ONCO-HEMATOLOGIE Pr Nicolas Mounier CHU de Nice L’Archet mounier

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1 ONCO-HEMATOLOGIE Pr Nicolas Mounier CHU de Nice L’Archet mounier
ONCO-HEMATOLOGIE Pr Nicolas Mounier CHU de Nice L’Archet

2 PLAN 1 Oncogénèse 2 Classification onco-hématologie 3 Lignée myéloide
4 Lignée lymphoide 5 Clinique 6 Thérapeutique

3 Comment les cellules deviennent-elles néoplasiques ?
1 Comment les cellules deviennent-elles néoplasiques ? Oncogénèse Processus complexe survenant en plusieurs étapes

4 DNA Contient information génétique nécessaire pour :
1 DNA Contient information génétique nécessaire pour : transmission de cette information lors de la division cellulaire (hérédité) activité métabolique de chaque cellule (synthèse de protéine)

5 Altérations du DNA 1 Mutations ATGGC  AAGGC
Délétions ATGGCCTGG  AT....TGG Insertions ATGGC  ATAAAGGC Translocations eg : t (9;22) Toute modification peut entraîner une altération protéique Activité  ou   Pathologie Héréditaire Acquise

6 1 Oncogénèse Anomalies génétiques sont caractéristiques du développement tumoral Progrès constant dans l’identification des anomalies chromosomiques et des gènes impliqués

7 Théorie actuelle Stimulus : virus, radiations, toxines
1 Théorie actuelle Stimulus : virus, radiations, toxines Mutation génétique  cellules anormales  néoplasie

8 1

9 Deux mécanismes conduisent à l'accumulation de cellules
1 Deux mécanismes conduisent à l'accumulation de cellules Prolifération Homéostase Mort cellulaire Prolifération tumorale Prolifération augmentée (Exple bcr-abl) Inhibition de l’apoptose (Exple bcl-2)

10 Caractéristiques des cellules néoplasiques
1 Caractéristiques des cellules néoplasiques Monoclonales Mutations acquises sur le plan génétique Instabilité génétique  nouveaux clones Anomalies des fonctions cellulaires critiques : prolifération (autonome) différenciation mort cellulaire (apoptose) Avantages de croissance avec migration et interférence avec tissus normaux

11 L'hématopoïèse 2 C.S. Myélo CFU- Lympho Érythropoïèse Lymphopoïèse
Myélopoïèse et Thrombopoïèse CFU- Lympho Myélo BFU-E CFU-E C.S. Méga Neutro Mono Éo

12 Moëlle osseuse Usine de production du sang Moëlle des os plats 2
Globules rouges Globules blancs Plaquettes Moëlle des os plats eg: bassin, strenum

13 Cellule souche Précurseur de toutes les cellules sanguines
2 Cellule souche Précurseur de toutes les cellules sanguines Petit nombre dans la moelle Présentent 2 caractéristiques importantes : autoréplication différenciation

14 Définitions Hémopathie maligne :
2 Définitions Hémopathie maligne : cancer du système hématopoïétique originant d'une cellule hématopoïétique ou d'une cellule lymphoïde Myéloïde -lignées de cellules hématopoïétiques myéloides -peut aussi signifier «granulocytaire» Lymphoïde origine des lymphocytes

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16 Hémopathies centrales
3 Hémopathies centrales Leucémies Aigue myéloides et lymphoides Syndromes myéloprolifératifs Thrombocythémie essentielle Polyglobulie de Vaquez Métaplasie myéloide LMC Dysfonction Myélodysplasies

17 Leucémie Myéloblastique Aigue
3 Progéniteur myéloide Myéloblaste-Promyélocyte-Myélocyte-Métamyélocyte-Stab-Granulocyte Leucémie Myéloblastique Aigue Leucémie aigue: prolifération excessive d’une cellule immature avec blocage de la différenciation CS Leucémie Lymphoblastique Aigue Lymphoblaste-Lymphocyte immature-Lymphocyte mature Progéniteur lymphoide

18 Maladie de la Cellule Souche
3 Maladie de la Cellule Souche ++++ Arrêt de la différenciation Leucémie aigüe Prolifération excessive d’éléments matures Syndrome myéloprolifératifs Myélodysplasie (Pré-leucémie) Dysfonction

19 4

20 Lymphocytes Origine: Migration au ganglion 4
T : immunité cellulaire (CD4, CD8) B : immunité humorale (CD19,CD20) NK : immunité cellulaire non spécifique (CD56) Origine: T et NK Thymus B Moelle Migration au ganglion

21 Lymphoprolifération: éléments matures
3 Progéniteur myéloide Myéloblaste-Promyélocyte-Myélocyte-Métamyélocyte-Stab-Granulocyte CS Lymphoprolifération: éléments matures Lymphoblaste-Lymphocyte immature-Lymphocyte mature Progéniteur lymphoide

22 Syndrome lymphoprolifératif
4 Syndrome lymphoprolifératif Terme général qui ne correspond pas à des entités précises (contrairement aux syndomes myéloprolifératifs) Souvent utilisé en attente du diagnostic final

23 Syndrome lymphoprolifératif
4 Syndrome lymphoprolifératif Maladie de la cellule lymphocytaire mature (le plus souvent) Maladies des gens matures!!! (6ième décade) Les lymphoproliférations de l’enfant sont principalement réactionnelles et transitoires EBV, Autres infections virales Coqueluche

24 Syndromes lymphoprolifératifs
4 Syndromes lymphoprolifératifs Atteinte primaire Leucémie lymphoide chronique Lymphomes Hodgkin Non-Hodgkin Myélome multiple et Waldenstrom Sang Ganglions Moelle

25 Leucémie lymphoïde chronique
4 Leucémie lymphoïde chronique Maladie des gens âgés Accumulation de petits lymphocytes matures : sang, moelle, rate, ganglions Anomalies immunitaires fréquentes : Immunoglobuline monoclonale Anémie auto-immune Hypogammaglobulinémie Incurable mais évolution indolente

26 4 LAL vs LLC

27 LNH Ontogénie et Néoplasie
4 LNH Ontogénie et Néoplasie Myeloma Waldenstrom

28 LA BIOPSIE 4 Coaxial Method Gun for automatic prelevement
Large Gauge (16-14G) Multiples samples Sextant Biopsy 14G 18G

29 4

30 LE LABO 4 Histology Immuno-histo ... AFA Molecular Biology Chips
Bacterio/Viro/Myco ... Congelation

31 4

32 LNH Ontogénie et Néoplasie
4 LNH Ontogénie et Néoplasie Myeloma Waldenstrom

33 Myélome Multiple Maladie du plasmocyte (lymphocyte B terminal)
4 Myélome Multiple Maladie du plasmocyte (lymphocyte B terminal) Envahissement médullaire (d’où son nom!) ou tumoral (plasmocytome, plus rare) Présente le plus souvent une paraprotéine Lorsqu’avancé: atteinte osseuse atteinte rénale hypercalcémie

34 Conséquences d'une prolifération néoplasique
5 Conséquences d'une prolifération néoplasique Envahissement de la moelle insuffisance des lignées normales anémie leucopénie thrombocytopénie Processus tumoral ganglionnaire compression organes cibles parfois urgent: syndrome veine cave supérieure Plus tardif dans les syndromes lymphoprolifératifs Mode de présentations des lymphomes

35 Infiltration médullaire
5 Infiltration médullaire Insuffisance des lignées normales Anémie dyspnée tachycardie asthénie Leucopénie infection Thrombocytopénie purpura

36 Atteinte de l'état général
5 Atteinte de l'état général Causée par hypermétabolisme et sécrétion de substances par le clone malin (ex. Cachexine) Symptômes B : - fièvre > 38°C - sudations nocturnes - perte poids > 10 % en 6 mois Autres : - asthénie - anorexie - prurit

37 Immunodéficience Infiltration médullaire avec neutropénie :
5 Immunodéficience Infiltration médullaire avec neutropénie : Infections bactériennes ou fongiques Déficience de l'immunité cellulaire avec : Infections virales ou fongiques Déficiences immunité humorale avec hypogammaglobulinémie : Infections bactériennes capsulées

38 Anomalies métaboliques
5 Anomalies métaboliques Hyperuricémie Hypercalcémie SIADH Syndrome de lyse tumorale (lors du traitement) Production d’auto-anticorps avec : anémie hémolytique thrombopénie immune complexes immuns circulants (vasculite, cryoglobulines)

39 Anomalies de l'hémostase
5 Anomalies de l'hémostase Infiltration médullaire avec thrombopénie : hémorragies cutanéo-muqueuses Production de plaquettes dysfonctionnelles : Libération de substances procoagulantes (ou fibrinolyse excessive) : CIVD, thromboses (ou hémorragies)

40 Éléments de thérapeutique
6 Éléments de thérapeutique

41 Mouvement de la cancérologie classique
6 Mouvement de la cancérologie classique Identification de l’organe/tumeur initiale Diagnostic microscopique Vers cancérologie moléculaire Entité tumorale clinico-biologique Thérapeutiques ciblées 6 altérations clefs Immortalité Auto-suffisance pr croissance Insensibilité inhibiteur Résistance apoptose Angiogénèse Pouvoir métastasiant

42 6 Cible Niveau

43 Chimiothérapie Effet dose-réponse
6 Chimiothérapie Effet dose-réponse Augmentation de la dose de chimiothérapie Augmentation exponentielle du nombre de cellules tumorales tuées Cellules tuées % Dose

44 Chimiothérapie Effets sur le système sanguin
6 Chimiothérapie Effets sur le système sanguin Aplasie % G. blancs Plaquettes 120 100 80 G. rouges 60 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 jours

45 Autogreffe le donneur et le receveur sont une seule et même personne
6 Autogreffe le donneur et le receveur sont une seule et même personne Technique qui permet d’administrer des doses massives de chimiothérapie pouvant entraîner une augmentation du taux de guérison

46 Allogreffe But Allogreffe Gémellaire (syngenic) 6
le donneur et le receveur sont deux personnes différentes Apparentées / Non-apparentées Gémellaire (syngenic) le donneur et le receveur sont des jumeaux identiques But Remplacement des systèmes hématopoiétique et lymphopoiétique

47 Autogreffe vs Allogreffe
6 Autogreffe vs Allogreffe Autologue Allogénique

48 Les grandes familles de thérapies ciblées
6 Les grandes familles de thérapies ciblées

49 6 Vignot - Soria. Thérapies Moléculaires Ciblées - Edition 2008

50 Un nombre croissant de molécules en développement

51 Acm intégralement humains
6 Zoom sur les monoclonaux Acm murins 1975 Acm chimériques 1984 Acm humanisés Acm intégralement humains Domaines constants VH et VL humains Rituximab, Infliximab, Cetuximab… Systèmes d’expression « display » Souris transgéniques Adalimumab CDR grafting Bevacizumab Trastuzumab… Hybridomes Muromomab

52 6

53 6 Immunothérapie Anti CD20 humanisé pour le traitement des syndromes lymphoprolifératifs à cellules B

54 Rituximab : anti cd 20 , mécanismes d’action
6 Rituximab : anti cd 20 , mécanismes d’action rituximab CD20 FcRIIIa CD20 apoptose Effecteur cytotoxique (macrophage, NK) LYMPHOME B CD20 ADCC Souris KO FcR-g Complément C1q CDC Souris KO C1q

55 CHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=399
6 CHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=399 Coiffier et al., NEJM, 2002 OS 399 patients with Diffuse large B cell lymphoma 60 to 80 years 5 yr update, Feugier et al, JCO 2005

56 Toxicité Ac Monoclonaux (mab) Inhibiteur des kinases (inib)
6 Toxicité Ac Monoclonaux (mab) Relargage cytokinique Allergie Effets de classe : Hémato, immunosuppression HTA, retard cicatrisation Inhibiteur des kinases (inib) Nécrose tumorale Rétention hydro sodée, T cutané Métabolique: Hypothyroïdie, diabète digestif Et à long terme ?

57 Coût : une inquiétude transatlantique
6 Coût : une inquiétude transatlantique Bach. N Engl J Med 05/02/2009

58 Perspectives de développement des thérapie ciblées
il existe des facteurs pronostiques => Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs pronostiques biologiques La question : Bouleversement des traitements Mise en place de nouvelles stratégies - Ac monoclonaux, petites molécules - Induction, adjuvant - Consolidation, entretien