Cyclines, Phénicolés, Sulfamides Dr El Samad Youssef 17/12/2009

Présentation au sujet: "Cyclines, Phénicolés, Sulfamides Dr El Samad Youssef 17/12/2009"— Transcription de la présentation:

1 Cyclines, Phénicolés, Sulfamides Dr El Samad Youssef 17/12/2009

2 Cyclines et glycylcyclines

3 Les molécules Cyclines de 1ère génération (1950)
Cyclines de 2ème génération Lymécycline, Tétralysal® Cyclines de 3ème génération ( ) Doxycycline, Vibramycine®, Toléxine®, Doxycline®, doxypalu®, doxygram® Minocycline, Mynocine®, mestacine® Cyclines de 4ème génération Tigécyline, Tygacil® tétracycline : - produite par une bactérie de genre streptomyces (aussi streptomycine, spiramycine) -colorant jaune puissant, elle se fixe sur les dents et les os en formation On l’utilise aussi pour produire des cyclines semi-synthétiques

4 Mode d’action Antibiotiques à large spectre Bactériostatiques
Pénétration bactérienne active Puis inhibition de la synthèse protéique en se liant à la sous-unité 30S du ribosome

5

6 Pharmacinétique peau, poumon…( sauf LCR et SNC)
Biodisponibilité per os excellente (90-95%) (nouvelles molécules > anciennes molécules) mais peut être diminuée par cations métalliques (Ca²+, Alu, mg²+) et antiacides T1/2 18 heures pour doxycycline et minocycline Bonne diffusion tissulaire peau, poumon…( sauf LCR et SNC) Bonne diffusion intra-cellulaire Elimination rénale est faible Excrétion biliaire importante doxycycline, minocycline Tygécycline (59% dans la bile et les fèces)

7 Spectre d’activité large et identique pour toutes les molécules
Espèces naturellement sensibles Aérobies à Gram+ SAMS, SARM, Streptococcus, enterococcus, bacillus Aérobies à Gram- E. coli, Klebsiella, Yersinia Haemophilus influenzae, Branhamella catarralis Autres :Brucella, Vibrio, pasteurella, Francisella tularensis , Bburkholderia pseudomallei, Neisseria gonorrhoeae Anaérobies Propionibacterium acnes

8 Spectre d’activité large et identique pour toutes les molécules
Les germes intra-cellulaire Chlamydia,Mycoplasma, Ureaplasma Coxiella, Rickettsiae Les spirochètes Treponema pallidum Borrelia burgdorferri leptospira Autres Mycobacterium lepare et certaines mycobactéries atypiques Plasmodium falciparum Actinomyces : actinomycoses, nocardioses

9 Principal mécanisme de résistance
Résistance d’origine plasmidique Induction de la synthèse de la protéine Tet: Insuffisance de concentration intracellulaire Due à une sortie excessive de l’antibiotique (efflux) → Résistance à la tétracycline sauf minocycline Modification de la cible ribosomale de ces antibiotiques → Résistance croisée à toutes les tétracyclines

10 Association d ’antibiotiques
Antagonisme avec les β-lactamines Association possible, non synergique, avec la rifampicine

11 Principales indications thérapeutiques
En première intention Brucellose : doxycycline+ rifampicine IST à Chlamydia et Mycoplasma Fièvre Q : endocardite (+ hydorxychloroquine ou FQ) (Coxiella burnetti) Fièvre boutonneuse méditerranéenne (Rickettsia conorii)

12 Principales indications thérapeutiques
Indications possible PNP atypiques (C.pneumoniae, C. psittaci, M. pneumoniae) Maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi) Infection après morsure animale, notamment Pasteurellose d’ inoculation (Pasteurella multilocida) Tularémie (Francisella tularensis) Maladie des griffes du chat (Bartonella henselae) Choléra, yersiniose Acné Traitement et prophylaxie du paludisme Autres : nocardiose, actinomycose, charbon, sodoku, haverhilliose Deuxième intention : Syphilis, leptospirose, mycobacterium (lèpre, marinum : minocycline)

13 Effets indésirables Troubles digestifs Anomalies ossuses et dentaires
nausées, vomissements, , épigastrlgies ulcérations oesophagiennes avec cyclines per os Anomalies ossuses et dentaires Dyschromie dentaire (coloration jaunâtre ou brunâtre) Hypoplasie de l’émail dentaire jusqu’à l’âge de 8 ans Réactions de phototoxicité Troubles vestibulaires aigus Vertiges Ataxie (minocycline, tigécycline) Réactions cutanées Toxidermies (exanthèmes, hypersensibilité : minocycline) Candidose Anomalies biologiques Rare : Neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique Fréquent : allongement du TCA et temps de prothrombine, cytolyse hépatique, hyperbilirubinémie avec le tigécycline Réaction de photosensibilité Réactions phototoxiques : plus l’exposition au soleil est forte plus la réaction est forte. Apparaît quelques min à quelques heures après l’exposition Réactions photoallergiques : dose de médicament est moindre mais apparition habituellement 24 à 48 heures après administration

14 Contre-indications Absolues Relative Hypersensibilité aux cyclines
Enfant de moins de 8 ans Grossesse : 6 derniers mois Intolérance génétique au galactose Déficit en lactase Malabsorption du glucose et du galactose Relative Allaitement

15 Précautions d’emlpoi Exposition au soleil : risque de phototoxicité
Prises orales au cours des repas Pas d’administration concomittante de calcium (laitages, sels de calcium), aluminium, magnésium et d’antiacides avec les cyclines orales Surveillance du TP et TCA chez les patients sous anticoagulants (tigécycline)

16 Interactions médicamenteuses
Association aux rétinoides contre-indiquée, déconseillée avec les psoralènes Majoration de l’effet des AVK par modification de la flore intestinale Augmentation de l’élimination de la doxycycline par les inducteurs enzymatiques Diminution de l’activité des contraceptifs oraux Diminution de l’absorption intestinale des cyclines par les médicaments anti-acides les produits contenant des cations métalliques (Ca, Al, Mg) Diminution de la clairance de la warfarine par le tigécycline

17 Place des cyclines dans le traitement de la maladie de lyme
ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DURÉE ADULTE 1e ligne Amoxicilline 1 g x 3/j 14-21 jours ou Doxycycline 100 mg x 2/j 2e ligne Céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j 3e ligne si CI 1re et 2e lignes ou allergie Azithromycine 500 mg x 1/j 10 jours

18 Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge de la phase primaire de la borréliose de Lyme : traitement par voie orale (B) ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DURÉE ENFANT 1re ligne < 8 ans Amoxicilline 50 mg/kg/j en trois prises 14-21 jours > 8 ans ou Doxycycline 4 mg/kg/j en deux prises, maximum 100 mg/prise 2e ligne Céfuroxime-axétil 30 mg/kg/j en deux prises, maximum 500 mg/prise 3e ligne si CI 1re et 2e lignes ou allergie Azithromycine 20 mg/kg/j en une prise, maximum 500 mg/prise 10 jours FEMME ENCEINTE OU ALLAITANTE 1 g x 3/j 500 mg x 2/j à partir du 2e trimestre de grossesse 500 mg x 1/j

19 Traitement des stades secondaire et tertiaire de la borréliose de Lyme (C)
Situations cliniques Options thérapeutiques 1re ligne 2e ligne Paralysie faciale (PF) isolée Doxycycline PO 200 mg/j 14 à 21 jours ou Amoxicilline PO 1 g x 3/j ou Ceftriaxone IV* 2 g/j Autres formes de neuro-borréliose dont PF avec méningite Ceftriaxone IV 2 g /j 21 à 28 jours Pénicilline G IV MUI/j ou Doxycycline PO 200 mg/j Arthrites aiguës Amoxicilline PO 1 g x 3/j Arthrites récidivantes ou chroniques 30 à 90 jours ou Ceftriaxone IM/IV 2 g/j

20 Place des cyclines dans la prophylaxie anti-palustre
Doxypalu® Adulte : 100mg/j enfant > 8 ans mais < 40 kg: 50 mg/j À débuter quelques jours avant le debut du voyage (allergie ?); arrêt 4 semaines après la sortie de la zone d ’exposition / Protection solaire Recommandations de l ’Institut Pasteur / OMS Zones de méfloquino-résistance (zones forestières de la Thaïlande, zone frontalière du Cambodge, du Myanmar et du Laos) En cas d’intolérance ou de contre-indication à la méfloquine ou à l’atavaquone- proguanil

21 Vers des cyclines d’une nième génération
Vers des cyclines d’une nième génération ? La classe des glycylcyclines (Tigécycline®) Ces nouvelles cyclines ne sont pas prises en charge par le système de porine et sont indifférentes au mécanisme de protection ribosomale

22 Vers des cyclines d’une nième génération
Vers des cyclines d’une nième génération? La classe des glycylcyclines (Tigécycline®) Spectre plus large Bactéries devenues résistantes aux "anciennes" cyclines : BGN gr > I, entérobactérie-BLSE+, les anaérobies, SAMR (et vanco-R!) et SCN-oxaR, SP-péniR, entéro-vancoR, SGA, Sont naturellement résistants Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp d’après Chopra et al. Current opinion in pharmacol 2001, Zhanel et al., Drugs 2004, Bradford et al. Clin Microbio Newsletter 2004, Fritsche et al. Int J Antimicrobial Agents 2004, Postier et al. Clin therapeutics 2004

23 Les caractéristiques de la Tigécyline®
Mode d’action pénétration bactérienne active puis inhibition de la synthèse protéique (liaison à la sous-unité 30s du ribosome) Bactéricidie temps-dépendante (in vitro) sur S. pneumoniae H. influenzae N. gonorrheae

24 Les caractéristiques de la Tigécyline®
Pharmacinétique Faible biodisponibilité per os→administration par voie IV Demi-vie longue : 42 heures→1 à 2 injections / jour Bonne diffusion tissulaire -bonne et rapide- max dans foie, rein, os et rate = 8x concentration plasma poumon et peau = 4x concentration plasma Bonne diffusion intra-cellulaire Métabolisme cinétique indépendante de l’âge, sexe, poids, insuffisance rénale pas d’interaction avec CYP450 pas d’interaction médicamenteuse (warfarine, digoxine) Elimination biliaire (59%) > élimination urinaire (33%)

25 Posologie et mode d’administration de la Tigécyline®
Dose de charge: 100mg puis doses d’entretien : 50 mg toutes les 12 heures pendant toute la durée du traitement Insuffisance rénale: aucune adaptation posologique Insuffisance hépatique adaptation posologique↔score de Child Pugh C alors: dose de charge de 100 mg puis 25 mg toutes les 12 heures Principaux effets secondaires Nausées et vomissements

26

27 Cas clinique doxy1 Mr F âgé de 70 ans sans ATCD notables en dehors d’une hospitalisation en neurologie il y a quelques mois pour AIT, des ulcères chroniques des jambes et d’une colonisation à SARM constatée pendant cette hospitalisation Actuellement, il est admis en médecine interne pour dermohypodermite

28 Cas clinique doxy1 Quel traitement antibiotique allez-vous proposer?
Quel(s) sont les autres antibiotiques que vous pouvez utilisez? Doxycycline , bactrim, glycopeptides, zyvoxid

29 Cas clinique doxy2 Mme P , patient âgée de 85 ans, est envoyé à votre consultation pour la prise en charge d’une infection sur PTG gauche à S. epidermidis méti R (sensible à la rifampicine, a. fusidique, fosfomycine, doxycycline, cotrimoxazole, glycopeptides, gentamycine, linezolide) Cette patiente est récusée sur le plan chirurgicale à cause des ATCD lourds sur le plan chirurgical Vous constatez à l’examen : une fistule chronique avec écoulement séreux

30 Quel(s) antibiotique(s) allez-vous proposer?Pour combien du temps?
Quel information microbiologique allez vous vérifier avant de proposer un traitement antibiotique? Quel(s) antibiotique(s) allez-vous proposer?Pour combien du temps? Nombre des prélèvements + à scn Doxycycline (ou minocycline) à vie

31 Cas clinique doxy3 Vous diagnostiquez un ECM chez un patient ayant une allergie à la pénicilline Quel(s) est (sont) vos possibilités thérapeutiques? Quel conseils donnez-vous à votre patient en ce qui concerne le traitement par doxycycline? Cefuroxime-axétil, azithromycine, doxycycline Prise u repas, pas avec produits laitiers, attention au soleil

32 Les phénicolés : chloramphénicol et thiamphénicol

33 Caractéristiques (Thiamphénicol)
Mode d’action pénétration dans la cellule puis inhibition de la synthèse protéique (liaison à la sous-unité 50s du ribosome) Effet bactériostatique à large spectre

34 Caractéristiques (Thiamphénicol)
Pharmacocinétique Biodisponibilité per os bonne (90%) Diffusion tissulaire excellent (y compris LCR et SNC) Bonne diffusion intracellulaire Chloramphénicol: glucuroconjugaison hépatique (90%) qui le rend inactif Thiamphénicol : ne subit pas de transformation hépatique et est éliminé sous forme active dans la bile (élimination urinaire dont 10% sous forme active : concentration urinaire suffisante)

35 Spectre Spectre d’action large Espèces naturellement résistantes
Cocci à Gram négatif (gonocoque et méningocoque) Aérobies à Gram + : corynebacterium, entérocoques, erysipelothrix, staphylococcus, streptococcus, S. pneumoniae (10 - 40 %) Haemophilus influenzae Germes anaérobies (à un moindre degré : b. fragilis) Certains germes intra-cellulaires (Richettsia, Chlamydiae, Mycoplasma) Entérobactéries dont les salmonelles et shigelles (avec une CMI 10 à 100 fois supérieurs à celles des C3G) Aérobies à Gram + (Listeria monocytogenes) : modérément sensible Espèces naturellement résistantes Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, mycobactéries

36 Les résistances Essentiellement inactivation enzymatique (acétyltransférase) d’origine plasmidique Mutations→acquisition d’une imperméabilité membranaire

37 Mais, effets secondaires +++
Toxicité hématologique: insuffisance médullaire précoce de 1 lignée aux 3 lignées, dose-dépendant (>4g/j) et réversible Sa prévention passe par un contôle hebdomadaire de la NFS différent de Chlorampénicol : Aplasie médullaire idiosyncrasique imprévisible dose-indépendante -1/ traitements) non décrit avec le thiamphénicol "Syndrome gris des prématurés et des nouveaux-nés " = collapsus et décès dû à une immaturité de la glucuronyltransférase x CI chez le NN et le nourrisson < 6 mois

38 Indications thérapeutiques
Rarement dans les pays développés Abcès intracérébraux primitifs (+C3G) Méningite purulente à HI si allergie ß-lactamines Dans les pays en voie de développement Méningite à méningocoque Fièvre typhoïde Typhus exanthématique Indications thérapeutiques limitées / résistances acquises et toxicité TOUJOURS EN SECONDE INTENTION

39 Interactions médicamenteuses
Contre-indications Grossesse (effet tératogène démontré) Nouveau-né et enfant < 6 mois Insuffisant rénal Insuffisant médullaire Interactions médicamenteuses ↑Sulfamides hypoglycémiants, ↑AVK ↑Phénytoines Posologies et mode d’administration Thiophénicol (IM), IV ou PO en 2 à 4 prises Adulte: 30 à 50 mg/kg/j Enfant: 50 à 100 mg/kg/j

40 Cas clinique (thiamphénicol)
Patient âgé de 50 ans, sans ATCD notables hospitalisé en neurochirurgie pour abcès cérébral. Le foyer primitif est inconnu. Le patient ayant une allergie à la pénicilline. Quel est votre traitement antibiotique? Quel est votre surveillance? Thiamphenicol Tolérance (clinique, bio), efficacité (clinique, bio, radio)

41 Cas clinique (thiamphénicol)
Deux semaines après le debut du traitement apparition d’une anémie à 10 g/dl, thrombopénie à éléments/mm3 et d’une leucopenie à 1500 éléments/mm3 (PNn à 17%) Quel est votre prise en charge? Arrêt thiamphenicol Clinda+fq

42 Sulfamides et associations

43

44 Les sulfamides en association avec - triméthoprime - érythromycine - pyriméthamine

45

46 Mode d’action (suite) Bactériostatique par inhibition de la synthèse microbienne de l’acide folique Agit en synergie avec le TMP, inhibiteur de la déhydrofolate réductase microbienne Action antibactérienne synergique →effet bactéricide (SMX est bactériostatique)

47 Pharmacocinétique Elimination urinaire
Excellente biodisponibité (IV = PO) Bonne diffusion tissulaire (LCR, poumon, prostate, bile et liquide synovial) Biotransformation hépatique 30% du TMP se transforme en dérivés glucoroconjugés 60% du sulfamide sous forme acétylée Elimination urinaire Par filtration glomérulaire Par sécrétion tubulaire Demi-vie plasmatique des 2 produits 9 à 12 heures

48 Spectre d’activité: Gram +: Listeria, Staphylococcus, corynebactéries, les entérocoques, S. pneumoniae (64%), streptococcus Gram - : Escherichia coli (sensibilité varie de 64% à 79%), proteus, salmonella, shigella, klebsiella Citrobacter freundii, enterobacter, morganella, pasteurella, haemophilus Anaérobies : peptostreptococcus Autres : Mycobacterium (sauf tuberculosis, avium intracellulare), borrelia, spirochètes, nocardiose Pneumocystis jiroveci Toxoplasma gondii Isospora belli

49 Principales indications
En 1ère intention Infection à Pneumocystis jiroveci, Isospora belli Préventions primaire et secondaire de la pneumocystose et de la toxoplasmose chez l’immunodéprimé Nocardiose Toxoplasmose Prévention des cystites récidivantes de la femme (hors AMM)

50 Principales indications
En 2ème intention Cystites aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans (dose unique ou ttt court de 3 jours) Infection urinaires documentées (PNA et prostatite aiguë) Méningite à Listeria (+ amoxicilline) Gastro-entérite à germes invasifs : Shigella, salmonelles Chancre mou (Haemophilus ducreyi) Infections à staphylocoque (sensibilité documentée)

51 Effets secondaires Accidents d’hypersensibilité (éruption maculeuse ou urticarienne, érythème noueux, syndrome de Stevens-Jhonson, syndrome de Lyell) À partir de J10 1 à 10%. Plus fréquente si infection au VIH Allergie croisée avec tous les sulfamides (ADO et anti-inflammatoires) Accidents rénaux Hématurie Iinsuffisance rénale Colique néphrétique (précipitation des cristaux de sulfamides dans les urines acides)

52 Effets secondaires Accidents toxiques Anorexie, nausées, vomissements
Anémie hémolytique (surtout si déficit en G6PD) Anémie mégaloblastique Agranulocytose Thrombopénie Cytolyse hépatique réversible, nécrose hépatique exceptionnelle, ictère nucléaire du nouveau-né Atteinte neurologique : céphalée, vertiges, acouphènes, méningite aseptique

53 Contre-indications Liés au SMX Femme enceinte
Femme allaitant un enfant de moins de 1 mois Nouveaux-nés Insuffisance rénale sévère Insuffisance hépatique sévère Porphyries Allergies aux sulfamides Déficit en G6PD

54 Interactions médicamenteuses
Potentialisation des AVK (warfarine) Potentialisation des sulfamides antidiabétiques : hypoglycémie Méthotrexate : contre indiquée ↑ Phénytoïne Zidovudine : augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate-réductase.

55 Posologie DCI Nom de spécialité Voie et rythme d’administration
SMX+TMP Bactrim, bactrim forte, eusaprim, eusaprim forte Orale ou iv 2 à 4/j Selon indication Sulfafurazole+ érythromycine Pédiazole Orale 50mg/kg/j éry 150 mg/kg/j sulfa Sulfaméthizol Rufol 600 mg/j

56 Posologie Listeriose Pneumocystose pulmonaire
30 à 40 mg/kg/jour de SMX et 8 mg/kg/jour de TMP Pneumocystose pulmonaire 80 à 100 mg/kg/j de SMX et 16 à 20 mg/kg/j de TMP en 3 à 4 prises Bactrim fort per os : 2cpx3/jour ou Bactrim IV : 4 ampoulesx3/jour

57 Cas clinique cotri1 Mme M patiente de 70 ans diabétique hospitalisée pour ostéite secondaire à un mal perforant plantaire. Un prélèvement osseux fait par un chirurgien révèle la présence d’un SARM (sensible à la rifampicine, a. fusidique, fosfomycine, doxycycline, cotrimoxazole, glycopeptides, streptomycine, linézolide)

58 Cas clinique cotri1 Quels sont les associations possibles d’antibiotiques pour traiter cette ostéite? Quels sont les principales effets indisérables du cotrimoxazole-triméthoprime? Vanco+rmp; targo+rmp; bactrim+rmp; bactrim+a.fusidique; rmp+a.fusidique Hemato, hypersensibilité

59 Cas clinique (cotri2) Patient jeune âgé de 24 ans sans ATCD notables en dehors des infections urinaires fréquents(5/ans) depuis 2 ans qui persistent malgré les RHD et la miction post-coitale. Vous décidez de mettre en place une antibiothérapie au long cours. Comment allez-vous choisir votre traitement antibiotiques? Proposez un shemà d’antibioprophylaxie ? microbio

60

61 Traitement prophylactique antibiotique
Les antibiotiques suivants ont fait la preuve de leur efficacité en terme de réduction du nombre d’infections urinaires aussi bien pour une prophylaxie post-coïtale (Grade B), que pour une prophylaxie continue (Grade A) : Nitrofurantoïne (50 mg 1 fois /jour le soir) Sulfaméthoxazole-triméthoprime Dosage « forte » 800 mg sulfaméthoxazole mg triméthoprime : ½ cp /jour Dosage « adulte » 400 mg sulfaméthoxazole + 80 mg triméthoprime : 1 cp /jour

62 Traitement prophylactique antibiotique
Il existe également un risque de sélection de bactéries résistantes pouvant interférer avec un éventuel traitement curatif. Une réévaluation régulière de la prescription est recommandée Compte tenu du risque de résistance et en dépit de leur efficacité démontrée dans cette indication, les quinolones, les fluoroquinolones et les bêtalactamines ne doivent pas être utilisées en traitement prophylactique