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Lymphomes et Infection HIV Eric Oksenhendler Novembre 2006.

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1 Lymphomes et Infection HIV Eric Oksenhendler Novembre 2006

2 Lymphomes et Infection HIV La Tumeur ? Le Patient ? Le Risque ? Le Traitement ? Le Pronostic ? La Prise en charge ?

3 Lymphomes et Infection HIV - La tumeur - Burkitt PEL Immunoblastique Différenciation plasmocytaire Burkitt variant Grandes cellules Anaplasique Hodgkin Plasmablastique Polymorphisme ++

4 Formes classiques ganglionnaires Une ou plusieurs adénopathies peuvent révéler un lymphome. A fortiori sil sagit dadénopathies: - asymétriques - volumineuses - dures - non inflammatoires Létude cytologique en ponction peut parfois suffire au diagnostic… La biopsie reste lexamen de référence.

5 Formes digestives Fréquentes. La symptomatologie dépend du site de la tumeur: - dysphagie - syndrome obstructif - anémie, rectorragie, moelena - péritonite par perforation Lendoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic. Parfois lintervention avec résection ou dérivation est nécessaire.

6 Formes neurologiques Lymphome primitif cérébral Patients très immunodéprimé (CD4 < 100): - troubles de la conscience - syndrome déficitaire - crise comitiale Diagnostic parfois difficile (toxoplasmose, tuberculome) En faveur du lymphome: - taille > 3 cm - franchissement ligne médiane (corps calleux) - aspect polylobé Atteinte bilatérale du V

7 Formes neurologiques Paires crâniennes Les atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes. Epidurite Compression médullaire. LCR : hyperprotéinorachie et méningite lymphocytaire. Mise en évidence de cellules lymphomateuses inconstante. La PCR EBV aurait une bonne valeur prédictive positive. Méningite blastique Particulièrement fréquente au cours des lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire. Atteinte occulaire Atteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.

8 Formes pulmonaires Souvent peu symptomatiques: toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries. Nodules multiples, parfois excavés, dont le diagnostic est difficile (fibroscopie, ponction sous scanner, abord chirurgical). Formes musculaires et cutanées Développement dune masse parfois nécrotique. Le diagnostic en règle facile (biopsie).

9 Formes osseuses Elles peuvent toucher nimporte quel segment osseux. Parfois ostéolytiques pures, parfois associées à un envahissement des parties molles.

10 Formes ORL et stomatologiques Les symptômes ORL sont souvent peu spécifiques: « sinusite ». Le diagnostic des lésions intra- buccales est facile (biopsie). Autres atteintes … Tous les organes peuvent être atteints: Foie, rate, pancréas, testicules, thyroïde, ovaires, … Lymphome de lovaire

11 Lymphome de Burkitt Atteinte viscérale par extension rapide ( x2 en 48 h) hépatique, splénique, médullaire et neurologique (PC et/ou méningite) Syndrome de lyse: - insuffisance rénale - hypocalcémie, hyperphosphorémie - hyperuricémie - LDH > 10N Plusieurs présentations possibles: - masse axillaire, cervicale ou inguinale - masse abdominale : douleurs ou occlusion - pancytopénie fébrile ou hyperleucocytose (leucémie) - atteinte dune paire crânienne (V3: hypoesthésie mentonnière) - tumeur testiculaire - insuffisance rénale -> diagnostic en urgence, si possible par un examen cytologique, parallèlement à une prise en charge rapide en milieu spécialisé.

12 Lymphome de Burkitt Le myélogramme permet le diagnostic des formes disséminées (LAL 3) Le traitement débute par une corticothérapie qui peut à elle seule entraîner une disparition de la masse en quelques jours. Une chimiothérapie intensive reste nécessaire pour assurer une rémission de bonne qualité. Les rechutes après 18 mois sont exceptionnelles.

13 Lymphome primitif des séreuses et/ou associé au HHV-8 Le virus associé à la maladie de Kaposi (HHV-8) a été impliqué dans la physiopathologie de certains lymphomes des séreuses. Ces lymphomes sont responsables de - pleurésies, - dascites - de péricardites. Les cellules tumorales sont le plus souvent co-infectées EBV et HHV-8.. Le pronostic de ces lymphomes est très sombre, avec une médiane de survie le plus souvent inférieure à 6 mois.

14 Morphologie IHC Virus Cytogénétique Clonalité Lymphomes et Infection HIV - La tumeur - CD4 Non associée à EBV Induite par EBV Associée à EBV

15 Le plus souvent –Non traité –En échec –CD4 < 100 Mais proportion importante de patients avec –Réplication virale < 50 copies –Restauration immunitaire Lymphomes et Infection HIV - Le patient - Saint-Louis ( ) 29 %

16 Sortie des années noires … Le traitement de « référence » doit être celui proposé aux patients HIV- Base: CHOP / R-CHOP / HD-CHOP IPI et Histologie redeviennent pronostiques –Traitements intensifs –Intérêt de certaines drogues –Auto-greffe Lymphomes et Infection HIV - Le traitement -

17 CR : 52 % CR : 70 % Pre - HAART n = 164 Post - HAART n = 199

18 Evaluation initiale –Tumeur –Patient Respect de la Dose-Intensité (dose/semaine) Place du Rituximab ® ? –R-CHOP = CHOP … ( L. Kaplan, NEJM) –Intérêt sur taux de RC ? –Surmortalité infectieuse … Lymphomes et Infection HIV - Le traitement -

19 Evaluation préthérapeutique Parallèlement au choix de lexamen diagnostique, il est nécessaire dévaluer : - lextension du lymphome, - le retentissement clinique et immunologique de linfection VIH - létat général du patient. Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le début du traitement et doit se limiter aux examens susceptibles dinfluencer les choix thérapeutiques.

20 Evaluation préthérapeutique Etat général : score ECOG 0 : activité normale 1 : symptômes ne limitant pas lactivité 2 : alité moins de 50 % du temps 3 : alité plus de 50 % du temps 4 : alité en permanence Signes généraux: Fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes Le lymphome – Examen clinique – NFS, plaquettes – Bilan hépatique, EP, LDH, Iono sang, uricémie, calcémie – Hémostase – Radiographie de thorax – Tomodensitométrie thoracique et abdominale – Imagerie et endoscopie orientées (sans multiplier les examens) -- Biopsie ganglionnaire ou dun organe – Cytologie dun épanchement ou dun organe – Biopsie ostéomédullaire – Ponction lombaire Linfection VIH – Histoire clinique – Traitements reçus (antirétroviraux, prophylaxies) – Sous-populations lymphocytaires (CD4, CD8) – Charge virale VIH – Possibilités ultérieures de traitement couché / debout

21 Choix thérapeutiques Patients en bon état général et déficit immunitaire modéré > polychimiothérapie classique Patients avec T CD4 est < 100/mm 3 > chimiothérapie modérée « à la carte » et/ou une radiothérapie localisée, symptomatique (masse volumineuse, douleur, compression…). mais … Si le lymphome est diagnostiqué chez un patient naïf de traitement et Si il est possible de lui proposer un traitement antirétroviral efficace, > chimiothérapie conventionnelle même si déficit immunitaire sévère. Le taux de mise en rémission complète augmente avec lintensité du traitement et conditionne la survie à « long terme » : > 40 % à deux ans si T CD4+ > 100/mm 3.

22 Principales chimiothérapies (IV) dans le traitement des lymphomes ChimiothérapiePoso (mg/m 2 )AvantagesToxicité Doxorubicine25-75efficacité ++cytopénie + (Adriblastine ® )cœur Cyclophosphamide efficacité +cytopénie+ (Endoxan ® ) Vincristine1,4non nerf (Oncovin ® )cytopéniant Vindésine2peunerf (Eldisine ® )cytopéniant Vinblastine4-6nerf (Velbé ® ) Etoposide cytopéniant (Vépéside ® ) Bléomycine6-10nonpeau, (Bléomycine ® ) cytopéniant poumon Méthotrexate pénétration rein, (Méthotrexate ® ) SNC muqueuse antidote : acide folinique

23 Chimiothérapie classique dinduction des lymphomes : CHOP Cyclophosphamide*750 j 1 Doxorubicine* 50 j 1 Vincristine* 1,4 j 1 Prednisone (mg/j) 60 j 1 à j 5 * Les posologies sont exprimées en mg/m 2.

24 Diminution nette de lincidence des LNH Lymphomes et Infection HIV - Le risque NHL / 1000 pt.y Systemic NHL CNS NHL C. Diamond, California / 537 AIDS-NHL

25 La diminution de lincidence est surtout liée à la diminution du nombre de patients très immunodéprimés (C. Besson, 2001) Le facteur de risque principal reste le taux de CD4 (< 100) Lymphomes et Infection HIV - Le risque - LNH systémiques LNH cérébraux

26 La mise sous HAART diminue le risque de LNH Cette « protection » nest pas immédiate Et reste incomplète … Lymphomes et Infection HIV - Le risque - Délais sous trithérapie Avant trithérapie12.9 / 1000 pt.y 12 mois de trithérapie 8.8 > 24 mois de trithérapie 4.5 Réponse à la trithérapie Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500)2.4 Non répondeurs9.9 Taux des CD > risque x 20

27 Lymphomes et Infection HIV - Le risque - Lincidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas … … et ne semble pas influencée par le contrôle de la réplication virale

28 Maladie de Hodgkin Non reconnue comme une manifestation du SIDA. Incidence accrue ( x 5-10) en augmentation ? Médiane des CD4 au diagnostic : 200 /mm3 Stade IV: 60% vs 15% Le traitement repose sur la chimiothérapie (MOPP, ABVD ou MOPP/ABV) et la radiothérapie. Assez mauvais pronostic La maladie de Hodgkin reste la première cause de décès chez ces patients, le plus souvent par pancytopénie fébrile et ictérique.

29 Maladie de Castleman multicentrique Présentation clinique proche de celle dun lymphome. Mise en évidence de la responsabilité directe du virus HHV-8. Le diagnostic histologique repose sur: - hyperplasie angio-folliculaire - couronne lymphocytaire dense en « bulbe doignon » autour des centres germinatifs - intense hyperplasie plasmocytaire interfolliculaire - parfois petits foyers de maladie de Kaposi.

30 Symptômes *Adénopathies96% *Symptômes "B" 96% *Splénomégalie84% *Hépatomégalie70% *Signes respiratoires57% *Oedème, sérite34% *SNC15% Maladie de Castleman et infection VIH Maladie de Kaposi associée *KS avant MCD 31 (44%) Biologie *Cytopénie *CRP, fibrine *Gammaglobulines > 20g/l *Albumine < 30g/l *Cholestase

31 –peu hématotoxique –neurotoxique –Voie orale –Hématotoxique Maladie de Castleman et infection VIH Traitement Vinblastine (VLB) – mg / 15j Etoposide (VP16) – mg / 15j (IV) – mg / 7j (p.os) Splénectomie Rémission incomplète Correction cytopénie

32 Incidence des Tumeurs non classantes DMI hôpitaux pt.années Herida M. J Clin Oncol 2004 HommesFemmes 92/9596/9992/9596/99 CD4 med Pt.années SIR global MdH Poumon Sein

33 Transformé depuis HAART: Probabilité de Survie: + 20% Lymphomes et Infection HIV - Le pronostic - Survie globale - St-Louis (90-96 / 96-03) P = Mois 0,2,4,6, Post-HAART n=200 Pre-HAART n=165 P = ,2,4,6, Post-HAART n=63 Pre-HAART n=51 LNH et infection HIV MdH et infection HIV

34 Hématologie –Liaison avec anatomo-pathologie expérimentée –Expérience des molécules de chimiothérapie –Respect de la Dose-Intensité –Prise en charge des complications de laplasie –Réactivité/décision –Modification/intensification du schéma Infectiologie –ARVx : maintien, optimisation, introduction –Gestion des interactions –Aspect psychologique / équipe référente Lymphomes et Infection HIV - La prise en charge -


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