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SCLERODERMIE SYSTEMIQUE Maladie auto immune systémique Maladie auto immune systémique atteinte petites artérioles, microvaisseaux, Tissu interstitiel atteinte.

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1 SCLERODERMIE SYSTEMIQUE Maladie auto immune systémique Maladie auto immune systémique atteinte petites artérioles, microvaisseaux, Tissu interstitiel atteinte petites artérioles, microvaisseaux, Tissu interstitiel fibrose et atteinte des vaisseaux : peau, TD, poumons, coeur, reins fibrose et atteinte des vaisseaux : peau, TD, poumons, coeur, reins sclérose cutanée et atteinte fonctionnelle dorganes vitaux=pc sclérose cutanée et atteinte fonctionnelle dorganes vitaux=pc

2 PHYSIOPATHOLOGIE Facteurs fibrosants : mécanismes inconnus, rôle des cytokines profibrosantes TGF B, PDGF-AA, défaut de régulation des fibroblates, activation des fibroblastes, augmentation des composants du TC T institiel et intima des vx Facteurs fibrosants : mécanismes inconnus, rôle des cytokines profibrosantes TGF B, PDGF-AA, défaut de régulation des fibroblates, activation des fibroblastes, augmentation des composants du TC T institiel et intima des vx Facteurs vasculaires : Formes débutantes : rôle des lesions micro vasculaires avec activation endothéliales (aug facteur VIII) et hyperperméabilité, activation plaquettaires,infiltrat inflammatoire. Phénomène de Raynaud. Lésions histologiques vasculaires Facteurs vasculaires : Formes débutantes : rôle des lesions micro vasculaires avec activation endothéliales (aug facteur VIII) et hyperperméabilité, activation plaquettaires,infiltrat inflammatoire. Phénomène de Raynaud. Lésions histologiques vasculaires

3 Facteurs immunitaires : Anti nucléaires très fréquents prédisposition immunogénétique à developper une ScS (association avec les HLA DR 1,3,5,8 et 52) Facteurs immunitaires : Anti nucléaires très fréquents prédisposition immunogénétique à developper une ScS (association avec les HLA DR 1,3,5,8 et 52)

4 SIGNES Phénomène de Raynaud (3 phases, phase syncopale la plus typique). Phénomène de Raynaud (3 phases, phase syncopale la plus typique). Rechercher ulcérations ou cicatrices pulpaires Rechercher ulcérations ou cicatrices pulpaires (microangiopathie organiques spécifiques) Capillaroscopie péri unguéale: mégacapillaires (microangiopathie organiques spécifiques)

5 SIGNES atteinte cutanée (valeur dg++) : atteinte cutanée (valeur dg++) : sclérodactylie. Si sclérose (peau rigide, indurée) remonte au dessus de métacarpo- phalangienne=critère dg majeur. Atteinte cutané plus diffuse (visage, membres sup, puis tronc..) avec retentissement articulaire sclérodactylie. Si sclérose (peau rigide, indurée) remonte au dessus de métacarpo- phalangienne=critère dg majeur. Atteinte cutané plus diffuse (visage, membres sup, puis tronc..) avec retentissement articulaire calcifications sous cutanées (doigts++) et de télangiectasies : doigts et visage, doigts boudinés calcifications sous cutanées (doigts++) et de télangiectasies : doigts et visage, doigts boudinés

6 Ulcères digitaux: cause majeure de morbidité et de limitation fonctionnelle de la SS Ulcères digitaux: cause majeure de morbidité et de limitation fonctionnelle de la SS Fréquents et récidivants Fréquents et récidivants Impact important sur la qualité de vie Impact important sur la qualité de vie Très douloureux Très douloureux Cicatrisation lente et difficile Cicatrisation lente et difficile Diminution de la fonction de la main Diminution de la fonction de la main

7 Tube digestif : Tube digestif : troubles de la motilité oesophagiennes (90%si recherchés). Pyrosis, brûlures. Manométrie oesophagienne : hypotonie du sphincter inf. FOGD. troubles de la motilité oesophagiennes (90%si recherchés). Pyrosis, brûlures. Manométrie oesophagienne : hypotonie du sphincter inf. FOGD. Possible atteinte I Grêle (colon, rectum). Possible atteinte I Grêle (colon, rectum).

8 Poumons Poumons Premier facteur actuel de mortalité Premier facteur actuel de mortalité Sd intestitiel avec fibrose, pléurésie, SF tardifs. : Tr diffusion alvéolo capillaire au TCO, premier signe. Sd R. Diminution Capacité vitale fcLavage bronchoalvéolaire et TDM haute résol pour quantifier lalvéolite précédant la fibrose Sd intestitiel avec fibrose, pléurésie, SF tardifs. EFR avec TCO : Tr diffusion alvéolo capillaire au TCO, premier signe. Sd R. Diminution Capacité vitale fcLavage bronchoalvéolaire et TDM haute résol pour quantifier lalvéolite précédant la fibrose HTAP++ (dyspnée). Prtévalence de 10 à 15%HTAP à dépister une fois/an HTAP++ (dyspnée). Prtévalence de 10 à 15%HTAP à dépister une fois/an (qd installée : insu tricuspidienne et HVD). Traitement++ écho coeur (qd installée : insu tricuspidienne et HVD). Traitement++

9 Rein av : responsable des décès (crise rénale aigue avec HTA, oligurie) ac: dg et tt précoce avec iec (captopril, énalapril..). Bilan annuel : protéinurie 24h et clearance créatinine et surveiilance régulière PA. Rein av : responsable des décès (crise rénale aigue avec HTA, oligurie) ac: dg et tt précoce avec iec (captopril, énalapril..). Bilan annuel : protéinurie 24h et clearance créatinine et surveiilance régulière PA. Coeur péricardites, aN perf myocarde Coeur péricardites, aN perf myocarde Articulations, muscles artharlgies, polyarthrite proche de la PR myopathie indolore ou myosite modérée Articulations, muscles artharlgies, polyarthrite proche de la PR myopathie indolore ou myosite modérée Autres : syndrome sec OPH et/ou buccal fc Autres : syndrome sec OPH et/ou buccal fc

10 ECHO CARDIAQUE ANNUELLE ECHO CARDIAQUE ANNUELLE V IT > 3 m/s (~ PAPs > 45 mm Hg) V IT V IT < 2.5 m/s (~ PAPs < 30 mm Hg) V IT m/s (~PAPs mm Hg) Pas de dyspnée ou dyspnée expliquée par une autre cause Dyspnée (non expliquée par une autre cause) Pas dHTAP Suspicion dHTAP Cathétérisme cardiaque droit

11 HTAP Complication grave, potentiellement mortelle des connectivites Complication grave, potentiellement mortelle des connectivites Sclérodermie en 1er dans sa forme cutanée limitée (CREST) Sclérodermie en 1er dans sa forme cutanée limitée (CREST) Mécanisme : -atteinte fibrosante spécifique du parenchyme pulmonaire -atteinte isolée des vx pulmonaires comme HTAP primitive -plus rare : dysfonction cardiaque (myocardite spécifique) Mécanisme : -atteinte fibrosante spécifique du parenchyme pulmonaire -atteinte isolée des vx pulmonaires comme HTAP primitive -plus rare : dysfonction cardiaque (myocardite spécifique)

12 HTAP Dg : Dépistage : échographie cardiaque Dg : Dépistage : échographie cardiaque Confirmation : cathétérisme droit avec test de vasoréactivité sous monoxyde dazote (NO) Confirmation : cathétérisme droit avec test de vasoréactivité sous monoxyde dazote (NO) Classification de I à IV selon la sévérité fonctionnelle Classification de I à IV selon la sévérité fonctionnelle

13 AUTO ANTICORPS ASSOCIES A LA SCLERODERMIE AAN : >90% AAN : >90% Rôle pathogène non démontré dans SSc Rôle pathogène non démontré dans SSc 4 spécifiques : 4 spécifiques : Anti centromères 30% Antitopo Isomérase I 10 à 20% (=anti Scl 70) Anti ARN Polymerasede type III Anti fibrillarine (=U3 RNP) Anti centromères 30% Antitopo Isomérase I 10 à 20% (=anti Scl 70) Anti ARN Polymerasede type III Anti fibrillarine (=U3 RNP) Anti –PM-Scl : Sd de chevauchement SSc et polymyosite Anti –PM-Scl : Sd de chevauchement SSc et polymyosite Outils dg et Pc car association à certaines atteintes viscérales (ex : atteinte pulmonaire et anti scl70, anti U3RNP et Anti U1 RNP) Outils dg et Pc car association à certaines atteintes viscérales (ex : atteinte pulmonaire et anti scl70, anti U3RNP et Anti U1 RNP) non marqueurs dactivité comme dans le lupus (taux) non marqueurs dactivité comme dans le lupus (taux) Anti SSA, SSB... : 5% Anti SSA, SSB... : 5%

14 CRITERES DG DE LARA Critère majeur : infiltration cutanée proximale Critère majeur : infiltration cutanée proximale Critères mineurs : - sclérodactylie -ulcérations ou cicatrices pulpaires -fibrose pulmonire des deux bases Critères mineurs : - sclérodactylie -ulcérations ou cicatrices pulpaires -fibrose pulmonire des deux bases Le critère majeur suffit au dg. Sinon, deux critères mineurs dont la sclérodactylie sont nécéssaires Le critère majeur suffit au dg. Sinon, deux critères mineurs dont la sclérodactylie sont nécéssaires CREST : association Raynaud, atteinte oesophagienne calcinose sous cut, sclérodactylie, télangiectasies CREST : association Raynaud, atteinte oesophagienne calcinose sous cut, sclérodactylie, télangiectasies

15 Classification de Barnett 1988 Type I : sclérodactylie isolée50% Type I : sclérodactylie isolée50% Type II : sclérodermie remontant 35% au-dessus des MCP Type II : sclérodermie remontant 35% au-dessus des MCP Type III : sclérodermie15% atteignant le tronc Type III : sclérodermie15% atteignant le tronc Corrélations avec la survie à 10 ans Corrélations avec la survie à 10 ans Type I : 71% Type I : 71% Type II : 58% Type II : 58% Type III : 21% Type III : 21%

16 Classification de Le Roy Sclérodermie systémique diffuse Sclérodermie systémique diffuse 1) Raynaud ayant débuté moins dun an avant le début des signes cutanés (sclérose ou œdème) 1) Raynaud ayant débuté moins dun an avant le début des signes cutanés (sclérose ou œdème) 2) Atteinte sclérodermique acrale et proximale 2) Atteinte sclérodermique acrale et proximale 3) Crissements tendineux 3) Crissements tendineux 4) Atteinte précoce et significative des viscères : pneumopathie interstitielle, insuffisance rénale oligurique, atteinte gastrointestinale diffuse, atteinte myocardique 4) Atteinte précoce et significative des viscères : pneumopathie interstitielle, insuffisance rénale oligurique, atteinte gastrointestinale diffuse, atteinte myocardique 5) Absence danticorps anticentromère 5) Absence danticorps anticentromère 6) Capillaroscopie : dilatations et destructions capillaires 6) Capillaroscopie : dilatations et destructions capillaires 7) Anticorps antitopoisomérase I (30% des patients) 7) Anticorps antitopoisomérase I (30% des patients)

17 Classification de Le Roy Sclérodermie systémique limitée Sclérodermie systémique limitée 1) Raynaud depuis des années 1) Raynaud depuis des années 2) Atteinte cutanée acrale : limitée aux extrémités (mains, pieds, avant-bras) et à la face, ou absente 2) Atteinte cutanée acrale : limitée aux extrémités (mains, pieds, avant-bras) et à la face, ou absente 3) Atteinte tardive de la vascularisation pulmonaire (HTAP), avec ou sans pneumopathie interstitielle, névralgie du trijumeau, calcinoses cutanées, télangiectasies 3) Atteinte tardive de la vascularisation pulmonaire (HTAP), avec ou sans pneumopathie interstitielle, névralgie du trijumeau, calcinoses cutanées, télangiectasies 4) Incidence élevée danticorps anticentromères (70 – 80% des patients) 4) Incidence élevée danticorps anticentromères (70 – 80% des patients) 5) Capillaroscopie : dilatations capillaires le plus souvent sans zones désertes 5) Capillaroscopie : dilatations capillaires le plus souvent sans zones désertes

18 TRAITEMENT Aucun traitement de fond defficacité prouvée Aucun traitement de fond defficacité prouvée TT rein par IEC si THA, Clearance de créatinine diminue de 30 ml/mn ou devient<60, protéinurie TT rein par IEC si THA, Clearance de créatinine diminue de 30 ml/mn ou devient<60, protéinurie PR : inhibiteurs calciques.. PR : inhibiteurs calciques.. Oesophage : TT symptomatique Oesophage : TT symptomatique Peau : D pénicillamine, colchicine sur sclérose cutanée : pas prouvé Peau : D pénicillamine, colchicine sur sclérose cutanée : pas prouvé Prednisone et /ou cyclophosphamide si atteinte pulmonaire évolutive Prednisone et /ou cyclophosphamide si atteinte pulmonaire évolutive Formes évolutives viscérales : auto greffe de moelle Formes évolutives viscérales : auto greffe de moelle

19 TRAITEMENT TT de HTAP : TT de HTAP : Inhibiteurs calciques oraux si patients répondeurs au NO Inhibiteurs calciques oraux si patients répondeurs au NO bosentan (Tacleer*) antogoniste mixte des récepteurs de lendothéline ETA et ETB Indications : HTAP des patients en classe fonctionnelle III (limitation marquée de lactivité physique) bosentan (Tacleer*) antogoniste mixte des récepteurs de lendothéline ETA et ETB Indications : HTAP des patients en classe fonctionnelle III (limitation marquée de lactivité physique)

20 Endothéline Polypeptide de 21 acides aminés Polypeptide de 21 acides aminés Exprimés par de nombreux tissus : rein, foie, poumon et peau (fibres musculaires lisses et fibroblastes) Exprimés par de nombreux tissus : rein, foie, poumon et peau (fibres musculaires lisses et fibroblastes) Se lie à res récepteurs spécifiques (ETA and ETB) Se lie à res récepteurs spécifiques (ETA and ETB) Provoque Provoque Vasoconstriction Vasoconstriction Inflammation Inflammation Prolifération et fibrose (mitogène puissant role potentiel dans le contrôle de la matrice extracellulaire) Prolifération et fibrose (mitogène puissant role potentiel dans le contrôle de la matrice extracellulaire)

21 Endothéline-1 (ET-1) et Sclérodermie Taux sériques élevés dET-1 dans la SS et la SS avec HAP. Taux sériques élevés dET-1 dans la SS et la SS avec HAP. Augmentation des taux de ET-1 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire des malades atteints de SS. Augmentation des taux de ET-1 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire des malades atteints de SS. Lésions cutanées précoces : augmentation de lexpression de lET-1 dans les vaisseaux et le tissu interstitiel ainsi que du nombre de sites de fixation. Lésions cutanées précoces : augmentation de lexpression de lET-1 dans les vaisseaux et le tissu interstitiel ainsi que du nombre de sites de fixation. Fibrose pulmonaaire : augmentation de lexpression de lET-1 ainsi que du nombre de sites de fixation Fibrose pulmonaaire : augmentation de lexpression de lET-1 ainsi que du nombre de sites de fixation Agents bloquants du récepteur de lendothéline efficaces dans lHTAP associée à la SS. Agents bloquants du récepteur de lendothéline efficaces dans lHTAP associée à la SS.

22 Bosentan : agent bloquant les récepteurs de lendothéline Indication Indication HTAP – 1 o and 2 o HTAP – 1 o and 2 o Indication potentielles Indication potentielles Ulcères digitaux Ulcères digitaux Fibrose de la SS Fibrose de la SS Autres maladies fibrotiques Autres maladies fibrotiques Fibrose pulmonaire idiopathique Fibrose pulmonaire idiopathique Atteinte rénale interstitielle Atteinte rénale interstitielle

23 PRINICIPAUX DG DIFFERENTIEL DE LA FIBROSE DE LA ScS Pnemopathies intestitielles diffuses Pnemopathies intestitielles diffuses Fibroses pulmonaires idiopathiques Fibroses interstitielles professionnelles, environnementales ou iatrogènes Et … Signes à rechercher ? Signes à rechercher ?

24 Fibrose : arguments pour une Sclérodermie (1ers examens) Signes cutanés : sclérodactylie, sclérose, télangiectasies, doigts boudinés Signes cutanés : sclérodactylie, sclérose, télangiectasies, doigts boudinés Sd de Raynaud, nécroses pulpaires ou cicatrices (punctiformes) Sd de Raynaud, nécroses pulpaires ou cicatrices (punctiformes) autres SF : TD, arthralgies, dyspnée... autres SF : TD, arthralgies, dyspnée... Bilan: capillaroscopie, AAN avec anticentromères et antiscl70 et anti U3RNP et Anti U1 RNP) Bilan: capillaroscopie, AAN avec anticentromères et antiscl70 et anti U3RNP et Anti U1 RNP) autres selon signes autres selon signes


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