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Génétique de la migraine Anne Ducros Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM « Génétique des maladies vasculaires » Paris.

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1 Génétique de la migraine Anne Ducros Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM « Génétique des maladies vasculaires » Paris

2 Génétique de la migraine Pourquoi identifier des gènes de la migraine ? Pourquoi est-il difficile détudier la génétique de la migraine ? Y a-til des gènes de la migraine ? Modes de transmission ? Comment identifier les gènes de la migraine ? Quelles sont les connaissances actuelles ?

3 Migraine: des mécanismes complexes Les crises Aura: dépression corticale envahissante (DCE) Céphalée: activation trigémino-vasculaire Hadjikhani 2001

4 Migraine: des mécanismes complexes La répétition des crises Hyperexcitabilité migraineuse? Hyperesthésie sensorielle et sensibilité aux stimuli visuels linéaires Réactivité EEG amplifiée à la SLI Amplitude accrue des PEV Seuil abaissée à la stimulation magnétique transcrânienne Anomalies infracliniques cérébelleuses MA > MSA Anomalies infracliniques de la JNM dans la MA Fréquente agrégation familiale : facteurs génétiques Identifier des gènes codant des protéines « clés » dans la physiopathologie de la migraine

5 Identification des gènes de la migraine Une entreprise difficile Critères de diagnostic (IHS 1988) Absence de marqueur diagnostique Migraine « primaire » et migraine « secondaire » Intrications MSA et MA Grande variabilité clinique Prévalence élevée : 8 à 25% Sex ratio : 1 homme / 2 à 4 femmes

6 Y a-til des gènes de la migraine ? Migraine sans aura (MSA) et avec aura (MA) Migraine hémiplégique familiale (MHF)

7 Génétique de la MA/MSA Etudes de jumeaux Etudes de familles et analyse de ségrégation MA/MSA : maladies polygéniques Facteurs génétiques plus importants dans MA MA autosomique dominante dans certaines familles ? MonozygotesDizygotes MSA + MA30% (749)13% (1007) MSA seule29% (62)19% (57) MA seule30% (30)5% (21) Russell, 1993, 1995, 1996; Gervil, 1999; Ulrich, 1999

8 Migraine hémiplégique familiale MHF Variété de migraine avec aura Aura : déficit moteur Début dans lenfance (11-12 ans) Deux formes cliniques: Pure (80%) Avec signes cérébelleux (20%) Autosomique dominant

9 Identification des gènes de la migraine Les bases MHF : mode de transmission monogénique MHF : bon modèle de migraine MA/MSA : mode de transmission polygénique Les stratégies Identification des gènes de la MHF Analyse des gènes de la MHF dans la MA/MSA Analyse dautres gènes candidats dans la MA/MSA

10 30% familles 20% familles Hétérogénéité génétique de la MHF Ch. 19 MHF1 Ch. 1 MHF2 ? ?% familles MHF + ataxie MHF pure Joutel, 1993, 1994; Ophoff, 1994; Ducros, 1997; Gardner, 1997; Dichgans, 2005 ? % familles Ch. 2 MHF3 MHF pure

11 MHF1: canal calcique neuronal Ch. 19 MHF1 Gene Ca V 2.1 (CACNA1A) : sous-unité des canaux calciques voltages dépendants P/Q Expression neuronale: terminaisons présynaptiques, corps cellulaires, dentrites Libération de neurotransmetteur (glutamate +++) Flux calciques post-synaptiques et excitabilité MHF mutations faux-sens Ophoff, 1996

12 Migraine hémiplégique familiale Ataxie épisodique de type 2 Ataxie cérébelleuse SCA6 : expansion CAG Un gène, différents phénotypes

13 MHF2: pompe gliale Na-K ATP dépendante Ch. 1 MHF2 Na+ K+ ATP Gene ATP1A2: sous-unité catalytique 2 de la pompe Na + /K + ATP dépendante Gradient Na + : transport des a.a. (glutamate) et Ca 2+ Expression: neurones chez nouveaux-nés, astrocytes chez adultes MHF2: mutations faux-sens de Fusco et al, 2003

14 MHF3: canal sodique neuronal Ch. 2q24 MHF3 Gene SCN1A : sous-unité des canaux sodiques voltages dépendant 1 mutation dans 3 familles différentes Gain de fonction Dichgans, 2005

15 Mécanismes de la MHF ? Du génotype au phénotype Electrophysiologie : comparaison canaux mutés et canaux sains Modèles animaux : souris mutantes Grandes séries de patients : corrélations génotypes-phénotypes

16 Etudes électrophysiologiques Cav2.1 et MHF1: gain de fonction du seuil dactivation et de la probabilité douverture des canaux Cav2.1 isolés Entrée de Ca++ et libération de glutamate Baisse du seuil de la DCE, dysfonction neuronale prolongée? ATP1A2 et MHF2: gain ou perte de fonction? Altération cinétique des courants potassiques ou inhibition ? Pompage anormal du K+ extracellulaire et mauvaise recapture du Ca++ et du glutamate synaptiques? SCN1A et MHF3: gain de fonction (1 seule mutation) Kraus, 1998, 2000; Hans, 1999; Zhuchenko, 1997; Guida, 2001; Jen 2001; de Fusco, 2003 Segall et al, 2004; Dichgans, 2005

17 Mutants murins de CACNA1A Souris mutantes tottering, rocker, leaner Epilepsie (absences, motrices) et ataxie cérébelleuse Leaner: libération de glutamate, seuil élevé à linitiation dune DCE, vitesse DCE Souris KO: absence de courants P/Q Souris KI avec mutation MHF1 (R192Q, S218L) Crises de MH ? densité des courants Ca V 2.1 cérébelleux libération ACh à la JNM seuil initiation DCE et vitesse propagation DCE Effets plus sévères pour S218L

18 117 patients avec 9 mutations de CACNA1A La MHF est une variété particulière de MA Pénétrance MH élevée (89%) Déficit moteur toujours associé à dautres signes Signes visuels plus rares que dans MA (75 vs 99%) Crises sévères (1/3) Signes cérébelleux très fréquents Corrélations génotype-phénotypes fortes T666M : MH 98%, crises sévères 50% et nystagmus 86% R583Q : ataxie 81%, absence de nystagmus D715E : pénétrance faible de la MH 64%, MA Ducros et al, 2001 R195K K1336E V1696I R583Q T666M D715E Y1385C R1668W W1684R

19 Patients avec mutations de ATP1A2 21 mutations dans 24 familles MH pure Signes cérébelleux possibles mais discrets Association avec épilepsie 2 mutations dans 2 familles: autres phénotypes de Fusco, 2003; Gardner, 2003; Vanmolkot, 2003; dOnofrio, 2003; Jurkatt-Rott 2004, Kaunisto, 2004; Sparado, 2004; Swoboda, 2004; Riant, 2005

20 Conclusions sur la MHF MHF1 et MHF2 sont des canalopathies La MHF a un large spectre clinique avec des crises de migraine de sévérité variable et des symptômes permanents possibles Fortes corrélations génotype-phénotype: lexistence de mutations différentes explique en partie cette variabilité Maladie de lexcitabilité corticale

21 MSA et MA sont-elles des canalopathies? Canalopathies neuronales et musculaires Affections héréditaires par mutations de gènes codant pour des canaux ioniques Ataxies épisodiques, paralysies périodiques, certaines épilepsies et la MHF Affections paroxystiques Anomalies de lexcitabilité cellulaire (hypo ou hyper) La MA et la MSA sont des affections paroxystiques Gènes de la MA/MSA = canaux ioniques ???

22 Rôle des gènes de la MHF dans la MA/MSA MHF1/CACNA1A : résultats controversés, plutôt non Aucune des études positives na comporté danalyse directe de CACNA1A Locus de susceptibilité à la MA en 19p13 distinct de CACNA1A Association entre MA et polymorphismes du gène INSR MHF2/ATP1A2 sur le chromosome 1: pas détude Locus de susceptibilité à la MA/MSA sur le chromosome 1 ? Distinct de ATP1A2 ? Jones, 2001; McCarty, 2001

23 Loci de susceptibilité à la MA/MSA MA 16 familles 827 cas 72 familles Jones 2001 Mac Carthy 2001 Kaunisto p13 distinct de CACNA1A, INSR? Pas de lien MA50 famillesWessman 20024q24 MSA289 casBjörnson 20044q21 MA43 famillesCader q24 MA10 famillesRusso q11-q13 MA/MSA1 familleLea 20021q31 MA/MSA1 familleCarlsson 20026p12.2-p21.1 MSA1 familleSoragna q21.2-q22.3 MA/MSA1 familleNyholt 2002Xq24-q28

24 Analyse dautres gènes dans la migraine Etudes dassociation Multiple études, sélection des gènes candidats Mécanismes hypothétiques de la migraine Gene contenant un ou des polymorphismes connus Récepteur à linsuline (INSR) : association avec MA/MSA Récepteur à la dopamine: DRD2 association avec MA/MSA Dopamine betahydroxylase: association Récepteur à lendothéline type A: association Récepteurs à lhistamine, à la sérotonine, au NO: pas dassociation

25 Génétique de la migraine: le futur Identifier les autres gènes de la MHF Les tester dans la MA et la MSA Analyser les conséquences fonctionnelles des mutations et des polymorphismes


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