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Les essais thérapeutiques : pourquoi, comment, pour qui ? OCTOBRE ROSE ACADEMIE LORRAINE DES SCIENCES CERCLE DES AMAZONES Communauté Urbaine du Grand Nancy.

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1 Les essais thérapeutiques : pourquoi, comment, pour qui ? OCTOBRE ROSE ACADEMIE LORRAINE DES SCIENCES CERCLE DES AMAZONES Communauté Urbaine du Grand Nancy 23 Octobre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Centre dInvestigation Clinique de Cancérologie CHU CAV

2 Les essais thérapeutiques Pourquoi ?

3 Différents types de recherche Recherche fondamentale : études hors cliniques Recherche clinique : études chez lhomme Recherche translationnelle : études des tumeurs Il faut 10 ans de recherche avant que le médicament arrive chez lhomme

4 Objectifs de la recherche clinique Evitez des traitements lourds inutiles Evitez les récidives Etudier les caractéristiques anatomopathologiques et génétiques des tumeurs identification de facteurs avec risque élevé de métastases

5 Cancérogénèse Phénomène multi-étapes Beaucoup de facteurs peuvent intervenir Plusieurs mutations sur plusieurs gènes multiplication anormale des cellules du sein, dabord au stade localisé, puis possibilité dinfiltration de la membrane basale et risque de métastase

6 Mécanismes complexes mais de mieux en mieux connus

7 Mécanismes Bloquer la croissance des cellules cancéreuses Affamer la tumeur en détournant le système sanguin Diriger les réactions immunitaires de lorganisme contre les cellules cancéreuses Commander la mort de la cellule : stimuler un phénomène normal (apoptose : mort naturelle des cellules) Reprogrammer une cellule cancéreuse pour la rendre bénigne (exemples en hématologie)

8 Définition Un essai thérapeutique est une étude contrôlée visant à préciser sur une population sélectionnée et surveillée les effets dun médicament sur une maladie bien précise

9 Evaluer scientifiquement un médicament : 3 éléments importants Lefficacité La tolérance La toxicité Objectifs des essais cliniques

10 Objectif - Ne retirer aucune chance au patient mêmes soins que quand pas dessai clinique - Véritable spécialité : temps médecin, attachée de recherche clinique

11 Principe - Soit nouveau médicament - Soit médicament déjà connu mais qui na pas encore été utilisé contre ce type de maladie.

12 Un essai thérapeutique cherche à répondre à 2 questions - Le médicament est-il efficace ? - Comment est-il toléré ?

13 Principe Etudes de toxicologie Etudes de pharmacologie précliniques Dose utile Meilleur mode dadministration Principales précautions Utilisation chez lhomme : 4 phases

14 Principe Tous les êtres humains ne réagissent pas de la même façon Confirmation bonne tolérance Sécurité du médicament. Conditions normales dutilisation en particulier quand associé à dautres traitements (risque interaction médicament)

15 3 grands principes de comparaison - le médicament est-il mieux que rien ? - le médicament est-il mieux qu un autre ? - l association est-elle mieux qu une autre ? de causalité - le résultat observé est-il dû au médicament ? de signification - le résultat observé n est-il pas simplement le fait du hasard ?

16 Développement dun nouveau médicament - Après une étape dexpérimentation in vitro (activité pharmacologique) et sur lanimal (test de toxicologie) le passage chez lhomme en essai thérapeutique est nécessaire - Il nest pas éthique dadministrer un traitement dont on ne sait, alors quon pourrait le savoir, sil est le meilleur des traitements disponibles voire même, sil est efficace et sil nest pas nocif CCNE (Comité Consultatif National déthique) => devoir dessai Principe

17 Nouveaux traitements Thérapeutiques ciblées issues des biotechnologies (anticorps qui sattaquent directement aux cellules tumorales) Moins deffets secondaires mais peut être des toxicités nouvelles Agents plus efficaces Essais cliniques : méthodologie et comité de protection des personnes Plus de 120 médicaments en développement Progrès de la biologie moléculaire Meilleure caractérisation de la tumeur 1er traitement ciblé : hormonothérapie! avancée : faire profiter tout de suite des nouveaux traitements, lexemple de lherceptine

18 Les différentes étapes Phase 0 => pharmacocinétique et pharmacodynamie Phase I=> toxicité Phase II=> efficacité Phase III=> comparaison au standard AMM => autorisation de mise sur le marché Phase IV=> pharmacovigilance

19 Les essais thérapeutiques Pour qui ?

20 Phase 1 Comportement médicament chez lhomme Personnes saines -hors domaine de la cancérologie En cancérologie : malades en dehors de toute ressource thérapeutique Lieux de phase I : autorisation particulière 10 à 15 patients

21 Phase 2 Modalités optimales dadministration du produit : Evaluation de lefficacité et de la toxicité - 60 patients

22 Phase 3 Comparaison par rapport au traitement standard patients AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

23 Phase 4 - Effets à long terme du traitement - Confirmation bonne tolérance

24 Les essais thérapeutiques Comment ?

25 Etude contrôlée Médicament comparé : - à un placebo (pas en cancérologie) - à un médicament defficacité connue dit de référence

26 Seul moyen d obtenir 2 groupes de patients comparables pour les caractéristiques autres que le traitement étudié. Le tirage au sort permet de porter un jugement de causalité. Le tirage au sort sous entend une répartition aléatoire des caractéristiques des malades et de leur maladie. Le tirage au sort évite un biais de sélection. Tirage au sort (suite)

27 Etude randomisée Randomisation : hasard tirage au sort - permet donner des chances égales à chaque participant dêtre traité par A ou B - Assurer que les groupes sont comparables - Programmes informatiques indépendants du médecin.

28 Différents types détudes Etude ouverte : on connaît le traitement administré Etude simple aveugle : le médecin connaît le médicament, pas le patient Etude double aveugle : ni le médecin ni le malade ne connaît le médicament Centre de vigilance, accessible 24h/24 et 7j/7 sait exactement qui prend quoi

29 Conditions Précises Comité de protection des personnes : veille sur le plan éthique Accord explicite du patient Même si accord : patient reste libre de revenir sur laccord et sortir de lessai Information donnée et signature dun consentement éclairé après un délai de réflexion

30 Accord du patient - Libre - Éclairé - Exprès Temps de médecin passé à expliquer est fondamental rôle du médecin dans la recherche clinique

31 Encadrement éthique de la Recherche Clinique : cadre strict - Information doit être simple (3/4h à 1h) - Consentement éclairé (lecture niveau CM1) - Encadrement éthique et juridique - Comité de protection des personnes CPP - Essai proposé par un médecin - Il sagit dun projet scientifique - Essais multicentriques, multinationaux - Rigueur scientifique

32 Nombre de sujets nécessaires Différence de 15 % 800 patients 10 % 2000 patients 8 % 3500 patients 5 % 5200 patients … 8000,

33 Nouveaux développements Aller plus vite - efficacité mais bénéfice risque - toxicité

34 Décision de phase III : « go or no go » décision (Roberts JCO 2003) Taux de réponse>20% Taux de réponse<20%, PK favorables, Inhibition cibles Inhibition cibles seule Pas dactivité biologique toxicité significativePhase III Retourner en phase I et II Arrêter le développement modestePhase III inutile, phase II suffisante Phase IIIPhase III si potentielt cytostatique Arrêter le développement activité biologique

35

36 Survie sans maladie

37 Conclusion

38 Recherche Clinique - Coût en temps médecin et de personnel - Différentes spécialités : médecin, anatomopathologiste, radiologue, informaticien, biomathématicien, statisticien - Médicaments issus de nouvelles technologies - Moyens financiers à trouver - Recherche clinique industrielle mais aussi institutionnelle - Recherche translationnelle (marqueurs biologiques) couplée à la recherche clinique - Patient partenaire et collaborateur

39 Nature reviews | Drug discovery Kola I, Nat Rev Drug Discov 3 : 711-5

40 Evolution de lincidence et de la mortalité en France entre 1980 et 2000 Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme :incidence et mortalité, France BEH 2004;44:209-10

41 Evolution de lincidence des cancers invasifs du sein en fonction de lâge American Cancer Society, Surveillance Research, 2003

42 En France (Allemand et coll Bull Cancer 2008 ; 95 (1) : 11-5) Effet dépistage et effet THS: part respective?

43 Progrès De la génétique De la biologie moléculaire Composés inimaginables il y a 10 ans Il faut continuer : le espoirs sont nombreux, mobilisation de tous

44 Retrouver le plaisir du goût Pour se procurer gratuitement cet ouvrage : Contacter le ou demander un exemplaire à ou le télécharger sur


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