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Médicaments et médias: comment prescrire aujourdhui ? Sophie Gautier, Pharmacologie 17 septembre 2013.

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1 Médicaments et médias: comment prescrire aujourdhui ? Sophie Gautier, Pharmacologie 17 septembre 2013

2 Evaluation du médicament En France

3 Evaluation du médicament en France : qui décide ? Lexpress Elle évalue le risque inhérent au médicament Ha Co A r

4 Pharmacovigilance : évaluation du risque médicamenteux Notification spontanée ESSENTIELLE

5 Bénéfice (effet thérapeutique recherché) Risque (effet délétère non souhaité) Traitement par un médicament (substance active) = interaction avec lorganisme Balance bénéfice/risque Evaluation du médicament en France (et ailleurs …)

6 Précisions sur le bénéfice De quel bénéfice sagit-il ? – Bénéfice symptomatique Douleur Rhume – Bénéfice curatif (antibiotique, anticancéreux, …) – Bénéfice préventif – Vaccin – Antihypertenseurs/AVC – Statines/cardio-vasculaire Sur quel critère est-il établi ? - Critère « dur »: clinique, morbi-mortalité, - Critère « intermédiaire » : diabète/HbA1c

7 – Une définition apparemment simple du risque : « Danger, plus ou moins probable, auquel on est exposé » (dictionnaire Robert) Risque mesuré : absolu, attribuable [en excès], relatif (RR ou OR) – Mais des interprétations variées du risque : Risque réel : mesuré par les scientifiques, ne tient pas compte du cas particulier Risque vécu : malade (inacceptable/grave) Risque perçu : public, médias, politiques Précisions sur le risque Difficulté de lévaluation

8 Evaluation bénéfice/risque dun médicament Pathologie Nature du bénéfice SMR-ASMR Chiffres de vente Coût Alternatives thérapeutiques Patients ciblés Nature des effets indésirables en cause Facteurs de risque maitrisables Mésusage Laboratoires Visite médicale Medias Acceptabilité du risque

9 Médicaments et média: morceaux choisis

10 Médicaments et médias : Utilité des médicaments… et nature du risque!

11 Exemple : Pioglitazone (ACTOS ® …) - Agoniste «sélectif» des PPAR-gamma -Commercialisation en 2002 en France (AMM - UE) -Indication chez le diabétique en surpoids -Vrai problème de nos sociétés occidentales

12 Exemple : Pioglitazone (ACTOS ® …) Suivi de pharmacovigilance Europe et USA: Cas de cancers de la vessie = alerte FDA en septembre 2010 Augmentation du nombre de cas notifiés de cancer sous ACTOS Pas suffisant pour remettre en cause le bénéfice / risque Besoin de plus darguments

13 Etudes épidémiologiques Etude KPNC (base de données) : cohorte/10 ans (en cours) – Objectif : identifier les K incidents sur une cohorte de diabétiques – 3 ième analyse intermédiaire : Toutes utilisations de PIO confondues : pas dassociation PIO/K de vessie (HR = 1.2 ; [IC95% ]) Cependant : – Ttt > 24 mois : HR = 1.5 ; [IC95% : ] (p < 0.01) – Ttt > 48 mois : HR = 1.7 – Doses cumulées élevées : HR = 1.5 ; [IC95% : ] Etude cas-témoins nichée dans la cohorte KPNC – Toutes utilisations de PIO confondues : risque de K de vessie PIO : OR = 2.7 ; [IC95% ] Metformine : OR = 0.9 ; [IC95% ] SU SU : OR = 1.0 ; [IC95% ] Insuline : OR = 0.6 ; [IC95% ] – Utilisations longues et doses cumulées élevées de PIO également significativement associées au K de vessie

14 Etudes cliniques avec ACTOS Essais contrôlés : hématuries microscopiques (jusquà 45% dans certaines études ?) Etude épidémiologique PROactive : – Etude de morbi-mortalité : PIO vs placebo – Durée moyenne dexposition : 34,5 mois – Diabétiques (type 2) : – N = 5238 (2605 PIO ; 2633 placebo) Dans le groupe placebo, une tumeur benigne Sans la tumeur bénigne (14 vs 5) 0, à p=0,0358 différence significative avec RR= 2,8

15 Par ailleurs, données expérimentales Sécurité pré clinique : Sécurité pré clinique : - Toxicologie : incidence accrue dhyperplasie chez le rat (mâle + femelle) et de tumeur (mâle) de lépithélium de la vessie (traitement jusquà 2 ans) - Mécanisme : formation et présence de calculs urinaires (crystalluria hypothesis) irritation, hyperplasie et réponse tumorigène - Pas de réponse tumorigène chez la souris, quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone. Effets indésirables rénaux et urinaires (essais cliniques) Effets indésirables rénaux et urinaires (essais cliniques) - En association avec la metformine - Hématurie (Fréquence > 1% et < 10%) Pharmacodynamie : Pharmacodynamie : - nest pas une agoniste PPAR gamma mais un agoniste mixte PPAR alpha/gamma

16 Traitement > 18 mois Toxicologie des agonistes PPAR Glitazars

17 Conclusion de la pharmacovigilance sur ACTOS (mars 2011) Plausibilité expérimentale deffet carcinogène de la PIO (vésical) : Des résultats, chez lhomme, sur le risque de K de vessie avec la PIO Pouvant être discutés concernant létude clinique PROactive Significatifs au niveau de deux études de pharmacoépidémiologie, suggérant un effet cumulatif de la PIO et effet temps-dépendant Une notification spontanée certes « faible », dinterprétation délicate, mais croissante depuis lalerte FDA Lafssaps commande une autre étude épidémiologique (produit européen, risque difficile à gérer) En prenant en compte labsence de bénéfice de la PIO, la commission de PV souhaite que la commission dAMM examine la proposition de suspension dutilisation de la PIO en France.

18 diabétiques Age : ans Groupe exposé à la PIO : patients Groupe témoin non expose : patients Résultats : – 175 cas incidents de K vessie chez les exposés vs 1841 chez les non exposés – Augmentation du risque de 22% – Dose cumulée : dose > 28 g risque : + 75% – Durée dexposition : durée > 24 mois risque : + 36% Etude épidémiologique CNAM/PMSI (Etude de cohorte) Confirme le risque : suspension en juin 2011 en France Pas suivi par lEUROPE

19 Revue Prescrire, juillet 2011

20 Ex : paracétamol / dextropropoxyphène (DIANTALVIC) surdosages mortels nombreux en Angleterre et Suède : retrait en 2005 pas de risque identifié en France, maintenu arbitrage européen en 2009 : retrait en 2010

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22 Marianne, juillet 2010 Le figaro, mars 2011

23 structure moléculaire du d-méthylphénidate structure moléculaire de l'amphétamine EI du méthylphénidate : amphétaminiques +++ Ex : Méthylphénidate (RITALINE)

24 HAS/transparence : ASMR de niveau II (important) et SMR important (TDHA) Mais des questions sont posées : – Mésusage ? – Chez lenfant, quelles conséquences à long terme ? – Mort subite (?) : étude américaine en cours Le méthylphénidate en 2011 Le monde, 17/07/2013

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26 Médicaments et médias: Quand lopinion publique sy attarde

27 Spécialité : - Ayant la même composition qualitative et quantitative en PA quune forme de référence (princeps) - Ayant la même forme pharmaceutique (galénique) - Dont la bioéquivalence avec le princeps est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Nom commercial dun générique (nom de spécialité) : – DCI du PA suivie du nom du Laboratoire – Nom de fantaisie suivi de Gé Les génériques (Art.L601-6 du code de la santé publique)

28 Générique vs princeps Princeps : spécialité de référence ayant bénéficiée dune AMM complète Générique : spécialité ayant démontré par une étude de biodisponibilité sa bioéquivalence avec le princeps, étant admis quà une bioéquivalence correspond une équivalence clinique (possibilité de substitution) Générique : dossier allégé Dossier pharmaceutique Dossier bibliographique Etude(s) de bioéquivalence

29 Etudes de bioéquivalence Princeps Cp t Générique Bioéquivalence retenue : 1. Profils cinétiques similaires 2. Écarts des paramètres : entre 80% et 125% Cp t Volontaires sains

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32 Différents types de génériques Exemple allopurinol : 1.Princeps : ZYLORIC de GSK (comprimés, excipient : lactose) 2.Générique strictement identique : ALLOPURINOL Biogaran (filiale de GSK) même site et même chaine de fabrication 3. Génériques identiques : ALLOPURINOL Merck, RPG – comprimés, excipient : lactose 4.Génériques essentiellement similaires : ALLOPURINOL EG, ARROW, GNR, ZYDUS - comprimés, excipients (lactose, amidon de blé) 5.Génériques apparentés aux essentiellement similaires : ALLOPURINOL Bayer, Ratiopharm, MSD, TEVA, IVAX - capsules et excipients (huile darachide, huile de soja, lécithine de soja et sorbitol)

33 Sécurité dun générique Fonction de son conditionnement

34 PREVISCANLISINOPRIL EG 20 mg Risque de confusion par similitude des formes pharm. Message Afssaps du 08 mars 2010 fonction de sa présentation

35 : fonction de son nom de spécialité : – Contracné ®, Curacné ® (isotrétinoïne, en capsules) – Cutacnyl ® (peroxyde de benzoyle, en gel) fonction du principe actif (d e sa bioéquivalence) – Profil cinétique similaire : Quid des Médicaments à marge thérapeutique étroite (antiépileptiques, antiarythmiques, colchicine, …) ? – Ecarts des paramètres (-20%; +25%): Spécification : aptitude dun médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité

36 Ex la lévothyroxine

37 DDL + Mise en garde au niveau du répertoire des génériques Taux de notif global 2011 : 0,45 pour mois-ttt Commercialisation Incidence x 6 /Lévothyrox® Déséquilibres thyroïdiens de nov 2009 à déc 2011 Lévothyroxine BIOGARAN ® Taux de notif global 2011 : 0,075 pour mois-ttt Lévothyrox® Merck

38 Explication évoquée (?) Spécifications exigées différentes ® Lévothyrox ® – Teneur en PA de 100 à 110% à la sortie des lots – Teneur en PA de 90 à 110% à péremption des lots Génériques : – Teneur en PA de 95 à 105% à la sortie des lots – Teneur en PA de 90 à 105% à péremption des lots Δ possible de 15 à 20% pour un traitement substitutif Spécifications de teneur resserrées à % pour toutes les spécialités de LT4

39 Conclusion : que penser des génériques ? Substitution à linstauration du Ttt : pas de pb Substitution en cours de Ttt : – plus délicate – pour des MTs à marge thérapeutique étroite (AE) « Valse » des génériques : inacceptable Pharmacovigilance difficile – Notifications : rares EIs souvent banals : fonctionnels à composante psychologique fréquente Baisses defficacité – EIs graves des excipients possibles ? Certains problèmes sont réels (sécabilité) Mais en pratique les génériques posent peu de problèmes

40 Médicaments et médias Quand cela prend lallure dun scandale sanitaire …

41 Exemple :Contraceptifs Oraux Combinés ClassesOestrogèneProgestatifSpécialités (exemples)Nature du progestatif 1 ère G (1961) EE (35 µg)NoréthistéroneTRIELLA Androgénique 2 ème G (1973) EE (20, 30 ou 40 µg)LévonorgestrelADEPAL, MINIDRIL, TRINORDIOL EE (50 µg)NorgestrelSTEDIRIL 3 ème G (1984) EE (35 µg)Norgestimate Mét. lévonorgestrel (2 ème G ?) CILEST, TRICILEST*, TRIAFEMI* EE (15, 20, 30, 40 µg)GestodèneCARLIN, EFEZIAL HARMONET, MELODIA, MONEVA EE (20, 30 µg)DésogestrelDESOBEL, VARNOLINE CONTINU MERCILON, VARNOLINE Autres COC (2001) EE (20, 30 µg)DrospirénoneJASMINE, JASMINELLE, YAZ Antiandrogénique EE (30 µg)ChlormadinoneBELARA Oestradiol (1, 1.5, 2, 3 mg)Nomégestrol Diénogest ZOELY QLAIRA * Indication : contraception chez la femme ayant une acné

42 COC et coagulation sanguine Plausibilité biologique du risque TEV Contraceptifs Oraux CombinésParamètres sanguinsVariations Activité procoagulante Facteurs de coagulationI, II, VII, VIII et X (30-50%) Facteurs danticoagulation- Antithrombine III - Protéine S - Protéine C activée - TFPI = Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (voie extrinsèque) (30-40%) Résistance acquise Activation de la fibrinolyse Up-regulation : PAI 1 (inhibiteur t-PA). Fragments de Prothrombine 1.2. D-dimères Augmentation de la SHBG Sex Hormone Binding Globulin : protéine de transport (foie). Reflet du climat « oestrogénique » de lassociation OP. Son augmentation est considérée comme un marqueur du risque TEV. [SHBG] sous désogestrel/acétate de cyprotérone/DSN > [SHBG] sous LNG

43 Risque TEV des COC Ethinyl Estradiol : « Procoagulant », clairement à risque TEV Progestatifs associés : quelle que soit leur génération – Non « procoagulants » sur les paramètres sanguins – Utilisés seuls : sans risque TEV – Androgénicité diminue l de la SHBG induite par lEE (limite donc le risque TEV) Grossesse : de 6 à 10 BMJ, 2009; infographie Le Monde

44 La Croix, 10 janvier 2013

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46 COC et risque TEV : Historique 1961 : COC de 1 ère G (noréthistérone) 1961, 62, 63 : 1 er signaux du risque TEV, dAVC ischémique, dIDM 1967 : 1 er essai contrôlé positif sur le risque TEV 1973 : 2 ème G (norgestrel, lévonorgestrel) 1984 : 3 ème G (désogestrel, gestodène) 1995 : 3 études risque TEV des 3 è G x 2 / 2 è G (« pill scare ») EMEA réévaluation du risque TEV des COC 3 ème G – Rapport B/R reste positif – Mais sur-risque à mentionner dans le RCP des produits 2002 : 1 er laboratoire demande le remboursement de sa 3 è G (« 4 è G »?) 2002 – HAS : SMR important ; ASMR V échec des négociations prix HAS : – Reste favorable au remboursement des 3 è G – Précision : prescription en première intention COC de 1 ère et 2 ème G 2009 : négociations prix aboutissent remboursement (certaines 3 è G) 2011 : DGS demande à la HAS la réévaluation des COC 3 è G 09/2012 – HAS : SMR insuffisant déremboursement 1 an plus tard 12/2012 : plainte dune patiente (AVC) précipitation du processus

47 Juillet 2013

48 TopACtuSanté, mars 2013 Blog TerraFemina, mars 2013

49 Risque artériel des COC Plus rare, mais potentiellement plus grave Heureusement réduit avant 35 ans Non variable avec le durée dutilisation Risque AVC thrombotique et dIDM / non utilisatrices – Lidegaard Ø. N Engl J Med 2012;366: – Apparaît indépendant du progestatif associé – Est par contre influencé par la dose dEE : EE 20 µg : surrisque de 0,9 à 1,7 EE de 30 à 40 µg : surrisque de 1,3 à 2,3 Les facteurs de risque sont classiques : – Notamment le tabagisme – Mais probablement incomplètement identifiés

50 Médicaments et médias Quand ca devient absurde

51 Le Parisien, juin 2013 Le Figaro, juin 2013

52 20 minutes, juin 2013 JSSNews

53 Comment sy retrouver pour faire ses choix thérapeutiques et informer correctement son patient ? Garder un regard critique sur les sources dinformation - visite médicale - internet/journaux/radio/TV - souvenirs des cours de Médecine - habitudes de prescription Trouver la bonne information au bon moment Pourquoi ?

54 Quelles informations ? Privilégier linformation indépendante Générales (sur un médicament ou sur une classe) Ciblées : - prescriptions multiples (interactions) - choix thérapeutique/ recommandations - populations à risque (sujet âgé, grossesse, IR.. - alternatives thérapeutiques

55 Le Figaro, Le Figaro, novembre 2010 Ex : les NACO

56 Pharmacorama, 13 février 2011 Ex : les NACO

57 Lequotidienpharma.com Ex : les NACO

58 La tribune, novembre 2011 Ex : les NACO

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60 Bases de données Thériaque - Créé par le CNHIM - Labellisé par lHAS - Données référencées - Très complet (pharmacologie, effets indésirables, données administratives, SMR, ASMR, alternatives thérapeutiques, référentiels, …)

61 Ex : les NACO

62

63 Avis HAS février 2012 dans la FA

64 Recommandations :

65 Bases de données Haute Autorité de Santé - Avis de la commission de transparence (SMR, ASMR) - Recommandations de bon usage - Outils pour la prise en charge des patients

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68 Agence Nationale de Sécurité du Médicament - Avis des commissions nationales dévaluation du B/R - Décisions européennes - Suivis et problèmes de santé nationaux Bases de données

69 Revue Prescrire - Information indépendante - Mensuelle - Parfois jusquau boutiste Bases de données

70 en étant vigilant… mais critique : connaître les données (ou se renseigner…) : lévaluation B/R est évolutive en sadaptant au patient en se posant les bonnes questions (pathologie, alternatives, bénéfice recherché, risques, …) Conclusion Médicaments et médias : - liaison inévitable - nous oblige à rester en alerte - nous conduit à mieux prescrire et à informer objectivement

71 Médiator (avis HAS) Avis de la commission de transparence en mai 2006 Site de lHAS


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