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Méthodes diagnostiques. Endoscopie Différenciation entre colite infectieuse et MICI: –Pancolite : non –Ulcérations aphtoïdes: non –Ulcérations longitudinales:

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1 Méthodes diagnostiques

2 Endoscopie Différenciation entre colite infectieuse et MICI: –Pancolite : non –Ulcérations aphtoïdes: non –Ulcérations longitudinales: non –Pavage : non

3 Histologie Colite aigue auto- limitée (n=52) MICI à début aigu Architecture glandulaire -Normale85%8% -Distorsion0%65% -Bifurcation10%79% Inflammation LP -Aigue (PNN, superficielle)55%0% -Plasmocytose basale6%77% -Granulomes2%10% Surawicz, Gastroenterology 1994

4 Histologie Anomalies histologiques: – Rentabilité si a distance de lépisode aigu –Intérêt de biopsier le colon sain

5 MICI: Anticorps ACAGNon-MICIMCRCH ASCAS Cerevisisae (oligomannosides) 5%55-65%5% pANCAHistone H1 AG bactérien? <5%10-25%50- 65% OmpCE coli (Outer membrane porine) <5%38-50%2% Anti-I2P fluorescens<5%54%2%

6 ANCA ACAGMaladie cANCA (cytoplasmique) PR3 (cytosol) Granulomatose de Wegener pANCA (périnucléaire) MPO (cytosol) Vascularite NSNA (Dnase sensitive pANCA) Histone H1 (noyau) MICI

7 ASCA/P-ANCA TestSe(%)Sp(%) pANCA+ (RCH) ASCA+ (MC) pANCA+ ASCA- (RCH) pANCA-ASCA+ (MC)

8 Colites Indéterminées (CI) N: 97Evolution ASCA- pANCA-: 50%85% CI ASCA+pANCA-: 27%60% CI 30% MC 10% RCH ASCA-pANCA+: 21%45% CI 35% RCH 20% MC

9 Sérologies Différencier IBD de IBSOui Différencier MC de RCHOui Prédire lhistoire naturelle de la maladie ? Prédire la réponse au traitement ?

10 Génétique: IBD loci 2004 LocusChromosomeLinked diseaseGene IBD116(16q12)CDCARD15 IBD212(12q13)UC>CD? IBD36(6p21)CD,UC? IBD414(14q11-q12)CD? IBD55(5q31-q33)CD? IBD619(19p13)CD,UC?

11 Test génétique CARD 15 et MICI Différencier IBD de IBSNon Différencier MC de RCHNon Prédire lhistoire naturelle de la maladie ? Prédire la réponse au traitement Non

12 TDM IRM Entéro-TDM Entéro-IRM

13 Vidéocapsule Différencier IBD de IBSOui Différencier MC de RCH (colites indéterminées) Oui Bilan préopératoire? non si sténose Résistance inexpliquée au traitement Oui

14 Traitement Immunosuppresseur

15 Immunosuppresseurs dans la MC (1) MC réfractaire aux corticoïdes: induction de rémission: (OR 2.36 NST 5)* MC corticodépendante: induction de rémission: (OR 3.86 NST 3)* Maintien de la rémission / prévention de la récidive: OR 2.16 NST 7 /épargne cortisonique: OR 5.22 NST 3) * Sandborn W Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00176 Pearson DC Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00067

16 Immunosuppresseurs dans la MC (2) Prévention de la récidive postopératoire Rémission a 2 ansPlacebo5ASA (3g/j)6MP (50mg/j) Clinique26%39%46%* Endoscopique10%20%32% *p<0,08 vs placebo P<0,04 vs placebo Korelitz BI Am J Gastroenterol 1993;88:

17 Immunosuppresseurs dans la MC (2) Traitement des fistules TraitementCicatrisationOR (IC95%) 6MP ou AZA55%4,58 (0,49-42,82) Placebo29% Sandborn WJ Gastroenterology 1999;117:

18 XO AZA6MP HGPRT 6TIMP6TGN TPMT 6MMP 6TU SangCellule ADN ARN X 6MMP TPMT XSynthèse purines

19 métabolites actifs myelotoxicité toxicité hépatique? XO AZA6MP HGPRT 6TIMP6TGN TPMT 6MMP 6TU 6MMP TPMT

20 XO 6-TU AZA6MP 6TIMP6TGN TPMT 6MMP allopurinol - azathioprine, diurétiques + - 5ASA, salazopyrine

21 Polymorphisme génétique TPMT FréquenceActivité enzymatique Allele 89%Normale ou élevéeTPMT H /TPMT H 11%IntermédiaireTPMT H /TPMT L 0,33%Faible ou nulleTPMT L /TPMT L

22 Que peut-on doser? TPMT –Génotype –Activité 6MMP –Toxicité hépatique > 5800 pmol/810 8 GR 6TGN –Myelotoxicité > 450 pmol/810 8 GR –Efficacité thérapeutique: (OR 5) 6MMP/6TGN: –reflet de lactivité TPMT

23 Importance des polymorphismes de TPMT Pas de mutation –Activité TPMT Nle ou élevée –6MMP Nle ou 6TGN Nle ou –TPMT : OR 0,2 non réponse Hétérozygote (1/9) –Activité 50% – 6MMP et 6TGN – risque myelotoxicité, 50% dintolérance (OR5,4) Homozygote (1/300) – MMP et 6TGN – risque de myelotoxicité sévère ou mortelle

24 Intérêt de létude de TPMT Génotype-Activité Identifier les déficits complets (avant traitement++) –Haut risque de myelotoxicité –CI AZA et 6MP Identifier les déficits partiels (avant traitement++) –Risque moyen de myelotoxicité –1/2 dose de AZA + monitoring métabolites Identifier activité élevée –Risque de mauvaise réponse au traitement –Hépatotoxicité

25 Intérêt du dosage des métabolites Identifie les cause de résistance au traitement Identifie les non observants Identifie les causes de toxicité medullaire et hépatique Augmente le taux de réponse Réduit le risque de tumeur?

26 Causes de résistance à AZA Sous-dosage: – 6TGN et 6MMP 75% Mauvaise observance5% – 6TGN et 6MMP Forte activité TPMT15% – 6TGN et 6MMP –6MMP / 6TGN >>15 Véritable résistance à AZA5%

27 MICI et Cancer Colo-Rectal

28 RCH: CCR

29 FDR Durée dévolution+++ Extension+++ Cholangite sclérosante+++ Age de début+ ATCD familial+

30 RCH: FDR Durée dévolution –Durée > 8 ans: R 0,5-1% /an Extension –Pancolite : Rx14,8 –Colite G: Rx2,8 –Proctite: Rx1,7 Cholangite sclérosante ATCD familial CCR sporadique: Rx2

31 FDR MC ADK grêle: RR ADK colon: RR 1-3,4 –Risque pour les colites étendues MC= RCH (Gillen Gut 1994)

32 FDR: MC Durée évolution >10 ans± Age de début < 30 ans+ Extension: pancolite+ Sténose+

33 Surveillance Endoscopique Permet un diagnostic de K plus précoce –Dépistage +: 78% Dépistage +: 27% Permet une réduction mortalité par K à 5 ans : –Dépistage +: 77%Dépistage +: 36% Choi Gastroenterology 1993 (41 CCR/2050 RCH)

34 Limites Biais déchantillonage Nombre de biopsies –Nbre pour diagnostic de dysplasie: Probabilité de 90%: 33 Probabilité de 95%: 64 Dysplasie et inflammation –Dépistage en dehors des poussées Définition de la dysplasie

35 Dysplasie (Ridell 1983) Haut grade (DHG) –R de cancer: 35-44% –Reproductibilité: 57% Bas grade (DBG) –R de cancer: 10-54% –Reproductibilité : 17% Indéterminée Pas de dysplasie

36 CAT si dysplasie Dysplasie de bas grade –R de cancer élevé –2ème lecture anapath –Proposer colectomie si confirmée Dysplasie de haut grade –R de cancer élevé –2ème lecture anapath recommandée –Colectomie recommandée

37 DHG chirurgie confirmation DBG confirmation Confirmation: par 2ème lecteur DALM ou multifocale plane chirurgie DBG unifocale plane confirmation endoscopie dans 3-6 mois DInd confirmation D=0 endoscopie dans 6-12 mois endoscopie dans 1-2 ans DBG confirmée ?

38 « Tumeurs » Muqueuse pathologique –Pseudopolypes –DALM: (Dysplasia-Associated Mass) –ALM: (Adenoma-Like Mass) Muqueuse saine –Polype adénomateux sporadique

39 Recommandations SFED Début: –Pancolite: 8-10 ans dévolution –Colite gauche: 15 ans Fréquence: –Variable selon la durée dévolution –10-20 ans: tous les 3 ans –20-30 ans: tous les 2 ans –>30 ans: tous les ans –± Autre FDR

40 Recommandations SFED Biopsies: –En labsence de poussée inflammatoire –Systématiques: 2-4 / 10 cm –Orientées –2ème anapath si dysplasie –Place de la chromoendoscopie?NBI? Florescence?

41 Attitude pratique (RCH) K/DHG: Coloproctectomie DBG: –Coloproctectomie? –Intensifier surveillance: 3-6 mois? –Si DBG confirmée: Coloproctectomie Dysplasie incertaine: colo dans 1 an Pas de dysplasie: colo 1-2 ans selon date début DALM: Coloproctectomie ALM: Polypectomie/mucosectomie

42 Génetique Loci de susceptibilité: IBD1-7 Gène de susceptibilité MC: NOD2-CARD15- IBD1 –Chromosome 16q12 –3 mutations principales –MC 10-15% heterozygotes 3-15% homozygotes ou hétérozygotes composites –Normaux 8-15% heterozygotes 0-1% homozygotes

43 Risk of developing CD according to inheritance of a combination of the 3 CARD 15 mutations GenotypeRelative riskAbsolute risk No mutation Simple heterozygous Compoud heterozygous Homozygous380.03

44 CARD 15 Variations ethniques –Pas de mutation CARD15 chez Chinois Japonais Koréens –Peu de mutation CARD15 chez Finlandais Ecossais Irlandais Noirs Pénétrance: 5-10%

45 Fonction de CARD 15 CARD: caspase recruitment domain La protéine CARD 15 reconnaît le muramyl dipeptide présent dans les peptidoglycanes du cytoplasme des bactéries CARD15-muramyl dipeptide: activation de NFkB Mutation CARD 15: diminution de activation NFkB ! Diminution des capacités de défense antibactérienne

46 Relation génotype-phénotype CARD15 –Age de début plus jeune –Atteinte iléale –Pas dassociation indépendante avec sténose IBD5(X5) –Maladie anopérinéale IBD3 (X6): modifications phénotype?

47 HLA DRB1*0103 –RCH sévère et étendue –Colectomie –Crohn colique –Manifestations extradigestives

48 Metabolisme de lazathioprine XO acide 6-thiourique AZA6-MP TPMT 6-MMP HGPRT 6-TIMP6-TGN TPMT 6-MMPR purines IMPDH ARN ADN

49 R aux corticoïdes –MDR1 gene (7q) >20 polymorphismes –Code PGP 170

50 MC ano-périnéale

51 Risque de fistule Durée dévolutionTous sitesPérianal 1 an21%12% 5 ans26%15% 10 ans33%21% 20 ans50%26% Schwartz DA Gastroenterology 2002

52 Histoire Naturelle de la MC Périanale Schwartz DA Gastroenterology 2002 >20 ans

53 Bilan Examen sous AG91% IRM pelvienne87% Echoendoscopie91% 2 combinés100%

54 Perianal fistulas ©Copyright Science Press Internet Services

55 Abscess and fistula ©Copyright Science Press Internet Services

56 Abscess and fistula ©Copyright Science Press Internet Services

57 Fistules périnéales: traitement Superficielle: fistulotomie Autres: drainer abcès + séton –Métronidazole 20mg/kg ou Cipro + 6MP –Remicade: Amélioration 50% mais récidives –Ciclosporine, Tacrolimus (5mg/kg): toxique, résultats immédiats Iléostomie: soulage les symptomes, diminue le sepsis, faible taux de cicatrisation, récidive au rétablissement de continuité Proctocolectomie: sinus périnéaux chroniques et productifs + greffe de peau et lambeau myocutané

58 PDAI Présence dun écoulement fistuleux –Pas découlement –Écoulement muqueux minime –Écoulement modéré ou purulent –Écoulement important –Écoulement stercoral Douleur et retentissement sur lactivité –Pas dinconfort et pas de retentissement –Inconfort léger –Inconfort moyen, quelques limitations –Inconfort et limitation des activités –Douleur sévère et limitation sévère des activités Limitation de lactivité sexuelle –Pas de limitation –Limitation légère –Limitation modérée –Limitation marquée –Incapacité totale Caractéristiques de la LAP –Pas de maladie périnéale ou dulcération –Fissure ou ulcération –Moins de 3 fistules –Au moins 3 fistules –Ulcération creusante Degré dinduration –Pas dinduration –Induration minime –Induration modérée –Induration marquée –Abcès

59 Classification de Cardiff UlcérationFistule/abcèsSténose 0= absente 1= fissure superficielle post ou ant latérale 1= fistule basse/superficielle périanale intersphinctérienneanovaginale 1= réversible: canal anal (spasme) rectum distal (diaphragme) spasmes douloureux sans sepsis 2= ulcère creusant: canal anal rectum distal ulcération périnéale extensive/agressive 2= Fistule haute/profonde extension supralévatorienne directe haute complexe haute (anorectale) rectovaginale iléopérinéale 2= Irréversible sténose anale sténose rectale (tunnélaire)

60 Accent 1: IFX vs placebo dans les MC fistulisantes 13% 26% 55% 68% 38% 56%

61 Accent 2: IFX /8 sem pour MC fistulisante

62 Accent 2: IFX après 54 sem de traitement 19% 42% 36% 62%


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