La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Effets secondaires des ARV Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital Bichat Claude Bernard Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Effets secondaires des ARV Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital Bichat Claude Bernard Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital."— Transcription de la présentation:

1 Effets secondaires des ARV Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital Bichat Claude Bernard Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital Bichat Claude Bernard

2 Récapitulatif des ARV en ARV en 2009

3 DHHS Guidelines: Regimens for Treatment-Naïve Patients DHHSSelect 1 component from Column A + 1 from Column B Column A (NNRTI or PI) + Column B (Dual-NRTIs) Preferred components NNRTI EFV PI ATV/r (QD), DRV/r (QD), FPV/r (BID), LPV/r (QD or BID) TDF + FTC Alternatives NNRTI NVP PI ATV, FPV, FPV/r (QD), SQV/r ZDV + 3TC ABC + 3TC [if HLA-B*5701 negative] ddI + (FTC or 3TC) Adapted from US Department of Health and Human Services Guidelines; Revised November 3, Available at:

4 Nb de cps Dose journalière Traitement 1996 Zerit/Epivir/Crixivan10 cps, 3 fois/j cps, 2 fs/j Combivir (AZT/3TC)/EFV 1998 Retrovir/Epivir/Sustiva 5 cps, 2 fois/j cps en 1 prise Viread/ Emtriva/Sustiva cps en 1 prise Truvada/Sustiva cp/j Atripla

5 Classe Voie principale de Métabolisation Interactions / précautions d emploi EI / Toxicité à long terme INTIrénale risque CV ? IR; test génétique / allergie, risque CV ? Lipodystrophie Lipodystrophie, rénale, osseuse INNTIhépatique Troubles neuropsy Troubles neuropsy; IH; Eruptions cutanées Lipodystrophie Lipodystrophie; troubles métaboliques; Inh. Protéase /r hépatique Interactions +++ (boost), Interactions +++ (boost), comorbidités Lipodystrophie Lipodystrophie; troubles métaboliques; Anti-CCR5hépatique Test de tropisme, Test de tropisme, interactions Manque de recul Risque infectieux ? Manque de recul Anti- intégrase hépatiqueInteractions Manque de recul Risque cancers ? Manque de recul VIH : caractéristiques PK/PD des ARV disponibles en 2009

6 Mardi 6 octobre 2009 ClasseDCIIntérêtMais… Anti- integrasesRaltegravir Nouvelle classe nouvelle cible Pas de métabo P450 Pas de boost manque de recul / toxicité moyen-long terme barrière génétique faible posologie en 2 prises INNTIEtravirine Réutilisation de la classe Réutilisation de la classe Barrière génétique Barrière génétique Bonne tolérance neuropsy, hépatiqueBonne tolérance neuropsy, hépatique Éruptions cutanées communes à la classe Posologie en 2 prises Anti-CCR5Maraviroc nouvelle classe nouvelle cible site daction précoce restauration immunitaire Test de tropisme, Test de tropisme, interactions Manque de recul /risque infectieux à long terme? INTI/INNTI Efavirenz/ Emtricitabine /Tenofovir Trithérapie en une seule prise rien de nouveau pb si besoin adaptation 2009 = une année marquante Nouvelles molécules

7 Reasons for Discontinuation of the First HAART Regimen 862 ART-naïve patients initiated HAART –727 (84.3%) took 2 NRTIs and 1 PI 312 patients (36.2%) discontinued tx over a median of 45 weeks most due to toxicity or nonadherence Toxicity Virologic Failure Nonadherence Other d'Arminio Monforte A et al. AIDS. 2000;14:

8 Inhibiteurs analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse ARVEfftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Rétrovir® (AZT/zidovudine) Glaxo Smith Kline 1 comprimé/jour Anémie (baisse des globules rouges) Leucopénie et neutropénie (baisse des globules blancs dont neutrophiles) Maux de tête Fatigue cytopathies mitochondriales. stavudine, ribavirine- Suivi sanguin pour surveiller l'apparition éventuelle d'anémie ou de neutropénie Epivir® (3TC, lamivudine) Glaxo Smith Kline 1 comprimé/jour Troubles digestifs Maux de tête Fatigue zalcitabine, emtricitabineLa lamivudine agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de co- infection, aussi bien à l'initiation qu'à l'arrêt du traitement Videx® (ddI/didanosine) Bristol-Myers Squibb 1 gélule/jour Troubles digestifs Troubles hépatiques et risque de pancréatite aiguë en association avec d4T (arrêt immédiat) Neuropathies périphériques (fourmillements et diminution de la sensibilité au niveau des pieds et des mains). ganciclovir, stavudine, ténofovir, zalcitabine Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques. - Prendre à jeun strict, et à distance des autres médicaments. - Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool.

9 ARVEfftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Zerit® (d4T/stavudine) Bristol-Myers Squibb 1 gélule, 2 fois/jour AMM du 08/05/96 Toxicité hépatique et pancréatique Neuropathies périphériques Troubles métaboliques : diabète, lipodystrophie, etc. didanosine, zidovudine, zalcitabine, doxorubicine - Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques. - Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool. - Risque majoré de lipodystrophie. Ziagen® (abacavir) Glaxo Smith Kline 1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 08/07/99 Fatigue Troubles digestifs Risque d'allergie grave surtout les 1ers mois (symptômes : rougeurs cutanées, démangeaisons, fièvre, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, courbatures, malaise général, maux de gorge, toux, sensation d'étouffement) Risque d'acidose lactique devant être traitée d'urgence alcool (éthanol), ne pas débuter le traitement en même temps que névirapinenévirapine - Non recommandé chez la femme enceinte, et en cas d'insuffisance hépatique. - En cas d'hypersensibilité même sans éruption cutanée, contacter le médecin ou les urgences avec l'avertissement fourni dans la boîte. - En cas darrêt du traitement pour hypersensibilité, ne jamais reprendre l'abacavir, risque mortel.

10 Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse ARVEfftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Viréad® (TDF/ténofovir) Laboratoires Gilead 1 comprimé/jour Troubles digestifs (vomissements, nausées, diarrhées, flatulences) Diminution du phosphate sanguin. Sd de Fanconi. Ins renale. Osteoporose lopinavir, didanosine, antibiotiques de la famille des aminosides, foscarnet sodique, amphotéricine B, vancomycine, iséthionate de pentamidine, ganiclovir - A prendre au moment du repas. - Surveillance de la fonction rénale recommandée. - Le ténofovir agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de coinfection.

11 ARVEfftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Sustiva® (efavirenz, DMP-266) Bristol-Myers Squibb 1 comprimé/jour Sensation d'ébriété, vertiges, cauchemars, hallucinations Troubles du comportement et de l'humeur Eruption cutanée parfois sévère (rash). saquinavir, astémizole, cisapride, midazolam, terfénadine, triazolam, ethynil-oestradiol, ritonavir, névirapine. - A prendre au coucher. - En cas de troubles psychiques, en parler à son médecin. - Surveillance de la fonction hépatique. - Contre indiqué durant la grossesse. Viramune® (névirapine) Boehringer Ingelheim 1 comprimé/jour sur 14 jours puis 2/jour Risque d'allergie : fièvre, éruption cutanée sévère (rash) Atteintes hépatiques graves. saquinavir, kétoconazole, ethynil-oestradiol, rifampicine, efavirenz, ne pas débuter le traitement en même temps que l'abacavir. l'abacavir - Contre-indiqué en cas dinsuffisance hépatique sévère, d'où surveillance attentive. - Risque d'allergie à Viramune® pouvant atteindre la peau et le foie. - L'initiation doit être progressive et nécessite une surveillance accrue, surtout en cas de coinfection. Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse

12 ARVEfftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Crixivan® (indinavir) Merck Sharp & Dohme- Chibret 2 gélules, 3 fois/jour AMM du 04/10/96 Calculs rénaux Troubles digestifs Sensations anormales autour de la bouche Sécheresse cutanée Perte de cheveux Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Hyperglycémie Lipodystrophie Ongles incarnés. rifampicine, astémizole, millepertuis, cisapride, dérivés de lergot de seigle, terfénadine, ethinyl oestradiol. - A prendre à jeun, avec de leau, sauf si pris avec du ritonavir et à 1h de distance de la ddI. - Boire au moins 1,5 l deau au cours de la journée pour éviter les calculs rénaux. - Lourds effets secondaires, à éviter à l'initiation d'un traitement. Invirase® (saquinavir) 2000 mg/jour Laboratoires Roche 2 gélules, 2 fois/jour AMM du 04/10/96 Diarrhées Lipodystrophie Hyperglycémie Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie carbamazépine, efavirenz, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, astémizole, cisapride, terfénadine. Préférer l'Invirase® - A prendre dans les 2 heures qui suivent un repas copieux. - Associé au ritonavir en faible dose, indispensable pour garantir une efficacité suffisante. - La posologie d'Invirase® dépend du dosage plasmatique effectué après 2 semaines de traitement.ritonavir Kalétra® (ABT 378/lopinavir + ritonavir) Laboratoires Abbott 3 capsules, 2 fois/jour Diarrhées Troubles cutanés Fatigue Lipodystrophie Hyperglycémie Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie astémizole, terfénadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, dérivés de lergot de seigle, millepertuis, rifampicine, disulfirame, metronidazole. Contre indiqué en cas dinsuffisance hépatique sévère. - Contient déjà du ritonavir, comme booster. - A conserver au frais. - A prendre à 1h de distance de ddI. Inhibiteurs de protéase

13 ARVEfftes secondaires les plus frequents Associations contre indiques Recommendations Viracept® (nelfinavir) Laboratoires Roche 3 comprimés, 3 fois/jour AMM du 26/08/96 Diarrhées, parfois importantes Lipodystrophie Hyperglycémie Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie. rifampicine, astémizole, cisapride, dérivés de lergot de seigle, terfénadine. - A prendre absolument au cours du repas. - En cas de diarrhées persistantes, demander l'avis du médecin Telzir® (fosamprenavir) Glaxo Smith Kline 1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 12/07/04 Nausées Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Hyperglycémie Permet de remplacer les 8 gélules quotidiennes d'amprénavir. - Doit être associé à 1 capsule de ritonavir à chaque prise.amprénavirritonavir Reyataz® (atazanavir) Bristol-Myers Squibb 2 gélules/jour en une prise AMM du 02/03/04 Troubles digestifs En début de traitement peut entraîner une jaunisse (par l'augmentation de la bilirubine sanguine). Nombreuses interactions avec d'autres médicaments éliminés par le foie. - A prendre pendant ou peu après le repas. - Prévenir son médecin encas de jaunisse. - Associé à 1 capsule de ritonavir. ritonavir

14 Metabolic Glucose disorders –insulin resistance –impaired glucose tolerance –hyperglycemia / diabetes Lipid elevations –increased triglycerides –increased cholesterol Hyperlactatemia –lactic acidosis Bone disease –osteopenia –osteoporosis –avascular necrosis Morphologic Fat loss –extremities –face –Buttocks Fat accumulation –abdominal obesity –buffalo hump –lipomatosis –breast enlargement Mixed Syndrome Metabolic and Morphologic Complications Associated with ARV Therapy

15 Ease/Convenience PI ATV ATV/r FPV/r DRV/r NFV SQV/r IDV/r LPV/r

16 Tolerability/Toxicity PI ATV FPV/r ATV/r DRV/r NFV IDV/r LPV/r SQV/r

17 Améliorer la prise en charge de laugmentation du risque cardiovasculaire lié au VIH et à certains antirétroviraux Gestion des complications au long cours (cancers, rénales, osseuses, …..) Améliorer la qualité de vie des patients infectés par le VIH Optimiser le suivi à long terme des patients infectés par le VIH Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport Flammarion.

18 Maladies cardiovasculaires : 4 e cause de décès des patients infectés par le VIH –Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) –Exposition aux antirétroviraux (durée dexposition aux IP > 2 ans) –Effets propres de linfection par le VIH (SMART) Syndrome métabolique : –Définition 3 critères parmi les 5 suivants : Obésité abdominale : tour de taille 102 cm (H) ou 88 cm (F) ou lipodystrophie clinique Pression artérielle 130/85 mmHg Triglycérides 1,5 g/l (1,7 mmol/l) HDL-c < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez lhomme et < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme Glycémie à jeun 1 g/l (5,6 mmol/l) –Prévention et/ou prise en charge : Modification du traitement ARV si possible Conseils alimentaires : réduction des apports sucrés et des graisses Arrêt du tabac et reprise dune activité physique Complications associées Risque cardiovasculaire et métabolique

19 Métabolisme glucidique : insulinorésistance liée aux IP –Prévalence (APROCO-COPILOTE) chez des patients traités par IP depuis 12 à 20 mois : résistance à linsuline, 40 % ; diabète de type 2 ; 3,8 % –Prise en charge : glycémie à jeun (valeur seuil à 1 g/l), dosage de lHbA1c (objectif < 6,5 %), régime, adaptation du traitement ARV, metformine, glitazones Métabolisme lipidique : mécanisme multifactoriel –Rôle des ARV, de lâge, de létat nutritionnel, des CD4 et de linflammation liée au VIH –Seuils : hypertriglycéridémie (> 2 g/l), hypercholestérolémie (LDL > 1,6 g/l), diminution du HDL-c (< 0,35 g/l) –Prise en charge : Règles hygiéno-diététiques Modification ARV si possible IP/r moins lipidotoxique comme ATV/r ou SQV/r INNTI (préférer névirapine) raltégravir ou maraviroc : peu ou pas deffets métaboliques et hyperlipémiants à court terme Hyper-LDL cholestérol : statine (pravastatine ; rosuvastatine ; fluvastatine) Hypertriglycéridémie > 4 g/l : fibrate ou huile de poisson Complications associées Troubles métaboliques

20 Liées au virus (HIVAN), aux médicaments, aux comorbidités virales (co-infection VHC/VHB), vasculaires ou au diabète IRC (DFG< 60 ml/mn/1,73 m 2 ) : 4,7 à 5,6 % des patients IRC : facteur de risque CV majeur Greffe rénale : possible si CV contrôlée et CD4 > 200/mm 3 Type datteinte rénaleMédicaments en cause IRA, nécrose tubulaireddI, RTV, TDF IRA, néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique ABC, ATV Lithiases rénalesATV, IDV, SQV Tubulopathie proximaleddI, 3TC, d4T, TDF Atteintes rénales liées aux antirétroviraux Complications associées Complications rénales

21 Anomalies osseuses –Ostéoporose : 3 à 22 % (ostéodensitométrie)/Ostéopénie : 23 à 65 % Si T-score < – 2,5 : avis rhumatologique, apports en calcium et vitamine D Si autre facteur de risque fracturaire : biphosphonates Si – 2,5 < T-score < – 1 : prévention et contrôle à 2 ou 3 ans –Ostéonécrose : rare, pas de spécificité de prise en charge Troubles neurocognitifs –Trois niveaux de gravité croissants : déficit neuropsychologique asymptomatique, TNC léger et démence associée au VIH –Dépistage : test des 5 mots de Dubois ou Batterie rapide defficience frontale (BREF) –Prise en charge: ARV ayant la meilleure pénétration dans le système nerveux central Classe1 (élevé)0,50 (bas) INTIABC, FTC, ZDVd4T, 3TCddI, TDF INNTINVPEFV IPIDV/r, LPV/rATV/r, DRV/r, FPV/rNFV, SQV/r, TPV/r ENF Pas encore de données pour raltégravir et maraviroc Score CHARTER de pénétration- efficacité des ARV dans le SNC Complications associées Complications osseuses - Troubles Neurocognitifs

22 Complications associées Recommandations Le Groupe dexperts recommande –Dans le cadre de la prise en charge des complications métaboliques : Le suivi des règles hygiénodiététiques et larrêt du tabac La modification du traitement antirétroviral avec lutilisation des molécules les moins toxiques Avant denvisager, si nécessaire, un traitement spécifique de ces anomalies métaboliques –Dinscrire dans le bilan annuel de synthèse lévaluation des différents risques métaboliques –Dévaluer limpact à court et moyen terme des nouvelles molécules sur les complications et comorbidités liées aux traitements antirétroviraux dans le cadre dessais thérapeutiques –De dépister une atteinte rénale précoce liée au VIH et/ou aux traitements antirétroviraux –De rechercher un dysfonctionnement cognitif chez des patients âgés de plus de 50 ans et/ou co-infectés par le VHC, en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés dorganisation dans la vie quotidienne. Il est important de promouvoir les consultations dévaluation et de prise en charge des fonctions cognitives

23 Prévalence des complications cardiométaboliques avant et après ART Avant ARTAprès ART Cardiomyopathie dilatée30-40 %Réduit de 30 % Endocardite infectieuse %inchangé Epanch péricardique11 %Réduit de % Toxicité cardiaque10-20 %? HTAP0.5 % LipodystrophieNR50% DyslipidémieNR50% Insulino-résistanceNR8-10 % HTA20-25 %30-40 % Maladie coronaireCas clinique1-3.2 %

24 Updated analysis shows continuing increase in risk with longer duration [1] Increased risk partially but not completely explained by dyslipidemia However, trend for decreasing MI incidence from after adjusting for smoking, lipid-lowering therapy [2] 1 0 Relative rate of MI (95% Cl) Multivariate model; adjusted for family history, BMI, HIV risk, cohort, year and race 10 HAART per addl year Age per 5 yrs older Male sex Previous CVD Smoking Family history Adjusted RR, 1.17 (95% Cl, 1.08–1.26) D:A:DProlonged Antiretroviral Exposure and Myocardial Infarction 1. El-Sadr W, et al. Abstract Sabin C, et al. Abstract 866.

25 Risque Cardiovasculaire à long terme IP Risque dinfarctus du myocarde selon lexposition aux IP ou INNTI (Cohorte D:A:D) Risque relatif ajusté Exposition (Années) > < 1 Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;326: INNTI

26 Prise en charge du risque cardiovasculaire (Addendum Yéni 2009) Prendre en compte le risque CV, et plus particulièrement coronarien, chez tous les patients infectés par le VIH : –Interventions nécessaires pour agir sur les paramètres modifiables (tabac, lipides, glycémie, TA, exercice, régime) –Patients naïfs : Données disponibles ne permettent pas démettre de recommandation concernant le choix de lABC au regard du risque CV. –Patients avec haut niveau de risque CV et charge virale indétectable : Eviter d'introduire lABC sil existe une alternative efficace. –Patients avec haut niveau de risque CV et charge virale indétectable sous ABC > 1an : Pas de recommandation générale sur retrait de lABC ; analyse individuelle du rapport bénéfice/risque recommandée Prendre en compte laugmentation progressive du risque coronarien avec exposition cumulée à certains IP/r (LPV/r, FPV/r) =>Considérer un changement d'IP : –Soit au sein de la classe des IP (au profit de SQV/r, possiblement ATV/r ou DRV/r mais pas de donnée concernant le sur-risque coronarien lié spécifiquement à lexposition prolongée à ces 2 derniers IP) –Soit en changeant de classe dARV. (Analyse individuelle du rapport bénéfice/risque recommandée, s'assurer (en cf histoire thérapeutique du patient) de lactivité du médicament introduit et ceux associés) PRISE EN CHARGE MEDICALE DES PERSONNES INFECTEES PAR LE VIH. RAPPORT 2008 (recommandations du groupe dexperts) Addendum du 13 avril 2009 au chapitre 5 : Traitement antirétroviral. Version 2 du 20 avril 2009

27 Metabolic Glucose disorders –insulin resistance –impaired glucose tolerance –hyperglycemia / diabetes Lipid elevations –increased triglycerides –increased cholesterol Hyperlactatemia –lactic acidosis Bone disease –osteopenia –osteoporosis –avascular necrosis Morphologic Fat loss –extremities –face –Buttocks Fat accumulation –abdominal obesity –buffalo hump –lipomatosis –breast enlargement Mixed Syndrome Metabolic and Morphologic Complications Associated with ARV Therapy

28 Tous les facteurs associés à la mortalité CV sont modifiables Potential of Cardiovascular Prevention Top Risk Factors for Death Worldwide Are Modifiable Attributable Mortality (*1000; total ) Developing Regions with Low Mortality Developing Regions with High Mortality Developed Regions Ezzati M et al. Lancet 2002; 360: 1347 HTN Tobacco Cholesterol Underweight Unsafe Sex Vegetables/Fruit BMI Sedentary Lifestyle Alcohol Solid Fuel Smoke Iron Defficiency Urban Air Pollution Zinc Vitamine A Unsafe Injections Occup Air Pollution Work Accidents Lead Exposure Illicite Drugs Unsafe Water + Ø Hygiene * * * * * * Approximately 47% of global mortality can be attributed to the 20 leading risk factors and more than one third attributed to the leading 10 risk factors

29 FDR CV traditionnels fréquents chez VIH+ HDL-C 0.9 mmol/L (35 mg/dL ) Age (>45a hom; >55a fem) 52% 34% 26% 25% 22% 11% 8.5% 3.5% 2.5% 1% Tabac TGs 2.3 mmol/L (203 mg/dL ) Lipodystrophie TC 6.2 mmol/L (239 mg/dL ) ATCD Fx précoce MC Hypertension IMC >30 kg/m 2 Diabètes ATCD MC Non-modifiable modifiable Anomalies lipidiques Et du t. adipeux modifiables MC: maladie coronaire, IMC: indice de masse corporelle, DAD: Data Collection of Adverse Events DAD

30 Mac Mahon S. 7th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV, 2005, poster # 6 Hypertension systolique >150 mm Hg Dyslipidemie (CT= 260 mg/dL [6,7 mmol/l]) Tabac X1.5 X2.7 X1.7 X2.3 X3.9 X3.5 X5.9 Cardiovascular risk in HIV-infection

31 Risque coronarien et exposition aux ARV : quel rôle pour l'abacavir ? (1) Costagliola D, IAS 2009, Abs. MOAB201 Étude Nombre IDM Type d'étudeÉvénements CVEffet de l'ABC ? D:A:D (1) 580 Cohorte observationnelle Recueil prospectif, événements prédéfinis Oui FHDH (2) 19 Étude cas-témoins Enregistrement prospectif, validation rétrospective Oui 1 ère année d'exposition SMART (3) 19 ECR*, analyses observationnelles Recueil prospectif, événements prédéfinis Oui STEAL (4) 3ECR*ProspectifOui Essais GSK (5) 1112 ECR* Exploration base de données a posteriori Non ALLRT ACTG A5001 (6) 275 ECR* Exploration base de données a posteriori Non HEAT (7) 0ECR*ProspectifNon Totalité ou majorité des patients déjà sous ARV à l'introduction d'ABC Totalité ou majorité des patients naïfs d'ARV à l'introduction d'ABC * Essai clinique randomisé 135

32 Lipoatrophie faciale Une manifestation commune de la lipodystrophie au cours de linfection à VIH Stigmatisation Un impact majeur sur la qualité de vie, lestime de soi et lobservance du traitement Diminution de lincidence et de la sévérité avec labandon de la stavudine dans les pays du Nord –D4T et TDF à 3 ans : 19% versus 3% (Gallant et al. JAMA 2004) La demande des patients reste importante –Approche cosmétique –Chirurgie plastique

33 Variation médiane (IQR) des lipides et de la masse grasse périphérique 96 semaines post switch CBV + EFV EFV/FTC/TDF P<0.001 P=0.003 P<0.001 P=0.005 P=0.006 P< Week 24Week 48Week 72Week 96 TGTcholLDLHDL R96*04896 StudyWeek afterSwitchtoEFV/FTC/TDF TVD+EFV n= CBV+EFV n= R96*04896 Li m b Fa t (k g ) StudyWeek afterSwitchtoEFV/FTC/TDF * First limb fat measurement (baseline) during randomized phase of Study 934 was at week 96 Study 934E: Switch de CBV/EFV vers TDF/FTC/EFV DeJesus, et al., ICAAC 2009; Poster #H-1572 Kilograms

34 IAS th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention July 2009 Cape Town Catellan et al. Arch Dermatol 2006

35 Plusieurs approches thérapeutiques Biodégradables : Technique de Coleman, Collagène, acide hyaluronique, Acide polylactique (New-Fill®), Microsphères d'hydroxyapatite de calcium synthétiques Non biodégradables: Silicone, Gel de polyacrylamide (eutrophil®, aquamid®), Gel de polyalkylimide (Bio-Alcamid®) Implants

36 Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés) Variables -données cliniques (mortalité, IOs, poids ) -observance -données immunologiques -données virologiques (CV, résistance) - Effets secondaires ? (17 études)

37 Lessons learned from use of highly active antiretroviral therapy in Africa Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés) Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-80,2%) -vertiges -anémie -rash -neutropénie -neuropathies périphériques

38 Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report First-line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients* At least one drug discontinuation183 (12%)260 (16%)332 (10%) Second-line regimen AZT 3TC EFV-10%4% d4T 3TC EFV5%- d4T 3TC NVP4% - 2 NRTIs + 1 NNRTI, others3%2%1% Median time between HAART start and regimen modification (months) * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006

39 Drug discontinuation: Reasons Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report First line regimen AZT 3TC EFV d4T 3TC EFV d4T 3TC NVP Number of patients * At least one drug discontinuation Reason for changing drug Drug intolerance49%59%64% Morbidity event **2%1%26% Pregnancy33%13%- Treatment failure1% 2% Out of stock13%24%8% Other2% - * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis

40 Incidence et facteurs prédictifs de lanémie sévère dans un régime ARV contenant de la ZDV Essai DART (N=3314) AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%) Incidence de lanémie à S48 (épisodes) - Grade 4 (< 6.5 g/dl) 219 (6.6%) - Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) 259 (7.8%) - Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) 393 (11.8%) - Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) 789 (23.8%) Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à linitiation ART Ssali F, Antiviral Therapy 2006

41 Tolérance ZDV + 3TC + TDF Essai DART (N=300) 38 arrêts de traitement (13%) à S 48 - toxicité 57% (anémie, neutropénie) - raisons personnelles 20% - incapacité de se rendre à lhôpital 16% - autres/grossesse 7% DART Virology Group and Trial, AIDS 2006

42 Tolérance traitement de première ligne (AZT + 3TC + EFV), Côte dIvoire N=740 AZT 28 ES * 25 anémie sévère * 2 neutropénies * 1 cardiomyopathie non obstructive Arrêt 0,6/100 pers/ mois EFAVIRENZ (9) * 4 vertiges sévères * 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce * cytolyse hépatique (G3) Arrêt 0,1/100 pers/mois 37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois Source: Danel JAIDS 2006

43 Symptomes déclarés par les patients sous AZT- 3TC-EFV, par mois de traitement (essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

44 All patients PI group EFV group P CES-D Score Mean CES-D 20 score* % depressive CES-D 20 scores18%19%17%0.7 % memory disorders29%21%37%0.01 % irritability24%29%19%0.01 % sleeping difficulties24.5%21%28%0.25 Quality of life % not bothered by adverse effects94%96%92%0.2 % not restricted by subjective global health status in past 4 weeks 58.5%55%62%0.3 Poupard M, HIV Medecine, 2008 Tolérance neuropsychique de lefavirenz Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal)

45 D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

46 Evènements indésirables (EI) de grade 4 * ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients * Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008 * majorité ES hématologiques : Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71, Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16, * Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1 ère ligne chez des patients africains : essai NORA

47 D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Calmy A, AIDS 2006

48

49 Evaluation clairance de la créatinine sous ténofovir ( Dakar ) Landman r et al JIAPAC 2009

50 Tolérance à long terme : 7 ans de suivi Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057 Etude 903E : Evaluation chez le patient naïf de lassociation TDF/3TC/EFV Evolution de la clairance de la créatinine (MDRD ou CG) Cockcroft-GaultinmL/min ModificationofDietinRenalDiseaseinmL/min/1.73m 2 Year G l o m e r u l a r F i l t r a t i o n R a t e CG: n= MDRD: n= mL/min 112mL/min/1.73m 2

51 Synthèse des résultats –Augmentation DFG sous ARV très modérée (globalement + 3 ml/min/1,73m 2 ), significativement plus importante si NVP (+ 7) ou ABC (+ 6) que TDF (+ 2) [p = 0,001] –Incidence faible de latteinte rénale (TDF ou pas de TDF) : globalement incidence DFG < 30 ml/min/1,73m 2 = 2,9 % incidence DFG < 60 ml/min/1,73m 2 = 5 % diminution DFG de plus de 25 % depuis J0 = 2,9 % –TDF associé à incidence plus élevée IR chronique mais pas à IR sévère –Incidence dune baisse confirmée du DFG non différente selon le groupe de randomisation (suivi clinique ou clinico-biologique), mais insuffisance rénale sévère plus fréquente dans groupe suivi clinique –Une atteinte rénale contribuant au décès a été observée chez 16 patients (0,5 %) et était le plus souvent lié à une affection intercurrente. Seuls 2 décès attribués à ARV (TDF = 2, ZDV = 1) Essai DART : fonction glomérulaire 4 ans de suivi Reid A, IAS 2009, Abs. TUPEB184

52 Association entre pharmacogénétique et risque darrêt prématuré du traitement ARV (1) Colombo S, 10th IWCPHT 2009, Abs. O03 ARVGèneSNP (rs#)AllèleToxicité TDF ABCC2rs NARisque EFV CYP2B6 rs *6Risque rs *11Risque rs *15Risque rs *18Risque CYP2A6rs *9Risque CYP3A4rs NARisque LPV ABCA1rs NARisque APOA5 rs NARisque rs662799NARisque CETPrs708272NAProtecteu r ATVUGT1A1rs *28Risque *36Protecteu r *37Risque ABCHCP5rs NARisque Étude rétrospective, cohorte suisse –Patients VIH+ naïfs (n = 577), débutant un 1 er traitement ARV entre 2004 et 2008, ayant consulté à au moins 2 visites dans les 18 derniers mois –Polymorphismes génétiques (9 gènes, 18 marqueurs) en relation avec des épisodes dintolérances déjà décrits dans la littérature Analyse de survie (durée jusquà larrêt du traitement) Modèle de régression de Cox Covariables : âge, sexe, race, CV et CD4 à J0, groupe de risque, ARV, année dinitiation, centre rs# : numéro de référence du SNP 53

53 Association entre pharmacogénétique et risque darrêt prématuré du traitement ARV (2) Caractéristiques de la population : –577 patients dont 156 femmes (27 %) –Caucasiens (79 %), africains (13 %), asiatiques (5 %), hispano-américains (3 %) –190 arrêts pour intolérance (33 %) dans la 1 ère année de traitement Les patients porteurs des marqueurs pharmacogénétiques de risque arrêtent deux fois plus TDF ou EFV que les autres Arrêt TDF (n = 500 patients) Arrêt EFV (n = 272 patients) Jours 42,5 % 24,3 % 50 % 80 % Femmes Hommes % Colombo S, 10th IWCPHT 2009, Abs. O03 54

54 Arrêts du LPV 19 % > chez les patients porteurs des allèles marqueurs de risque Arrêts dATV 44 % > chez les patients porteurs des allèles marqueurs de risque Association entre pharmacogénétique et risque darrêt prématuré du traitement ARV (3) Les arrêts dABC nétaient pas différents selon les allèles reflétant ainsi le biais de sélection à linitiation dABC Conclusion : le risque cumulé darrêt dans la 1 ère année dune trithérapie chez des patients VIH+ naïfs est globalement 20 % plus fréquent chez les sujets porteurs des allèles identifiés comme marqueurs pharmacogénétiques dintolérance des ARV de la trithérapie Arrêt LPV (n = 184 patients) Arrêt ATV (n = 121 patients) Colombo S, 10th IWCPHT 2009, Abs. O03 55

55 le meilleur …de lIAS 2009 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (1) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa * Trithérapie de 1 ère ligne ZDV/3TC + –TDF 74 % –NVP16 % –ABC 9 % Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS patients naïfs stade OMS 2, 3 ou 4, CD4 < 200/mm 3 Début trithérapie* et randomisation Suivi clinique et biologique (BIO) (NF, biochimie, CD4 /12 semaines) Résultats rendus en temps réel Switch pour traitement ARV de 2 ème ligne si événement OMS 4 ou CD4 < 100/mm 3 Suivi clinique seul (CLIN) (NF, biochimie, CD4 /12 semaines) Résultats biologie rendus uniquement si anomalie grave ; CD4 jamais rendus Switch pour traitement ARV de 2 ème ligne si événement OMS 4 Joint Clinical Research Centre, Kampala, Uganda & Academic Alliance, Mulago Hospital, Uganda MRC/Uganda virus Research Institute Program on AIDS, Entebbe, Uganda & TASO, Uganda University of Zimbabwe Harare, Zimbabwe 71

56 le meilleur …de lIAS 2009 Passage à une 2 ème ligne de traitement ARV Passage à 2 ème ligne de traitement au dernier suivi : BIO = 22 % vs CLIN = 19 % Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (2) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa CLIN BIO HR (CLIN/BIO) = 0,84 (IC 95 % : 0,72-0,98) ; p = 0,03 Années depuis la randomisation (début ARV) % Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 72

57 le meilleur …de lIAS 2009 Critère de jugement principal : progression vers événement OMS 4 ou décès Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (3) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa 0,72 0,82 0,88 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Proportion en vie sans nouvel événement OMS Années depuis la randomisation (début ARV) CLIN : 6,9/100 ans-pt 459 événements 0,88 0,79 0,78 BIO : 5,2/100 ans-pt 356 événements HR (CLIN/BIO) = 1,31 (IC 95 % : 1,14-1,51) ; p = 0, CLIN (n) BIO (n) Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 73

58 le meilleur …de lIAS 2009 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (4) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa 0,90 0,92 0, ,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Proportion en vie Années depuis l'inclusion Cohorte historique (Entebbe) pré-ARV événements BIO : 2,2/100 ans-pt CLIN : 2,9/100 ans-pt 218 événements 0,94 0,55 0,90 0,18 0,87 0,08 HR (CLIN/BIO) = 1,35 (1,10-1,65) ; p = 0,004 Critère de jugement secondaire : survie Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 74

59 le meilleur …de lIAS Nombre de patients BIO : traités, n = 292CLIN : traités, n = 401 (+109) Traités, vivantsTraités, morts Coût moyen/patient : BIO $US, CLIN $US Total décès 35 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (5) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Hakim J, IAS 2009, Abs. TUSS105 Comment optimiser l'utilisation d'1 M $US sur 5 ans ? Total décès 94 Non traités, morts*Non traités, vivants* *données cohorte Entebbe

60 le meilleur …de lIAS 2009 Essai DART : les grandes leçons, 5 ans après (6) DART = Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Cinq ans après le début du traitement antirétroviral, même sans suivi biologique, le gain en survie est spectaculaire : 90 % contre 8 % avant lère des HAART Même si le passage à une 2 ème ligne de traitement est significativement plus fréquent et plus précoce en cas de suivi biologique, la différence n'est pas très importante en termes de consommation de ressources Le suivi clinico-biologique améliore la survie mais ce suivi n'est pas coût-efficace : $US par année de vie gagnée, ce qui est 7 fois supérieur au seuil proposé par l'OMS Pour que le suivi avec mesure des CD4 soit coût-efficace, il faudrait que le coût d'une mesure soit < 3,80 $US Le suivi clinico-biologique consomme des ressources qui pourraient être affectées au traitement de 25 % de patients supplémentaires ! Mugyenyi P, IAS 2009, Abs. TUSS102 ; Medina Lara A, IAS 2009, Abs. TUSS103 ; Hakim J, IAS 2009, Abs. TUSS105 76

61 Conclusions essais DART

62 CIPRAHT001: Randomized Trial of When to Start ART in Haiti Early Treatment (Immediate ZDV/3TC + EFV) Standard Treatment (Delay until CD4+ <200 or AIDS Treatment-naive No hx AIDS-defining illness CD (n=816) Primary endpoint: Survival May 2009: DSMB review stopped study due to excess deaths in Defer Treatment arm Randomized clinical endpoint study of when to start therapy Baseline Characteristics Early (n=408)Standard (n=408) Median age (years) 40 Male (%) 41%44% Median CD4+ (cells/mm 3 ) Body Mass Index (kg/m 2 ) Severe P, et al. 49 th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-1230c.

63 CIPRAHT001: Clinical Endpoints and Additional Data EarlyStandard Hazards Ratio (p value) Death (.0011 ) Incident Tuberculosis (.0125 ) Infectious causes of death Early: 1 (gastroenteritis) Standard: 17 (7 gastroenteritis, 5 TB, 4 pneumonia, 1 cholangitis/sepsis) More toxicity from ART (especially anemia) and intensive need for lab f/u for those who deferred Investigators currently working with Ministry of Health to change start ART guidelines to 350 cells/mm3 Clinical Endpoints Severe P, et al. 49 th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-1230c.

64 ARTEN: Comparison of Nevirapine QD or BID vs. Atazanavir/r (+TDF/FTC) Nevirapine bid + TDF/FTC (n=188) Nevirapine qd + TDF/FTC (n=188) Atazanavir/r qd + TDF/FTC (n=193) Treatment-naïve pts start ART at CD4+ <400 c/mm 3 Men and <250 c/mm 3 Women (n=569) Open-label, prospective, randomized trial with stratification by viral load and CD4 48 Week Primary Endpoint Genotype received during screening NVP increase to 400 mg per day after 2 weeks of NVP therapy Soriano V, et al. 49 th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-924c.

65 ARTEN: Results at Week 48 No significant differences between NVP qd and bid treatment response rates and no significant difference between improvements in CD4 counts Overall virologic failures: NVP QD 11.2%, NVP BID 12.8%, ATV/r 14.0% 32 NVP (9%) vs 3 ATV/r had investigator-defined lack of efficacy Patients achieving treatment response (%) ITT: 95% CI= -5.9% to 9.8%; p= ATV/rNVP qd + bid TLOVR: 95% CI= -10.4% to 4.5%; p= ATV/rNVP qd + bid Patients achieving treatment response (%) Soriano V, et al. 49 th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-924c.

66 ARTEN: Baseline Characteristics and Study Disposition NVP qd (n=188) NVP bid (n=188) ATV/r (n=193) Mean age (years) Male gender (%) Caucasian (%) Western Europe (%) Hepatitis at screening (%) MSM / IDU (%)50.5/ / /6.7 HIV-RNA >10 5 log 10 copies/mL (%) Mean CD4+ count (cells/ L) CD4+ count <50 cells/ L (%) Discontinuations by week 48, 41/188 (21.8%) patients treated with NVP QD, 53/188 (28.2%) patients treated with NVP BID and 18/193 (9.3%) patients treated with ATV/r Soriano V, et al. 49 th ICAAC; San Francisco, CA; Sept , 2009; Abst. H-924c.

67 Points essentiels à retenir sur lutilisation des traitements ARV en 2009 Traitement A VIE vigilance / toxicité à long terme des médicaments Linfection VIH= maladie chronique Traitement A VIE vigilance / toxicité à long terme des médicaments sont forcément associés Ce sont des médicaments qui sont forcément associés : entre eux avec dautres traitements : comorbidités : Inf. opportunistes (notamment tuberculose), Co-infection VHC, VHB, pathologie CV, psychotropes… gestion des évènements indésirables : intolérance digestive, pertubation du métabolisme Glucido-lipidique… Interactions médicamenteuses : anticipation et/ou gestion : efficacité / tolérance / toxicité à long terme Interactions médicamenteuses : anticipation et/ou gestion : efficacité / tolérance / toxicité à long terme

68 Laboratory tests before ART* Start of 1 st or 2 nd line ARV every 6 month In case of symptoms or need Diagnostic Test for HIV -- Hémoglobin (w4, 8 and 12 if AZT) - FBC- - CD4 Pregnancy Test - Biochemistry (ALAT, ASAT, creatininemia, glucose, lipids, amylase) -- ? Viral load--- ? Recommendations for biological follow up in limited resources settings

69 Laboratory tests Primary care Centre District Régional or central level Test de dépistage VIH Test de confirmation VIH-+ Hemoglobin+ FBC- CD4 (number and %)- Pregnancy Test+ ALAT- Biochimestry-- Tests diagnosis for OI and coinfections Ziehl for TB and malarai smear+ CSF Examination and STI diagnosis - Diagnosis for HBV, HCV, cultures, PCP, OIs -+ Viral Load--+ optional Biological follow-up according to level of health care


Télécharger ppt "Effets secondaires des ARV Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital Bichat Claude Bernard Cours IMEA 2009 Dr Roland Landman, IMEA, SMIT Hôpital."

Présentations similaires


Annonces Google