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Vaccination Bases immunologiques et nouvelles stratégies vaccinales 4ème année EC Immunologie Mars 2009.

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1 Vaccination Bases immunologiques et nouvelles stratégies vaccinales 4ème année EC Immunologie Mars 2009

2 Causes majeures de mortalité chez les enfants de 0 à 4 ans Maladies infectieuses 63 % Accidents 6 % Maladies non transmissibles 8 % Malnutrition 3 % Mortalité périnatale 20 % Source OMS

3 Comment se protéger contre les maladies infectieuses ? Immunisation passive IgG maternelles (voie placentaire) IgA / IgG du lait maternel naturelle thérapeutique Sérums, Ac monoclonaux... Durée defficacité limitée Pas dactivation du SI => pas de mémoire immunitaire Nécessité dadministrations répétées Immunisation active = vaccination prophylaxique thérapeutique Anti-infectieuse, anti-cancéreuse

4 1798 E. Jenner Vaccination contre la variole avec le virus de vaccine L. Pasteur Cholera des poules (Pasteurella multocida) Bacille du charbon (Bacillus anthracis), Virus de la rage 10ème au 18ème siècle Variolisation Historique de la vaccination

5 BCG 1921Calmette - Guérin Behring et Kitasato 1901 anti toxine diphthérique immunisation active par toxines détoxifiées (anatoxine) 1923 Ramon

6 Efficacité de la vaccination Variole (monde)10 millions0 (depuis 1977) Poliomyélite (USA) cas (1983) Diphtérie cas Tétanos (monde) millions Coqueluche millions < AvantAprès Nombre de cas annuels

7 OMS 2001 Les risques comparés Pour un individu infecté par le virus de la rougeole: pneumomie 1/20 encéphalite 1/2000 mort 1/3000 Les vaccins = meilleur rapport coût / efficacité Pour un individu vacciné par ROR 1/ risque encéphalite ou réaction allergique sévère Malgré une efficacité prouvée, remise en question de la vaccination !!!

8 Ligue nationale pour la liberté des vaccinations

9 vacciner, un crime contre l'humanité c'est aujourd'hui invraisemblable que des gens qui se prétendent des scientifiques puissent encore déclarer que les vaccinations sont des actions préventives qui protègent des maladies, quand on sait comment et avec quoi sont fabriqués les vaccins, on est convaincu que les laboratoires et les médecins qui défendent encore cette pratique barbare et criminelle sont eux mêmes des criminels.. ils fabriquent délibérément de nouvelles maladies et bien entendu maintiennent de la sorte une clientèle de pauvres ignorants qui ne sont que des cobayes. Nombre de médecins, d'immunologistes, de biologistes dénoncent cette pratique qui n'a plus rien d'un acte médicale préventif, mais, n'est rien d'autre qu'une mise en danger délibérée de la santé du public..un assassinat de nombre de bébés qui étaient en bonne santé avant l'injection de ces poisons infâmes. Vu sur internet (http://wiki.france5.fr/index.php/SILENCE_ON_VACCINE)

10 31 janvier 2009 Mort dune fillette de 12 ans des suites dune rougeole (Haute Savoie) 1 er décès depuis 2005 Refus des parents de vacciner….

11 Nouvelles maladies HIV, fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS, grippe aviaire, prions…. Nouvelles épidémies Tuberculose, cholera, infection à E. coli entérohémorragique…. Multiplication des déplacements contact avec différents écosystèmes, concentration dans les villes Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques Mycobactérium tuberculosis, Staphylococcus aureus…. Maladies infectieuses = cause majeure de mortalité dans les PVD Paludisme, schistosomiase, trypanosomase, leishmaniose, lèpre, HIV, HBV... Pourquoi le développememnt de vaccins est toujours dactualité

12 I. Bases immunologiques de la vaccination Vaccin = antigènes qui induisent une réponse immunitaire spécifique (humorale ou cellulaire ) lorsquils sont administrés chez lhomme (ou lanimal) Taux danticorps Temps 1ère injection2ème injection Vaccination (Réponse primaire) Infection ou rappel (Réponse secondaire) Vaccination = induction dune réponse immunitaire protectrice sans pathologies Vaccination = immunisation active qui induit une mémoire immunitaire

13 D après Revillard, De Boeck Ed Activation LT, LB mémoires -> réponse secondaire (plus forte, plus rapide) Cinétique de la production danticorps Activation LT, LB naifs -> réponse primaire

14 Les lymphocytes sont la base de la mémoire immunitaire LB naif hypermutation somatiques commutation isotypique IgM -> IgG / IgA organes lymphoides secondaires (centre germinatif) plasmocytes LB mémoires LT naif antigène LT effecteurs LT mémoires (CD45RO) II. Les éléments de la mémoire immunologique

15 Mémoire précoceMémoire tardive Lapparition des cellules mémoires (ex les LcT CD8+) 10 à pls 100 de LcT CD8+ naifs Spécifiques (chez la souris) 1 précureur cellules (> 13 divisions en 5 à 8 jours) Elimination de 90 à 95% des LcT CD8+ activés LcT CD8+ produisant IFN, TNF, IL-2 LcT CD8+ produisant IFN, TNF

16 La mémoire effectrice élimination immédiate du pathogène lors dune nouvelle exposition, sans la nécessité de différentiation La mémoire centrale capacité à produire des Ac ou des cellules effectrices plus rapidement après contact avec lAg Les mémoires centrales et effectrices

17 Les LT mémoires CD45 RO CCR7+ M. centrale: M. effectrice:CCR7- recirculation dans le sang et la lymphe, organes lymphoïdes secondaires localisation dans les tissus Les LB mémoires LB ayant subi une commutation isotypique (IgG ou IgA ou IgE, pas dIgM ni dIgD) M. centrale : circulant dans le sang et la lymphe M. effectrice : plasmocytes dans la moelle, plasmocytes producteur d Ac naturels (cellules B1)

18 Cellules T mémoires centrales CD45RA - CD45RO + CCR7 + Cellules T mémoires effectrices CD45RA - CD45RO + CCR7 - CCR1, 3, 5 + Cellules T naives CD45RA + CCR7 + Thymus Organes lymphoïdes secondaires Sites inflammatoires Ag Différentiation des LT en cellules mémoires

19 Réponse secondaire mémoire (mIgD -, mIgG + ou mIgA + ou mIgE + ) 1-3 j 3-5 j, 10 à 100 X > rep primaire IgG (IgA, IgE) T-dpt élevée mutés Réponse primaire naive (mIgM +, mIgD + ) 4-7 j 7-10 j IgM T- dpt T- indpt faible non mutés Propriétés cellules B période de latence amplitude, pic Ac produits Ag affinité Ac Gènes VH, VL Caractéristique des réponses primaires et secondaires du LB

20 Tous les habitants de lîle touchés sauf les + de 65ans = > durée très longue de la mémoire immunologique hypothèses : Longue durée de vie des cellules ? Nécessité de la présence de lAg pour garder une mémoire ? Infection précédente en 1781 P. Panum (1847): description dune épidémie de rougeole sur les îles Féroé Nécessité de la présence de lantigène pour conserver la mémoire?

21 Expérience 1: Ag X disparition des LB mémoires transfert de LB mémoires animal naïf survie des LB mémoires Ag X => La survie des LB mémoires nécessite la présence de lAg la mémoire des LB est un état dynamique entretenu par les cellules dendritiques folliculaires (FDC) (dans les centres germinaux) qui conservent les Ag au long terme

22 Expérience 2: LCMV transfert LT présence de LT CD8+ spécifique de LCMV présence de LT CD8+ spécifique de LCMV analyse des LT après 10 mois => La mémoire des LT est maintenue en absence dAg LT X X CMH I X Nécessité de la présence de lantigène pour conserver la mémoire?

23 III. La vaccination et le nouveau-né Etat du système immunitaire pré et post-natal Gglions, rate peu développés avant la naissance 10 ème semIgM 12 ème semIgG vers 16 ème semIgG maternelles 30 ème semIgA A la naissance IgM >>> IgG, IgA après la naissance Baisse du taux dIgG maternelles A 1 an: IgG 60% IgM100% IgA30% du taux adulte

24 LB Ag thymoindépendant signaux IgM LB signal 1 signal 2 IgM, IgG, IgA + mémoire Ag thymodépendant Coopération cellulaire CMH II CD40 LTh TcR CD40L Le problème posé par les antigènes polysaccharidiques Polysaccharides bactériens = antigènes thymo-indépendants Pas de réponse chez le nouveau-né => problème de protection contre méningite

25 3 vaccins conjugués pour 3 pathogènes inducteurs de méningite chez le nouveau-né: le pneumocoque, H. influenzae de type b, le méningocoque de groupe C Réponse thymo-indépendante Pas de mémoire Anatoxine tétanique ou diphtérique mémoire Réponse thymo-dépendante protéine

26 Moelle rouge Riche en progéniteurs B Moelle jaune Dépôts de graisses progéniteurs B Niches de plasmocytes - Grand nombre de LB naifs de spécificités variées - Faible nombre de cellules mémoires - Production LB naifs -accumulation de LB mémoires et de plasmocytes -spécificités limitées Limmunité aux ages extrêmes

27 IV. Les vaccins daujourdhui Agents pathogènes vivants atténués Agents pathogènes entiers inactivés Fractions antigéniques

28 La notion dimmunité de groupe (herd immunity) La vaccination dune portion de la population (>90%) protège les non vaccinés contre les pathogènes Blocage de la dissémination du pathogène => au sein dune population, les personnes non vaccinées sont également protégées contre un pathogène grâce à limmunité acquise par les personnes vaccinées. (Immunité de population ou collective)

29 Rappuoli, Nat Med 2004, 10:1177 V. Les nouvelles stratégies vaccinales

30 Diphterie Tétanos Polio ROR VHB VHA H. influenzae Pneumococcus meningococcus grippe VIH Taux de réussite Pas de changement 10 ans 1 an1 jour Variabilité antigénique Le challenge: la variabilité antigénique VHC 100 %

31 Vaccin Agents infectieux Il faut revisiter la notion de vaccin... Cancers Allergies Maladies autoimmunes Pourtant toujours le même principe : (Re)stimulation du système immunitaire par des antigènes

32 V. Les nouvelles stratégies vaccinales 1. Amélioration des vaccins et techniques actuels - méthodes dadministration (voie orale, nasale, vaginale, rectale) - utilisation dadjuvants plus performants Propriétés des adjuvants: - induction réaction inflammatoire (formations de granulomes localement) - modification de la présentation des Ag (réseaux, aggrégats) -> augmente limmunogénicité - retard de lélimination de lAg - action sur les cellules présentatrices dAg (stimulation des co-signaux dactivation) (notion de danger) gels minéraux (hydroxyde ou phosphate daluminium (Al(OH) 3 ) entrent dans la composition des vaccins actuels, précipite les Ag Pb bonne réponse Ac mais mauvaise réponse cellulaire MF59C.1 à base de squalène (vaccin de la grippe) Adjuvants actuels

33 Les adjuvants de lavenir: Les immunosomes: Les virosomes = phospholipides + Ag à la surface ex virus de la grippe ISCOMs (Immuno Stimulating Complexes). Ø 35nm = antigène + QuilA(saponine) + qq lécithine, cholestérol Les liposomes Ø 100nm Les immunostimulants issu dimmunogènes bactériens MDP-A = MDP (muramyl dipeptide) + émulsion squalane-L-121 dinucléotides non méthylés 5-CpG-3 (ligand de TLR9) Les cytokines IL-2, IL-12, IL-15, GM-CSF ou

34 V. Les nouvelles stratégies vaccinales 1. Amélioration des vaccins et techniques actuels - méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) - utilisation dadjuvants plus performants - utilisation de vaccin existant comme vecteurs dantigènes vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella exprimant des antigènes

35 Injection IM Plasmide vaccinal Gène de la protéine antigénique sécrétion CMH I CPA CMH II 2. Les vaccins à ADN N ARNm LT cytotoxiqueLT CD8 mémoire LB Plasmocytes Ac LB mémoire LT CD8 Immunité cellulaire Immunité humorale LT h mémoire LT CD4 protéasome V. Les nouvelles stratégies vaccinales

36 3. Le prime-boost Première immunisation avec 1 antigène (ex vaccin à ADN) Seconde immunisation avec un autre antigène (le plus souvent protéique) 4 combinaisons prime-boost actuellement en essais cliniques pour le VIH V. Les nouvelles stratégies vaccinales

37 Vaccination D é veloppement industriel et fabrication Etude de l immunog é nicit é sur mod è les animaux Expression sur vecteurs du vaccin recombinant Tests d immunog é nicit é Purification des Composants, clonage Identification des Composants immunog è nes Sélection des antigènes candidats V. Les nouvelles stratégies vaccinales 4. Vaccinologie inverse Vaccinologie classique: ans

38 Analyse informatique compl è te de la totalit é du g é nome R é sultats et pr é dictions des Candidats- vaccins potentiels Isof 1 TTCACCGTAA…. Cont 1 TTCACCGTAA…. Isof 2 TTCATCGCAA…. Cont 2 TTCATCGCAA ATG.. Isof 1 ATTATATTCT TGTC Cont 1 ATTATATTCT TGT Isof 2 ATTATCTC Cont 2 ATTATCTC Expression sur vecteurs du vaccin recombinant D é veloppement industriel et fabrication Vaccination Etude de l immunog é nicit é sur mod è les animaux Vaccinologie inverse: 1 à 2 ans Exemple meningocoque B

39 4. Les vaccins anti-tumoraux Cellules tumorales autologues Cellules tumorales autologues Irradiation + adjuvant sc Transfection avec gènes dactivation (cytokine…) Lignées de cellules tumorales allogéniques biopsie Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes IL-2 Lymphocytes infiltrants tumoraux activés (TIL) V. Les nouvelles stratégies vaccinales Ex Vaccination par cellules tumorales

40 5. La vaccination thérapeutique Vaccin thérapeutique (vaccinothérapie) Rééducation du système immunitaire Vaccin préventif (prophylaxique) Prévenir une infection Vaccination dans le cadre dinfections chroniques (HIV, HCV, HPV...) de cancers V. Les nouvelles stratégies vaccinales

41 Actuellement, une vingtaine de vaccin en essais cliniques 1 seul vaccin en phase III: Vaccin Gp 120 (AIDSVAX ) randomisé, double-aveugle, contre placebo, sur 36 mois, 7 injections Un vaccin contre le VIH est-il possible? groupe placebo => 105 infectés groupe vaccin => 106 infectés Étude thaïlandaise 2546 toxicomanes volontaires Les vaccins prophylactiques Étude américaine 5108 homosexuels masculins femmes à risque Pas de protection sauf dans quelques groupes ethniques (noirs) Protéines cibles : Gp120, Gag, Pol, Nef, Depuis 1987, > 80 essais cliniques (phase I et II) ….. Cas du VIH

42 Obtenir un vaccin produisant des Ac neutralisants Induire une réponse cellulaire CD8+ efficace et à long terme couplage ADN puis épitopes T (prime-boost) utilisation dadjuvant et cytokines (IL-2) Multiplier les phases III dans les pays en voie de développement combinaison des données internationales 3 challenges à relever pour envisager un vaccin: pas de modèle animal dinfection à VIH variabilité du virus élevé risque de stimulation de réplication du virus par activation des cellules immunitaires Les problèmes pour le développement de vaccin …..

43 Préparation vaccinale (Alvac vCP1433 et Lipo-6T) = virus canarypox portant les gènes nef, et pol Essais de vaccin thérapeutique anti VIH chez lhomme 118 patients dont charge virale indétectable sous traitement (< 200 copies/ml) 4 injections (à 1 mois dinterval) Etude 1: (48 patients) réponse CD4 spécifique (61%) et CD8 (55%) Pb dans 80% des cas reprise du traitement après 6-7 semaines. Etude 2: (70 patients) vaccin + IL-2 24% des patients vaccinés sans traitement 3 mois après la fin du traitement Les vaccins thérapeutiques

44 Autres vaccins thérapeutiques testés Remune = préparation de virus tués P24 VPL = particule de type viral produit chez la levure VaxSyn = préparation dantigènes Derma Vir = plasmides exprimant des protéines virales Thérapie génique? ARN anti-sens, gènes viraux mutés... Autres stratégies thérapeutiques envisageables

45 Couverture vaccinale incomplète 30 % des français ne seraient pas à jour de leur rappel DTP 82 % des français protégé par le ROR (tx préconisé par OMS: 95%)


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