatal et ultérieur si traité dès la naissance Limiter les doses et dosages nouveau-né T3, T4 TSH à J5 Corticoïdes Sevrage insuffisance hypophysaire exceptionnelle, retardée (perte de sel) Surveillance glycémie, poids, ionogramme

38 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Anti-infectieux Sulfamides traitement à envisager que si nécessaire en fin de grossesse Anémie hémolytique si déficit en G6PD surveillance hématologique Augmentin ECUN

39 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris AINS Toxicité cardio-pulmonaire HTPA - Fermeture du canal artériel, cardiomyopathie, insuffisance tricuspidienne Décès Toxicité rénale oligoamnios, insuffisance rénale, anurie hyperkaliémie Toxicité plaquettaire hémorragies Toxicité digestive faible Prise en charge Contre-indiqués à partir du 5 ème mois révolu Si nécessaire substitution par corticoïdes Surveillance cœur, rein

40 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Antirétroviraux (traitement du SIDA) Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : zidovudine (Rétrovir ), lamivudine (Epivir )... - anémie - pathologie mitochondriale Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : néviparine (Viramune ), delavirdine (Rescriptor )... - toxicité néonatale mal connue Antiprotéases : saquinavir (Invirase ), indinavir (Crixivan )... - toxicité néonatale mal connue

41 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Antirétroviraux (traitement du SIDA) Polythérapie : - atteintes hématologiques : lignée blanche, rouge, hyperplaquetose - troubles digestifs (vomissements, diarrhée,...) - troubles neurologiques (agitation, hypertonie, troubles oculomoteurs,...) - troubles métaboliques (augmentation des lactates, des lipases, des triglycérides,...) - troubles ioniques : hyperkaliémie

42 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Conclusion Poser les bonnes questions - Penser médicaments y compris automédication - Chronologie de prises et d'arrêt/accouchement - Actions pharmacologiques durée prolongée d'expression particulière - Intrication cause de prescription-effet médicament - Documenter relation médicament-effet par dosage médicament - Rapporter les cas au CRPV Prise en charge adaptée

43 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris REGLES DE PRESCRIPTION PENDANT LA GROSSESSE E. Autret-Leca, A.P. Jonville-Béra Pharmacologie CHRU Tours

44 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Raisonner en terme de femme susceptible dêtre enceinte = en âge de procréer 1 - Période la plus à risque : début de grossesse : la femme (et le médecin) ignore encore la grossesse Exposition médicament : inquiétude médicale, angoisse maternelle 2 - Souvent évitable

45 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Trois situations 1 - Démarche préventive, avant grossesse ou avant prise de médicament conseil thérapeutique = prescrire ou pas 2 - Exposition à un médicament a eu lieu pendant la grossesse évaluation du risque 3 - Malformation ou pathologie néonatale : quel est le rôle du M. ? démarche de pharmacovigilance, diagnostic rétrospectif

46 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Question posée avant grossesse (m. chronique) ou avant prise du médicament (m. aiguë) Décision non urgente Synthèse information (+/- aide) - M dont les données sont les plus rassurantes - Risques arrêt ou substitution - Eléments de surveillance mère et fœtus Information de la femme

47 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Question posée après prise du M. Situation la plus fréquente et la plus difficile 1 - Evaluation du risque fœtal (et/ou néonatal) T1 : arrêt grossesse (exceptionnel) T2 ou T3 : dépistage et surveillance 2 - Information 3 - Décision risque désir parents possibilité dépistage anténatal

48 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Analyse du risque individuel Tous les médicaments pris par la mère passent chez le fœtus sauf les grosses molécules (hormones,…) Analyse du risque médicamenteux - période d'exposition/développement fœtal - médicament

49 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Moment dexposition et sa durée Durée dexposition > durée de prise de M (T1/2) Trois périodes : - Avant limplantation < J12 : risque faible - Période embryonnaireJ 13 - J 56 : risque tératogène - Période fœtale > fin du 2 ème mois toxicité fœtale manifestations néonatales

50 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Risque malformatif : certain, absent, imprécis Ê Tératogénicité certaine - tératogène puissant = fréquence élevée (20-60%) de malformations ex : Roaccutane, thalidomide - tératogène moins puissant : fréquence malformations > population non traitée ex : antiépileptiques, lithium, AVK, misoprostol

51 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Risque tératogène certain mais faible

52 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Risque malformatif Ë Médicaments non tératogènes amoxicilline, paracétamol,... Ì Médicaments à informations limitées : les plus fréquents - tératogénicité variable chez l'animal - recul insuffisant chez l'Homme

53 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Médicament u Données animales : 2 espèces - pas totalement extrapolables à lhomme - classe non tératogène (macrolides) avec nouveau médicament tératogène (clarithromycine...) u Données humaines - cas isolés de malformations - séries de cas avec malformations similaires - études de pharmacoépidémiologie

54 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Méthodes de pharmacoépidémiologie - Registres de malformations : Dépakine, Lithium, IRS - Cohortes : fréquence malformations femmes exposées à un médicament vs non exposées ex : IRS, IPP, bêtametasone - Cas-témoins : consommation médicaments par mères denfants normaux vs malformés ex : DES et cancer du vagin - Essais : effet préventif (acide folique/AFTN)

55 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Risque inévitable lié à leffet pharmacologique du médicament et dose dépendant 2 - Type d'effet : - imprégnation fréquente - sevrage plus rare (T1/2 longue) 3 - Durée des signes dépend : - de la dose - T1/2 chez nouveau-né 4 - Expositions les plus fréquentes - bêtabloquant et de + en + I. calcique - AINS pourtant CI au 3 ème trimestre - benzodiazépine - ADT et de + en + IRS - anti-épileptique inducteur enzymatique ou non - corticoïde Risque néonatal

56 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Evolution des connaissances Ê VIDAL (RCP) non respect : responsabilité du prescripteur Ë Centre Régional de Pharmacovigilance Sources dinformations du prescripteur

57 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris VIDAL (RCP) 1- Utilisation possible pendant la grossesse : choix à privilégier - données totalement rassurantes : Ex : paracétamol x peut être utilisé pendant la grossesse - données rassurantes mais incomplètes : Ex : érythromycine lutilisation de x peut être envisagée si besoin

58 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Utilisation qu'en l'absence d'autre alternative et dun bénéfice important à pouvoir justifier - données trop parcellaires : Ex :enoxaparine, propofol il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser x : énoxaparine - suspicion deffet nocif : Ex : clarithromycine lutilisation de x est déconseillée et chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de contraception efficace…..mais cet élément ne constitue pas un argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une surveillance périnatale soigneuse VIDAL (RCP)

59 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Utilisation formellement contre indiquée car risque malformatif ou foetotoxique prouvé à ne jamais être utiliser lutilisation de x est contre indiquée et chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de contraception efficace VIDAL (RCP)

60 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Règles de prescription 1/ Toujours penser femme en âge de procréer entre 15 et 45 ans si Tt ponctuel et/ou au long cours ne pas donner M tératogène ou récent prévenir quil faudra planifier la grossesse 2/ Femme enceinte Le choix du médicament à utiliser dépendra : terme de la grossesse bénéfice pour le mère risque fœtal

61 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Règles de prescription (suite) 3/ Au 1er trimestre ne jamais prescrire un M tératogène (contre-indiqué) ne prescrire un M tératogène moins puissant que si nécessité absolue (Célébrex ®, Nizoral ®,...) ne pas prescrire un nouveau médicament privilégier les médicaments les plus anciens 4/ Aux 2ème et 3ème trimestres ne jamais prescrire M non autorisé pendant le 2 ème ou 3 ème trimestre (IEC, sartan, AINS,...) choisir M le moins foetotoxique et avec la meilleure tolérance néonatale 5/ Fin de grossesse choisir M ayant le moins de retentissement néonatal

62 Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Conclusion + Femme en âge de procréer choisir les médicaments réputés non tératogènes. + Femme enceinte 1. consulter le Vidal avant chaque prescription 2. ne prescrire que M dont l'efficacité est prouvée 3. préférer M avec grand recul dutilisation 4. éviter M récemment commercialisés 5. mettre en garde contre lautomédication (AINS) + Femmes avec traitement chronique : informer de nécessité de planifier la grossesse é Rôle Centre de Pharmacovigilance


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