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Modèle dinfection virale persistante: Linfection par EBV: aspects moléculaires Laboratoire de Virologie, Inserm U748, Université de Strasbourg, Hôpitaux.

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1 Modèle dinfection virale persistante: Linfection par EBV: aspects moléculaires Laboratoire de Virologie, Inserm U748, Université de Strasbourg, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France Dr. Samira FAFI-KREMER

2 Le virus : classification Famille des herpesviridae Sous-famille des Gammaherpesvirinae HHV8 EBV CMV HHV6 HHV7 HSV2 HSV1 VZV α- herpesvirinae γ- herpesvirinae β- herpesvirinae Virus dEpstein-Barr

3 La particule virale de lintérieur vers lextérieur : 1.génome à ADN bicaténaire (centaine de protéines) 2. Capside icosaédrique 3. Tégument 4. enveloppe dérivée de la membrane nucléaire Organisation génomique et structurale des herpesvirus 200nm

4 contamination incubation Primo-infection asymptomatique ou symptomatique (infection aiguë) avec séroconversion Persistance toute la vie : Latence - Réactivation Histoire naturelle des infections à herpes virus HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, HHV6, HHV7, HHV8 Réactivation replication virale Latence : Pas de réplication virale Réplication virale

5 EBV: Epidémiologie - Prévalence : pays en développement : >90% des enfants sont séro + avant 5 ans pays développés : >90 % de séro+ à lâge adulte

6 Persistance de lEBV: un mode de vie équilibré Réussir son entrée Assurer sa progéniture choisir son usine de fabrication Assurer sa survie choisir son logement rester discret mais dynamique et réactif au changement Avoir les moyens de le faire

7 Persistance de lEBV: un mode de vie équilibré Réussir son entrée : transmission efficace transmission salivaire transmission dune population de virus reconaissance des récepteurs (CD21 pou LyB) kissing disease

8 Choisir son usine de fabrication: site de réplication Cellule facilement accessible (Compartiment oropharyngé) localisation cellulaire stratégique (amygdale) Cellule capable de produire des millions de virus Cellule capable de produire des virus « plus efficaces » Persistance de lEBV: assurer sa progéniture Cellules épithéliales: lEBV sy réplique et entraine lyse cellulaire – cycle lytique réplicatif Débris cellulairesVirions EBV Génome viral linéaire Cellule épithéliale

9 Persistance de lEBV: assurer sa survie Choisir son logement: site de latence Cellule à longue demi-vie (lymphocyte B mémoire – 40 ans) Cellule « mobile » (différenciation) Cellule à fonction vitale (cellule immunitaire) Lymphocytes B: EBV les immortalise – prolifération lymphocytaire cellulaire EBV sy cache - cycle latent non productif Génome viral épisomal Lymphocyte B Prolifération lymphocytaire

10 Transmission inter-individu Persistance - EBV code pour environ 100 genes - 1 profil associé à la production de nouveaux virus dans les tissus oro-pharyngé : - génome linéaire - cycle lytique - lyse cellulaire - 3 profils associés à linfection latente : - génome épisomal sans production de virion - expression variable des 9 protéines de latence EBNAs et LMP - expression constante d ARN non codants EBERs Persistance de lEBV: avoir les moyens de le faire

11 Protéome EBV Kieff et al., PNAS 2004 Gènes du cycle lytique: Très précoces: BZLF1 (zebra) Précoces: BMLF1 (EB2) BALF5 (ADN pol) BXLF1 (TK) … Tardives: BcLF1 (VCA) BLLF1 (gp350/220) BDLF2 (protéase) BDLF3 (gp42)… EBV: organisation génomique

12 La réplication virale de lEBV

13 Gènes de latence: persistance,immortalisation Ly B Young, Oncogene 2003 EBV: organisation génomique

14 fonction de la localisation et de la différentiation des lymphocytes : EBER (ARN) Prog. de croissance Latence III Prog. incomplet (default program) Latence I/II Prog. de latence Latence 0 EBNA 1 EBNA 2-6 LMP1 LMP2-A, Amygdale Lymphoblastes Amygdale centroblastes centrocytes Lympho. mémoires circulants 3 profils dexpression associés à linfection latente des lympho. B: LMP2-B +- -

15 EBV dans lorganisme: Mécanismes de persistance Interactions complexes entre les tissus lymphoépithéliaux de loropharynx (amygdales), le sang et les autres tissus lymphoïdes ? La biologie normale ( activation- différenciation… ) des ly B permet à la fois la persistance du virus et sa transmission grâce à différents programmes dexpression des protéines de latence dans la cellule infectée. Thorley Lawson, New Engl J Med 2004 LymphoblasteCentroblasteCentrocyteCell. B mémoire Virus Antigène Division cellulaire Signaux de survie Lymphocytes T Helper + Antigène Latence 0 Programme par défaut Latence II Programme de croissance Latence III EBNA 1 seule Cellule B native Amygdale Sang periph

16 Organisation des programmes de latence EBV Organisation médiée par CTCF : facteur délimitant la chromatine Prolifération Maintien forme épisomale: persistance

17 Comment les lymphocyte B infectés survivent-ils ?

18

19 Thorley- Lawson, Nature Rev immunol,2001

20 Comment le génome persiste-t-il sous forme épisomale dans le lymphocyte B ? - origine de replication virale - EBNA1 maintien de la forme épisomale et replication de lepisome à chaque division cellulaire Deng Z, Mol Cell 2002

21 EBV Un herpes virus humain particulier ? in vitro: - Immortalisation des lympho B -Transformation cellulaire - Lymphomatogénèse et carcinogénèse expérimentale dues a lexpression de certains genes viraux EBNAs LMPs ARN non codants EBER In vivo primo-infection et persistance le plus souvent asymptomatique parfois : maladie infectieuse : Mononucléose infectieuse association à des cancers

22 Vaisseaux lymphatiques Sang circulant Oropharynx Crypte de lamygdale Transmission salivaire La primo-infection à EBV Prolifération LyB (LIII) (1/10 4 ) Contrôle immunitaire Persistance (1/10 6 )

23 Mononucléose infectieuse (MNI) - Primo-infection parfois symptomatique : Mononucléose Infectieuse ans Transmission salivaire kissing disease Syndrome mononucléosique

24 Primo-infection asymptomatique ou symptomatique: pourquoi? Quantité de virus transmis? Peu de virus transmis Rapidement contrôlé Infection inaperçue asymptomatique Symptomatique: MNI Quantité importante de virus transmis Difficilement contrôlable Hyperstimulation immunitaire Symptômes cliniques

25 Primo-infection asymptomatique ou symptomatique: pourquoi? Immunité hétérologue Ly T naïfs facilement stimulables contrôle rapide et efficace Infection inaperçue asymptomatique MNI répertoire immunitaire saturé Ly T difficilement stimulables Hyperactivation immunitaire Emballement Symptômes cliniques

26 EBV et cancers associés - in vivo :expression des protéines de latence associées à la transformation cellulaire

27 Endemic Burkitt lymphoma Post transplant lymphoproliferative disorders CNS-AIDS associated lymphoma

28

29 En résumé: EBV exploite la biologie naturelle des lymphocytes B persiste dans le pool des LyB mémoires Les protéines de latence induisent la prolifération des LyB modulent la transcription des gènes activent les voies de signalisation cellulaire EBV impliqué dans létiologie de différents cancers différents profils dexpression des gènes de latence physiopathologie complexe impliquant dautres facteurs?


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