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Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/2005 Les Intoxications par le Cuivre UP Pharmacie - Toxicologie ENVL.

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1 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/2005 Les Intoxications par le Cuivre UP Pharmacie - Toxicologie ENVL

2 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/2005 Introduction áLe cuivre… ÛOligo-élément indispensable Nombreuses carences chez les animaux de rente Supplémentation nécessaire ÛMais un métal toxique Bioaccumulation : toxicité chronique chez les ovins Toxicité aiguë Toxicité environnementale forte (milieux aquatiques) Ion acide, oxydant

3 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/2005 Sommaire á1-Etiologie ÛA-Circonstances ÛB-Doses toxiques á2-Toxicocinétique et pathogénie ÛA-Toxicocinétique ÛB-Mécanisme d action toxique á3-Etude clinique ÛA-Tableau clinique Aigu Chronique ÛB-Tableau lésionnel ÛC-Diagnostic ÛD-Traitement ÛE-Conséquences sanitaires et économiques

4 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ A Circonstances áSources alimentaires ÛCompléments minéraux / vitaminiques Produit bovin ou porcin donné aux ovins ÛAliment complet bovin donné aux ovins ÛPâture contaminée par des lisiers Utilisation de lisier de porc ou de volaille en fumure ÛPâture contaminée par des fongicides CuSO 4 = antifongique Sols viticoles transformés en prairies Pulvérisation sur cultures voisines

5 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ A Circonstances áSources médicamenteuses ÛPédiluves traités Prévention piétain : CuSO 4 désinfectant des onglons Animaux qui boivent Animaux qui se mouillent, contaminent le pelage et leurs agneaux ÛErreur de traitement Administration produit à base de cuivre ÛToxicité renforcée par la carence en molybdène (fréquente en France) áIntoxication aiguë ÛIngestion directe de fongicide à base de cuivre

6 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ B Doses toxiques

7 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ B Doses toxiques áFacteurs de variation ÛEspèce Ruminants plus sensibles Sensibilité ovin>caprin>bovin ÛRace Ovin : Suffolk et Texel Chien : Bedlington terrier ÛAge Jeunes plus sensibles ÛEtat nutritionnel Carences Fe, Ca, Zn, Mo ÛÉtat pathologique Pathologie hépatique préexistante (parasitisme)

8 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ A Toxicocinétique áAbsorption ÛOrale : faible <10%, transporteurs saturables Influence de lalimentation (carence favorise absorption) Interaction négative avec Zn, Cd, Fe, Co, Ca Complexe acide aminé (AA) et transport par les métalothionéines (MT) : protéines soufrées. áDistribution ÛSang (globules rouges) Lié aux AA (mobile) ou Superoxyde dismutase (SOD) ÛPlasma Lié à la céruléoplasmine (CP) Lié à lalbumine Lié à des AA (thréonine, glutamine) ÛOrganes Foie+++ (fixation protéique CP, SOD, MT) lysosomes, mitochondries Rate, rein, cerveau, cœur (fixation protéique)

9 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ C Toxicocinétique áÉlimination ÛFraction non résorbée Fécale ÛFraction résorbée Seuls 10% du Cu résorbé sont éliminés comme suit : ÝBilaire 80% ÝUrinaire 18% ÝLait 2% Stockage hépatique massif Toxicité lorsque la capacité de stockage est dépassée

10 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ A Toxicocinétique Cu 2+ Cu + Cu-MT Cu-AA Cu-Albu Cu-CP Cu-AA Cu-MT STOCK Cu 2+ /Cu + Cu-MT, Cu 2 S, CuMSO 4, Cu-AA, Cu-CP CP : céruléoplasmine MT : métalothionéine AA : cide aminé Albu : albumine INTESTIN SANG FOIE REIN

11 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ B Mécanisme daction toxique áIntoxication aiguë ÛIrritation par les sels de cuivre Nécrose de la muqueuse gastro-intestinale áIntoxication chronique ÛStockage hépatique Thioloprive : désorganise les protéines soufrées Oxydant : désorganisation des membranes (acides gras insaturés) ÛExcès Libération brutale du Cu hépatique Promoteur de réaction oxydatives + thioloprive Hémolyse (+traces Méthémoglobine), épuisement glutathion réduit par oxydation importante Ictère Hémoglobinémie / hémoglobinurie + bilirubine libre plasma Dégénérescence rénale Anémie

12 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ A Tableau clinique áIntoxication aiguë ÛSurdosage massif Ingestion accidentelle produit phytosanitaire concentré Toutes espèces (CN) ÛSignes cliniques Nausée, vomissements Hypersalivation Diarrhée gris-vert Coliques violentes Convulsions (ante mortem) Tachycardie

13 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ A Tableau clinique áIntoxication chronique fréquente chez les ovins ÛCf circonstances Morbidité 5-10%, létalité 75% ÛStress préalable Mise à lherbe, mise-bas, transhumance, Faiblesse, tremblements, anorexie, anémie, amaigrissement Œdème tête et cou Dos voussé Troubles reproduction, diminution production laitière Ictère et hémoglobinurie (urine marc de café)+++ Muqueuses pâles (parfois sans ictère) Augmentation transaminases, LDH, CPK (avant la clinique)

14 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ B Tableau lésionnel áIntoxication aiguë ÛLésions dirritation muqueuse digestive Gastro-entérite violente ÛCongestion Rate, rein, foie áIntoxication chronique ÛIctère ÛHépatomégalie, foie friable, jaune ÛSplénomégalie, consistance confiture mûre, presque noire ÛÉpanchements cavitaires séro-hémorragiques ÛHistologie Fibrose périportale, hémoglobine dans tubules rénaux, nécrose tubulaire

15 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ C Diagnostic áAnimal vivant ÛSang Biochimie : transaminases, CPK, LDH, urée, créatinine, bilirubine +++ Hématologie : methémoglobine, anémie Dosage cuivre (cf tableau) ÝAugmentation juste avant la crise hémolytique áAnimal mort ÛFoie, rein Cu (cf tableau)

16 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ C Diagnostic EchantillonValeurs usuelles* Valeurs élevées* Sérum/Plasma0,7 - 1,3>1,5 Foie<150>250 (ovin) >350 (chien) Rein<15>15 * En mg/L ou mg/kg poids frais

17 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ D Traitement áEn phase clinique ÛIllusoire en phase clinique Uniquement animaux peu atteints ou de haute valeur Coût prohibitif en élevage ovin Chélation dans lorganisme (cf CM 12 Plomb) ÝCalcitetracémate disodique® 25 mg/kg/j, IV ÝPénicillamine (Trolovol®) 50 mg/kg/j PO pendant 6 j (environ 3/animal/j) Prévention absorption et élimination accrue ÝMolybdate dammonium+Thiosulfate sodium (0, mg/kg/j) PO dans la ration 3 semaines ÝProduits achetés auprès de labos fournisseurs de produits chimiques (Sigma) Repos, éviter le stress

18 Cours de Toxicologie Clinique D3 Philippe Berny 09/ E Conséquences sanitaires et économiques áPertes économiques ÛDirectes Morts Saisies Coût traitement éventuel ÛIndirectes Pertes de production (lait, viande), reproduction altérée áConséquences sanitaires et environnementales ÛPâtures inutilisables (Cu sol) ÛPas de pb de résidus de Cu (oligo-élément peu toxique chez lhomme)


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