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Pharmacologie et alcool Yann Le Strat Psychiatre, Hôpital Louis Mourier.

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1 Pharmacologie et alcool Yann Le Strat Psychiatre, Hôpital Louis Mourier

2 Plan 1. Pharmacologie de la dépendance 1. Voie mésolimbique 2. Biologie du renforcement 2. Traitements médicamenteux 1. Du sevrage 2. De lalcoolodépendance

3 Effet renforçateur

4 Biochimie du renforcement Récompense Neurone dopaminergique Neurone GABA Aire Tegmentale Ventrale N. Accumbens Récepteurs dopaminergiques Récepteurs GABA-A

5 Effets GABAergiques Effets GABAergiques Interaction avec le récepteur GABA-A Interaction avec le récepteur GABA-A Effets sédatifs et anxiolytiques Effets sédatifs et anxiolytiques Sevrage Sevrage Effets Dopaminergiques Effets Dopaminergiques [ ]° dopamine mesolimbique [ ]° dopamine mesolimbique Renforcement, récompense Renforcement, récompense Biochimie du renforcement

6 Neurone inhibiteur Récompense Neurone glutamatergique Neurone Inhibiteur GABA Récepteurs Opioides Presynaptiques Récepteurs m Récepteur k

7 Biochimie du renforcement Neurone inhibiteur Récompense Neurone glutamatergique Neurone Inhibiteur GABA Neurone dopaminergique Neurone GABA Aire Tegmentale Ventrale N. Accumbens Récepteurs dopaminergiques Récepteurs GABA-A Récepteurs Opioides Presynaptiques Récepteurs m Récepteur k

8 Activation du système Opioïde Activation du système Opioïde Renforcement, récompense (Mu) Renforcement, récompense (Mu) Aversion (Kappa) Aversion (Kappa) Craving Craving Effets Glutamatergiques Effets Glutamatergiques Blocage des NMDA-R (effet allostérique) Blocage des NMDA-R (effet allostérique) Effets sédatifs/ Hypnotiques Effets sédatifs/ Hypnotiques Sevrage Sevrage Effets Sérotoninergiques Effets Sérotoninergiques Aversion Aversion Biochimie du renforcement

9 Neuropharmacologie - Résumé Euphorie/ PlaisirDopamine, Opioïdes Anxiolyse GABA Sédation/ Amnésie GABA + NMDA Nausée5HT3 SevrageGABA, NMDA Symptôme Système ou récepteur

10 Traitements médicamenteux Traitement du sevrage Traitement du sevrage Benzodiazépines Benzodiazépines Traitements de lalcoolodépendance Traitements de lalcoolodépendance Disulfiram Disulfiram Naltrexone (Revia ®) Naltrexone (Revia ®) Acamprosate (Aotal ®) Acamprosate (Aotal ®) Topiramate (Epitomax ®) Topiramate (Epitomax ®) Baclofène (Lioresal ®) Baclofène (Lioresal ®)

11 Le sevrage Hospitaliser ou non ? Hospitaliser ou non ? Benzodiazépines ++ Benzodiazépines ++ Posologie souvent trop faible Posologie souvent trop faible Demi-vie moyenne ou longue Demi-vie moyenne ou longue Seresta ® (Oxazepam) Seresta ® (Oxazepam) Si problème hépatique Si problème hépatique Ne sont pas efficaces Ne sont pas efficaces MgSO4 MgSO4 Neuroleptiques Neuroleptiques Clonidine Clonidine Antipsychotiques Antipsychotiques Atenolol Atenolol Anti-emetiques Anti-emetiques Valium ® (Diazepam) : Traitement de référence Vit B1 B6 +

12 Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE POUR CONTRE - Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courte

13 CIWA-r (8 items) 2)Anxiété 3)Agitation 4)Orientation 5)Troubles tactiles Ex : Item 1) Nausées et vomissements Ex : Item 1) Nausées et vomissements 0 : pas de nausées 0 : pas de nausées 1 : nausées rares 1 : nausées rares 4 : nausées intermittentes avec efforts de vomissements 4 : nausées intermittentes avec efforts de vomissements 7 : nausées constantes et vomissements 7 : nausées constantes et vomissements Autres items 6)Troubles auditifs 7)Troubles visuels 8)Céphalées

14 Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE POUR CONTRE - Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courte

15 Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE POUR CONTRE - Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courte Dose horaire Dose horaire Exemple: Valium ® 10 mg ttes les 3h Exemple: Valium ® 10 mg ttes les 3h POUR CONTRE POUR CONTRE - Pratique - Plus de médicament - Ambulatoire possible - Moins de contacts infirmiers

16 Algorithmes de traitement Protocoles CIWA Protocoles CIWA Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 Exemple: Valium ® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POUR CONTRE POUR CONTRE - Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courte Dose-horaire Dose-horaire Exemple: Valium ® 10 mg ttes les 3h Exemple: Valium ® 10 mg ttes les 3h POUR CONTRE POUR CONTRE - Pratique - Plus de médicament - Ambulatoire possible - Moins de contacts infirmiers Charge et arrêt Charge et arrêt Exemple: Valium ® 20 mg ttes les 2h Sédation Exemple: Valium ® 20 mg ttes les 2h Sédation POUR CONTRE POUR CONTRE - Confort du patient - Plus de médicament - Pratique - Sursédation

17 Disulfiram Relative innocuité en monothérapie sans OH Relative innocuité en monothérapie sans OH Neuropathies? Neuropathies? Acetate ALDH Acetaldehyde Alcool Effet antabuse Si associé à alcool Effet antabuse Si associé à alcool

18 Disulfiram Relative innocuité en monothérapie sans OH Relative innocuité en monothérapie sans OH Neuropathie- vitamines Neuropathie- vitamines Associé à alcool: Effet antabuse Associé à alcool: Effet antabuse Hypotension Hypotension Troubles de laccommodation Troubles de laccommodation Vertiges Vertiges Faiblesse musculaires Faiblesse musculaires Anxiété Anxiété Syncope Syncope Confusion Confusion Céphalées Céphalées Dyspnée Dyspnée Nausée Nausée Vomissements Vomissements Douleur thoracique Douleur thoracique Palpitations Palpitations Tachycardie Tachycardie

19 Disulfiram Effet antabuse puis endormissement Effet antabuse puis endormissement Parfois Parfois Dépression respiratoire Dépression respiratoire Arythmies Arythmies Collapsus cardiovasculaire Collapsus cardiovasculaire Décès Décès Risque létal Risque létal Même si doses faibles dalcool Même si doses faibles dalcool Même si doses faibles de disulfiram Même si doses faibles de disulfiram

20 Disulfiram Indications Indications Bon niveau Bon niveau Impulsivité Impulsivité Compréhension des enjeux Compréhension des enjeux Pour certains experts : Pas dindication ! Pour certains experts : Pas dindication ! Éducation Éducation Information sur les effets potentiels Information sur les effets potentiels Si choix de boire: Attendre 14 jours Si choix de boire: Attendre 14 jours Carte de patient Carte de patient Consentement éclairé Consentement éclairé Signé ? Signé ?

21 Lalcool masqué Rôtis Rôtis Sauces Sauces Vinaigre de vin (14°) Vinaigre de vin (14°) Aérosols Aérosols Bière « sans » alcool Bière « sans » alcool Bains de bouche Bains de bouche Absorption cutanée Absorption cutanée Savons Savons Lotions Lotions Teintures Teintures Antitussifs Antitussifs Dentifrice Dentifrice ! !

22 Naltrexone – Revia ® Antagoniste opioïdes Antagoniste opioïdes FDA 1995 FDA 1995 Diminution du craving Diminution du craving Aide au maintien de labstinence Aide au maintien de labstinence Prévention des rechutes Prévention des rechutes Consommation dalcool / consommateurs Consommation dalcool / consommateurs

23 Naltrexone – Revia ® Efficacité ? Efficacité ? Étude initiale: 50% diminution des rechutes Étude initiale: 50% diminution des rechutes NEJM: pas defficacité NEJM: pas defficacité

24 Naltrexone – Revia ® Effets indésirables Effets indésirables Médicament « sûr » ! Médicament « sûr » ! Pas deffet antabuse Pas de toxicité si consommation dalcool Pas de toxicité si consommation dalcool C.I. si opiacés C.I. si opiacés Arrêter avant anesthésie si nécessaire Arrêter avant anesthésie si nécessaire

25 Acamprosate – Aotal ® Rösner S, Leucht S et al. J Psychopharmacol Jan;22(1):11-23

26 Acamprosate – Aotal ® Rösner S, Leucht S et al. J Psychopharmacol Jan;22(1):11-23

27 Acamprosate – Aotal ® Effets indésirables Effets indésirables Médicament « sûr » ! Médicament « sûr » ! Pas deffet antabuse Pas de toxicité si consommation dalcool Pas de toxicité si consommation dalcool

28 Choix des molécules Les plus fréquemment prescrites (AMM) Les plus fréquemment prescrites (AMM) Revia, Aotal, Esperal Revia, Aotal, Esperal Les plus fréquemment discutées Les plus fréquemment discutées Baclofène, Topiramate Baclofène, Topiramate

29 Topiramate (Epitomax ®) Facilitation GABA(A) Facilitation GABA(A) Antagonisme glutamate (AMPA et kainate) Antagonisme glutamate (AMPA et kainate) Inhibition de canaux calcium Inhibition de canaux calcium …entre autres

30 Topiramate: EI Perte de poids Perte de poids Association fréquente à dautres psychotropes Association fréquente à dautres psychotropes Fatigue, somnolence, paresthésies, … Fatigue, somnolence, paresthésies, … AMM et approbation FDA Epilepsies Epilepsies Migraines Migraines

31 Mise en place Topiramate SemaineDose matinDose soirDose totale 10 mg1×25-mg cp25 mg 20 mg2×25-mg cps50 mg 31×25-mg cp2×25-mg cps75 mg 42×25-mg cps 100 mg 52×25-mg cps1×100-mg cp150 mg 61×100-mg cp 200 mg 71×100-mg cp 1×100-mg + 2×25-mg cps250 mg 8 1×100-mg + 2×25- mg cps 300 mg

32 Topiramate :RCT n°1 Johnson BA et al. Lancet May 17;361(9370):

33 Topiramate: RCT n°2 Johnson BA et al. JAMA Oct 10;298(14):

34 Topiramate Deux RCTs concordants sur tous les critères de jugement Deux RCTs concordants sur tous les critères de jugement Probablement autorisations AMM/FDA Probablement autorisations AMM/FDA …si la politique ne sen mêle pas (Cf diapo suivante)

35 Baclofène (Lioresal ®)

36 Baclofène Agonisme GABA(B) Agonisme GABA(B) Effets indésirables, posologie Sédation, nausée, troubles de la vigilance Sédation, nausée, troubles de la vigilance Posologie: 5mgx3/3j, puis 10mgx3 Posologie: 5mgx3/3j, puis 10mgx3 Addolorato G, Lancet Dec 8;370(9603): Baclofène GABA

37 Baclofene: RCT n°1 Addolorato G, Lancet Dec 8;370(9603): Hospitalisation pour sevrage

38 Un élément de méthodologie… Discutez chez quels patients le baclofène pourrait être particulièrement efficace

39

40 Baclofène: RCT n°2 Garbutt JC, Alcohol Clin Exp Res Nov;34(11):

41 Conclusions

42 Questions ?


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