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Statistiques appliquées aux études médicamenteuses cliniques Pierre BOUTOUYRIE Pharmacologie HEGP.

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1 Statistiques appliquées aux études médicamenteuses cliniques Pierre BOUTOUYRIE Pharmacologie HEGP

2 Grands principes méthodologiques Tout dépend de la formulation de la question scientifique –Exemple : on veut comparer lefficacité de deux médicaments dans lhypertension artérielle Premier médicament : IEC Deuxième médicament : Bêtabloquant vasodilatateur –Comment définit on lefficacité ? Pourcentage de patients normalisés (<140 et <90 mmHg) Baisse de la PA dans les deux groupes Atteinte des organes cibles Fréquence des événements cardiovasculaires

3 Pari statistique Beaucoup de choses sont basées sur le pari statistique au sens de Fisher –Hypothèse nulle : il ny a pas de différence entre les deux groupes Pari : quelle est la probabilité de se tromper ? –Risque alpha (première espèce) : par convention 5% (p<0.05) Deuxième pari : quel est la probabilité de ne pas voir une différence qui existe pourtant? –Risque beta (deuxième espèce) puissance statistique =1- Limmense majorité des tests statistiques sont interchangeables (chi-², T-tests, ANOVA, corrélations) –Même modèle de base, le GLM (General Linar Model) Seule la congruence de plusieurs approches est rassurante

4 Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique Le seuil de signification est arbitraire –Probabilité derreur+++ en aucun cas Sens physiologique statistique Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative Les statistiques sont des outils dinvestigation –Les statistiques multivariées permettent de prendre en compte des paramètres confondants multiples Les statistiques sont des outils de prédiction –Contrôle qualité –Modélisation des nouvelles expériences –Aide à la décision

5 Prérequis : tout se joue dans la conception de létude Rationnel –Définir les objectifs scientifiques précisément –Définir le schéma expérimental –Définir LE critère principal de jugement Correctement dimensionner létude –Définir les critères secondaires de jugement –Ecrire le plan danalyse statistique –Dessiner la figure de larticle… Schéma détude –Randomisation Doit assurer la comparabilité des groupes Stratification –Groupes parallèles Plus facile à manier que les plans plus complexes –Insu Double insu toujours préférable Insu dans lévaluation du critère de jugement

6 M0M5M9 30 days single blind placebo run-in M1M2M3M7 Epaisseur artérielle Pression artérielle M0M5M9 Celimene study a randomized double blind parallel group study If DBP>90 mmHg Enalapril 10 mg 20 mg 40 mg Celiprolol 200 mg 400 mg 600 mg + HCTZ 12.5 mg 25 mg or Randomization Effet TEMPS Effet Traitement Comparabilité des groupes

7 Variables qualitatives –Exemple : sexe Question posée : est ce que la proportion de femmes et dhommes est identique dans les deux groupes enalapril et celiprolol? –Présentation des données En vue de lanalyse Tableau de résultat –Test proposé : chi-² IdSexeTt Tart.emFEna Pion.zigHCeli… HF Ena25 Celi3215… P=0.07

8 Comparabilité des groupes Variable quantitative –Exemple : âge –Test proposé : comparaison de deux moyennes Normalité des données : non normale pour énalapril –Test T de Student : p=0.87 –Wilcoxon Rank test : p=0.59 NMean±SD Celi4750.9±9.3 Ena5050.5±14.9

9 Est-ce une non normalité?

10 Toujours regarder graphiquement les données individuelles avant de faire le moindre test

11 Comparabilité des groupes après correction de la valeur abbérente Variable quantitative –Exemple : âge –Test proposé : comparaison de deux moyennes Normalité des données : normale pour les 2 groupes –Paramétrique : Test T de Student : p=0.64 –Non paramétrique : Wilcoxon Rank test : p=0.58 NMean±SD Celi4750.9±9.3 Ena5050.8±9.4

12 Effet des traitements sur la pression artérielle Pour simplifier, je néglige la période M5

13 Pourcentage de patients normalisés à M9 (<140 et <90 mmHg) Variables qualitatives –Contrôlés oui/non Test proposé –Comparaison de deux proportions –Chi-2 –P= NonOui Celi3310 Ena2226… NonOui Celi77%23% Ena46%54%… Doit on conclure à la supériorité de lénalapril?

14 Valeurs de pression artérielle à M9 Variables quantitatives Test proposé –Paramétrique : Test T de Student si distribution normale –Non paramétrique : Wilcoxon Rank test si distribution non normale Distribution non normale –Wilcoxon Rank test p=0,006 Doit on conclure à la supériorité de lénalapril? NMean±SD Celi47146±19 Ena50137±19

15 Prise en compte de leffet temps

16 Analyse de variance en mesure répétée Prise en compte de la valeur initiale de pression, patient par patient –Chaque patient est son propre témoin Beaucoup de contraintes –Normalité des données –Accepte mal les valeurs manquantes Plus difficile à interpréter –Effet traitement : ? entre les 2 traitement, temps –Effet temps : ? f(temps) –Interaction+++ : 2 traitements se comportent ils de manière différente au cours du temps Ne corrige pas pour la régression vers la moyenne

17 Expression des résultats Rep-Meas ANOVA Analysis of Variance Table SourceSum ofMeanProbPower TermDFSquaresSquareF-RatioLevel(Alpha=0.05) A: Tt * B(A): Id C: Per * AC BC(A) S0 Total (Adjusted) Total291 * Term significant at alpha = 0.05

18 Baseline5 months9 months Brachial BP (mmHg) P<0.001 ns Blood pressure response to treatment Baseline5 months9 months Carotid pulse pressure (mmHg) P<0.001 ns Celiprolol Enalapril

19 Autre méthode pour la prise en compte de leffet temps Travailler sur les variations entre valeurs de référence et fin de traitement –Calculer delta M0-M9 –Ajuster sur la valeur M0 Utiliser les modèles de corrélations multivariées –Effet traitement (codés dummy 0-1) –Ajustement sur âge, valeur de départ… Réduit les phénomènes de régression vers la moyenne

20 Loi du niveau initial PAS <160 BL Per PAS PAS >160 BL Per PAS mmHg -25 mmHg

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23 Analyse multivariée avec selection pas à pas (stepwise)

24 Lenalapril est il plus efficace que le celiprolol pour baisser la pression artérielle systolique

25 Pas évident Taux de contrôlés à M9 –Chi-² –Ena>celi, p= Valeurs moyennes à M9 –Wilcoxon rank test –Ena>celi, p=0.006 –146±19 vs 137±19 Rep meas ANOVA –Valeurs PAS Ena < Celi, –Baisse en cours dessai –Pas dinteraction Ena=celi Multivariée ajustée sur traitement et valeur initiale –Dépend niv initial PAS 1mmHg delta PAS = 0.4 mmHg –Ena >Celi (delta 8.73±2.68 mmHg, p<0.001) –Niveau initial PAS explique 28% de la réponse –Traitement explique 8% de la baisse de pression en cours dessai

26 Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique Le seuil de signification est arbitraire –Probabilité derreur+++ en aucun cas Sens physiologique statistique Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative Les statistiques sont des outils dinvestigation –Les statistiques multivariées permettent de prendre en compte des paramètres confondants multiples Les statistiques sont des outils de prédiction –Contrôle qualité –Modélisation des nouvelles expériences –Aide à la décision

27 Les leçons Toujours planifier lexpérience en fonction de la manière de lanalyser –Dimensionner correctement lanalyse en fonction de la différence que lon veut mettre en évidence Savoir ce que lon fait quand on détermine (a priori) le plan danalyse statistique Savoir recouper entre eux les tests statistiques pour affiner ou purifier le résultat Bien connaître les pièges, en particulier la présence de valeurs abbérantes et la présence de facteurs confondants


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