Prise en charge d’un coma acido-cétosique en 2013

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1 Prise en charge d’un coma acido-cétosique en 2013
DES Médecine interne 29 novembre 2013 Noémie GENSOUS

2 Epidémiologie Physiopathologie Clinique Para-clinique Prise en charge thérapeutique Diabète de type 1 fulminant Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 1

3 Survenue plus rare chez les patients diabétiques de type 2
Peut révéler un diabète de type 1 ou survenir à n’importe quel moment de l’évolution de la maladie Survenue plus rare chez les patients diabétiques de type 2 Barski L. et al. Comparison of diabetic ketoacidosis in patients with type­1 and type­2 diabetes mellitus. Am J Med Sci Apr Etude rétrospective entre 2003 et patients avec diagnostic d’acidocétose diabétique. 166 patients = 82,6% diabétiques de type patients = 17,4% diabétiques de type 2. Patients plus âgés. Tableaux plus sévères. Taux de mortalité toutes causes plus élevé dans le groupe DT2. - Tableaux plus sévères : utilisation plus fréquente de la ventilation mécanique = tableaux de coma plus sévères.

4 Insulinorésistance. Couplée à une baisse de la production d’insuline.
Sujets afro-caribéens Plus âgés, en surpoids/obèses, histoire familiale Possibilité d’interrompre le traitement par insuline; traitement par ADO Enseignement théorique : pas d’acidocétose diabétique possible chez les patients DT2 car production persistante d’insuline Pourquoi certains patients font des décompensations acidocétosiques et pas d’autres : pas clair. Différent du coma hyperosmolaire : pas d’acidose!

5 4 à 9 % des causes d’hospitalisation des patients diabétiques
Taux de mortalité inférieur à 5 % en moyenne actuellement Extrêmes allant de 0 à près de 15 % : expérience des centres, âge des patients, comorbidités,… Icks A. et al. Frequency and cost of diabetic ketoacidosis in Germany­­study in 12,001 paediatric patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes Jan patients diabétiques de 0 à 19 ans. Année 2007. 457 soit 3,8% ont eu au moins un épisode d’acidocétose. Absence d’acidocétose : cout annuel Euros ( 693 € ) 1 épisode d’acidocétose : cout annuel Euros ( € ) ≥ 2 épisodes d’acidocétose : cout annuel Euros ( € ) Taux de mortalité en baisse ces dernières années avec la mise en place de protocoles thérapeutiques, de guides de bonne pratique Couts d’hospitalisation entre parenthèses Plus de trois fois plus cher si au moins deux épisodes d’hospitalisation

6 Insulinopénie / Elévation hormones de contre régulation
Physiopathologie Insulinopénie / Elévation hormones de contre régulation   Hyperglycémie Lipolyse - Dégradation du tissu adipeux, acides gras libres - Cétogenèse hépatique - Glycogénolyse, néoglucogénèse hépatique - Baisse captation glucose Insulinopénie relative ou absolue Hormones de contre régulation : glucagon, cathécolamines, cortisol, hormone de croissance. Réduisent l’utilisation périphérique du glucose (cathécolamines, glucagon). Cétogenèse stimulée par le glucagon. Métabolisme glucidique : absence d’insuline interprétée par les organes régulateurs du métabolisme glucidolipidique (foie, muscle, tissu adipeux) comme le fait que les apports ne couvrent plus les besoins en énergie : Nécessité de fabriquer du glucose et de l’économiser pour le cerveau. 3 mécanismes : Fabrication de glucose avec glycogénolyse puis néoglucogenèse hépatique. Economie avec baisse de la captation du glucose par le muscle. Néoglucogenèse hépatique : principale cause de l’hyperglycémie Hyperglycémie sévère non contrôlée : Glycosurie quand glycémie > 1,8 g / L. Polyurie du fait de la pression osmotique élevée du glucose (diurèse osmotique). Polydipsie pour compenser la DSH. DSH, baisse de la perfusion rénale et donc diminution de l’excrétion urinaire du glucose Perte d’eau en moyenne de 5 à 10 % du poids du corps soit environ 5 à 6 L pour un adulte. Aggravation par Polypnée : perte de 2 L en 4 h. et Vomissements. Métabolisme lipidique : Normalement, l’insuline inhibe la lipolyse. Carence en insuline entraine une augmentation de la dégradation du tissu adipeux, avec augmentation du taux sanguin des acides gras libres. Ceux ci ne peuvent être métabolisés par la voie du cycle de Krebs car rapidement saturable. Passent par la voie de la cétogenèse hépatique. Cétonémie, passage des corps cétoniques dans les urines entraînant une cétonurie. Libération d’ions H+ (acides forts) provoquant une acidose métabolique. Acides gras libres oxydés dans les mitochondries hépatiques (acétyl coA mitochondriale) Corps cétoniques : propriétés anesthésiques : altération de la conscience.   - Glycosurie - Polyurie / Polydipsie - Déshydratation, Perte énergétique - Cétonémie, cétonurie - Acidose métabolique Syndrome cardinal Acidocétose

7 Troubles hydro-électrolytiques
Acidose métabolique : Acides gras libres : acide acéto-acétique et acide beta-hydroxybutyrique Diminution de la contractilité myocardique, diminution du tonus vasculaire, baisse de la sensibilité aux catécholamines Troubles hydro-électrolytiques Troubles hydro électrolytiques : risque vital. Fuite sodée du fait de la diurèse osmotique Transfert extra cellulaire des ions K+ vers le plasma. Hypokalicytie (déficit intra cellulaire en ions K+). Hyperkaliémie sur bilans sanguins, mais il existe en fait un déficit en potassium.   Sodium Fuite sodée Potassium Transfert extra cellulaire du K+

8 Clinique Syndrome cardinal Syndrome de cétose
Apparition en quelques jours Début brutal possible : enfant, femme enceinte, arrêt d’une pompe à insuline Syndrome cardinal Syndrome polyuro-polydipsique Asthénie, anorexie Déshydratation globale extra et intra cellulaire Collapsus cardio vasculaire dans 25% des cas Syndrome de cétose Haleine acétonique Troubles digestifs : 80% avec nausées et vomissements. 40% avec douleurs abdominales. Tableaux pseudo-chirurgicaux. Syndrome cardinal sévère avec signes de DSH extra cellulaire : pli cutané, cernes, collapsus. DSH intra cellulaire : sècheresse des muqueuses, soif intense, signes neurologiques. Troubles digestifs liés à la cétose : nausées, vomissements, douleurs abdo, diarrhées… Peut aggraver troubles hydro électrolytiques.

9 Phase de pré coma diabétique = phase de cétose simple
Syndrome d’acidose Troubles respiratoires : Polypnée : % des cas Dyspnée à 4 temps de Kussmaul Troubles neurologiques : 10% des patients ont un coma clinique 20% ont une conscience normale 70% sont obnubilés Hypothermie Polypnée : mesure de la fréquence respiratoire est un bon marqueur de l’évolution de l’acidose en l’absence de pneumopathie sous jacente Coma : calme, flasque avec aréflexie ostéo tendineuse, sans signe de focalisation Hypothermie : favorisée par l’acidose et la vasodilatation périphérique Phase de pré coma diabétique = phase de cétose simple Stade de coma acidocétosique = phase d’acidocétose

10 Bilan complémentaire Glycémie > 2,5 g / L (13,7 mmol/L)
Bandelette urinaire : Glycosurie , Cétonurie Cétonémie Retentissement : Natrémie Kaliémie, ECG Acidose métabolique (pH < 7,30) non compensée (RA < 15 mmol/L) à trou anionique augmenté Insuffisance rénale aigue fonctionnelle, Hémoconcentration Calcul de l’osmolalité effective plasmatique : 2 (Na+ + K+) + Gly + Urée Natrémie corrigée : déficit hydrique effectif Glycosurie à 3 croix, Cétonurie à 3 ou 4 croix Bandelette urinaire : détection des corps cétoniques : remplace le dosage des cétones plasmatiques. Ne détectent que l’acétone et l’acide acéto-acétique. Ne détectent pas l’acide beta hydroxybutyrique qui est le plus augmenté dans les cas graves… Syndrome clinique + Hyperglycémie + Glycosurie / Cétonurie : Débuter en urgence le traitement sans attendre les résultats des analyses supplémentaires Cétonémie : techniques de dosage rapide du beta hydroxy butyrate, sur prélèvement capillaire Etat hyperosmolaire > 340 mOsm / L responsable des troubles neurologiques Natrémie corrigée : Na ,6 x Gly (g/L)

11 Facteur déclenchant : Découverte DT 1 ( 10% des cas)
Erreur de traitement, prise médicamenteuse Bilan infectieux : Hémocultures, ECBU, RP Ischémie myocardique : ECG, troponinémie Grossesse Guidés selon le contexte : pancréatite aigue, néoplasie, pathologie endocrinienne,… Prise médicamenteuse : sympathomimétiques avec effets adrénergiques Ischémie myocardique : libération de catécholamines endogènes : stimulation lipolyse, … Grossesse : second trimestre : augmentation des besoins en insuline

12 Prise en charge thérapeutique
Urgence ! 3 principes : - L’eau et les électrolytes perdus doivent être remplacés - La carence en insuline doit être corrigée - Le facteur déclenchant doit être traité

13 Rééquilibration hydro-électrolytique
Expansion volémique si collapsus Réhydratation par SSI : 6 à 8 L en 24h dont la moitié au cours des 6 premières heures Pas d’alcalinisation Insulinothérapie IVSE Débit initial : 0,1 U / kg / h (+/- bolus de 0,1 U / kg) Doubler la dose toutes les heures si acidose / cétonurie persistent Quand glycémie < 2 g / L : Diminuer les apports d’insuline de moitié et supplémentation glucidique par G5 ou G10 Arrêter plusieurs heures après la disparition de la cétonurie Si baisse trop rapide de l’osmolalité, risque d’œdème cérébral, notamment chez l’enfant. Ne pas dépasser 3 mOsm / L par heure 1 L en une heure, puis 1 L sur 2 heures puis 1 L sur 3 heures puis 1 L toutes les 4 heures Alcalinisation : pas d’effet bénéfique démontré. Effets délétères possibles avec surcharge sodée, risque de majoration de l’hypokaliémie Supplémentation glucidique : l’objectif du traitement n’est pas d’obtenir une glycémie normale mais de traiter l’acido cétose Insulinothérapie : pas d’étude ayant montré un bénéfice à la réalisation d’un bolus initial.

14 Faibles doses d’insuline
Années : hautes doses d’insuline à 300 UI / jour Pas de supériorité par rapport aux faibles doses Utilisation d’insulines rapides (Actrapid, Umuline) plutôt que d’analogues de l’insuline (Glulisine, Aspart, Lispro = Apidra, Novorapid, Humalog) IVSE Analogues rapides de l’insuline : possibilité d’utilisation SC Insuline lente glargine (Lantus) : poursuite / reprise. Limitation du risque de rebond de l’hyperglycémie. Transition voie IV / voie SC. Hautes doses d’insuline : essais randomisés contrôlés montrant l’absence de supériorité de l’insuline à fortes doses par rapport à l’insulinothérapie faibles doses. Risques majorés d’hypoglycémie et d’hypokaliémie. SC ou IM : moins efficace pour la normalisation de la glycémie et de la cétose Insulines rapides : Essai randomisé : aussi efficaces, moins chères à la phase aigue. Pour le relais, utiliser les analogues. Analogues rapides : pour les patients les moins graves, possibilité de traitement SC, non en unités de soins intensifs. Meme efficacité, pas plus de complications, durée de séjour équivalente,…

15 Supplémentation potassique
Anticiper les mouvements potassiques ! Objectif : kaliémie entre 4 et 5 mmol/L 1 à 2 g de KCl par litre de soluté de réhydratation Surveillance régulière Traitement du facteur déclenchant Surveillance : Glycémie capillaire et BU horaires Ionogramme sanguin toutes les 4 heures - Kaliémie : si hypokaliémie à la prise en charge, recharger en potassium avant de débuter l’insuline

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17 Diabète de type 1 fulminant
1ère description en 2000 56 patients japonais avec découverte de DT1 11 patients avec caractéristiques spécifiques Quasi normalité de l’HbA1c contrastant avec un niveau d’hyperglycémie élevé Etude de cohorte japonaise trois ans plus tard Début brutal, décompensation acido-cétosique sévère Absence de marqueurs d’auto-immunité Quasi normalité de l’HbA1c

18 Critères proposés par Imagawa :
Survenue d’une cétose ou d’une acidocétose, rapidement après le début des symptômes d’hyperglycémie (environ 7 jours) Hyperglycémie importante > 16 mmol/L, associée à un niveau quasi normal d’HbA1c à la première visite Niveau d’excrétion urinaire de peptide C < 10 ug/jour ou un niveau à jeun de peptide C < 0,3 mg / L et < 0,5 mg / L après injection intraveineuse de glucagon ou en post prandial 16 mmol/L = 2,88 g / L HbA1c < 8,5% Absence d’Ac anti-GAD, anti-IA2 et anti-insuline Elévation des enzymes pancréatiques Syndrome pseudo grippal, symptômes gastro-intestinaux Survenue au cours de la grossesse ou dans le post partum

19 Mécanisme physiopathologique non complètement élucidé
Nette prédominance dans les populations japonaise et coréenne Cho et al Diabetologia Fulminant type 1 diabetes in Korea : high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes : 7,1 % des cas de diabètes nouvellement diagnostiqués Quelques cas rapportés chez des patients caucasiens Moreau C. et al Diabetes and metabolism Fulminant type 1 diabetes in Caucasians : a report of three cases Mécanisme physiopathologique non complètement élucidé Destruction brutale et irréversible des cellules β des ilots pancréatiques Analyses de biopsies pancréatiques chez des patients avec diabète fulminant, DT1 classique et sujets contrôles (intervention chir, autopsies,…) DT fulminant : biopsies entre le 1er et le 5ème mois d’évolution DT 1 : biopsies entre le 1er et le 9ème mois Cellules alpha : partiellement atteintes. Pancréas exocrine : structure conservée, mais infiltrat de lymphocytes T CD3+ Imawaga et al. Diabetologia 2005

20 Mécanisme non immunologique ?
Absence d’insulite sur les biopsies pancréatiques Absence d’anticorps Observations princeps : absence d’insulite, cad pas d’infiltration des cellules des ilots pancréatiques par cellules mononuclées dont lymphocytes CD4 et CD8 Absence d’hyperexpression d’HLA 1 Absence d’Ac ne témoigne pas forcément du mécanisme non immunologique du DT fulminant : pas de pathogénie propre des Ac, ce ne sont que des marqueurs Mécanisme non immunologique remit en cause sur les derniers travaux de certaines équipes

21 Infection virale favorisante?
Période hivernale, syndrome pseudo-grippal Entérovirus, HHV6, Virus des oreillons, Grippe Terrain génétique particulier Haplotype DRB1*0405-DQB1* ,8 % des cas Imagawa et al Diabetologia Mutation CT60GG du gène CTLA4. Ikegami et al J Clin Endocrinol Metab Evolution Pas de phase de ‘lune de miel’ Difficultés d’équilibration de l’insulinothérapie Infection virale : étude des taux d’anticorps spécifiques Haplotype rare dans la population caucasienne.

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23 Thérapeutiques DT1 Pronostic révolutionné par la découverte de l’insuline Mais morbi-mortalité importante persistante Complications aigues Complications chroniques, dégénératives Traitement ‘palliatif’ Thérapeutiques alternatives Transplantation ilots pancrétiques / pancréas Pancréas artificiel Immunothérapies - Pancréas artificiel : pompe SC déterminant le seuil de glucose; perfusion Insuline ET Glucagon. Pas d’intervention du patient.

24 Immunothérapies DT1 DT1 est une maladie auto-immune. Production d’auto-anticorps (pas d’effets délétères propres) et lymphocytes T auto-réactifs. Modèles : Essais d’immunothérapies chez souris NOD (non obese diabetic) Stopper la progression de la maladie, restaurer la tolérance vis à vis des cellules β, induire une rémission de la maladie : Sérum anti-lymphocytaire, Anticorps monoclonaux anti-CD3 et anti-CD4. Administration d’auto-antigènes. Immunosuppression non spécifique : Ciclosporine, Anti CD20. - Administration orale d’auto antigènes ralentit la progression de la destruction des cellules beta pancréatiques chez les souris NOD

25 Pré - requis Immunothérapies sont des alternatives viables si proposées à un stade précoce de la maladie : proportion suffisante de cellules β viables. Efficacité d’autant plus importante que maladie précocement traitée (jours suivant le diagnostic d’hyperglycémie). Traitement d’urgence ! Immunothérapie chez les patients à risque de DT1? Tests génétiques, Détection des anticorps spécifiques Pas de fiabilité excellente, pas d’information sur le stade précis de la maladie Screening de populations larges Rapport bénéfices / risques - Rapport bénéfices risques : bénéfices de traiter définitivement une maladie qui a des conséquences à long terme en terme de morbi-mortalité. Risques de traitement immunomodulateurs chez des enfants / jeunes adultes.

26 Teodora P. et al. Recent Lessons Learned From Prevention and Recent­Onset Type 1 Diabetes Immunotherapy Trials. Diabetes Janv 2013.

27 Ciclosporine Ciclosporine à 7,5 mg/kg/jr ou 10 mg/kg/jr.
Feutren G, et al. Cyclosporin increases the rate and length of remissions in insulin-dependent diabetes of recent onset. Results of a multicentre double-blind trial. Lancet 1986 The Canadian-European Randomized Control Trial Group. Cyclosporin-induced remission of IDDM after early intervention. Association of 1 yr of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion. Diabetes 1988 Ciclosporine à 7,5 mg/kg/jr ou 10 mg/kg/jr. Baisse significative des besoins en insuline. Augmentation de la production endogène d’insuline (peptide C). Peu d’effets secondaires : néphrotoxicité. Rechutes à l’arrêt du traitement ou lors de baisses de posologies. - Objectif d’éradiquer la maladie non atteint, mais ces études ont eu le mérite de montrer que l’intervention immunologique était efficace dans le traitement du DT1

28 Administration d’auto antigènes
Nouveaux DT1 Administration SC de placebo ou du peptide 131 patients, DT1 < 15 jours Insuline orale quotidienne ou placebo Induire une tolérance

29 Parents au 1er et 2nd degrés
Si à risque (339) : randomisation : Observation Insuline SC biquotidienne + IV 4 jrs par an 69 diabètes dans le groupe interventionnel, 70 dans le groupe observationnel Prélèvement de sang de cordon nouveaux nés HLA DQB1 enfants prélevés régulièrement pour recherche d’auto-anticorps Randomisation (224) : placebo ou insuline intra nasale quotidienne 56 diabètes dans le groupe insuline, 53 dans le groupe placebo Lancet 2008

30 NEJM Février 2012 Lancet Juillet 2011 - 2ème : essai de phase III

31 Anti – CD3 Essais de phase II Anticorps monoclonal anti-CD3 humanisé
24 patients randomisés : Groupe contrôle Groupe interventionnel : 14 jours de ttt Production d’insuline persistante chez 9 des 12 patients traités (contre 2) Baisse des besoins en insuline, baisse de l’HbA1c NEJM 2002 Anticorps mutés au niveau de leur fragment Fc permettant de limiter l’effet sur macrophages, limiter l’activation lymphocytaire T, limiter le relarguage cytokinique 2ème essai : 2005. Effets secondaires : syndrome pseudo grippal, MIN like 80 patients, randomisés, contre placebo Anticorps IgG1 anti-CD3 humanisé, 6 jours de suite Production d’insuline persistante plus importante chez les sujets traités Doses d’insuline exogène moindres Effets plus marqués chez sujets avec masse cellulaire β résiduelle plus importante

32 516 patients : Placebo ou 3 régimes de doses différents
Essais de phase III 516 patients : Placebo ou 3 régimes de doses différents Pas de résultat significatif sur le CJP CJP : dose d’insuline nécessaire < 0,5UI/kg/j et HbA1c < 6,5 % Lancet 2011 Diminution des doses d’otelixizumab Doses 15 fois moindres : 3,1 mg vs 48 mg GlaxoSmithKline and Tolerx announce phase III DEFEND-1 study of otelixizumab in type 1 diabetes did not meet its primary endpoint 1er : 14 jours pleine doses, 14 jours doses faibles ou 6 jours doses pleines CJP non validés dans études préliminaires, choisis arbitrairement 2ème : crainte des effets secondaires rencontrés en phase II Doses non validées par effets de phase II

33 CTLA4 - Ig Anti – TNF α Lancet 2011 Diabetes Care Juillet 2009
Abatacept : Randomisé contre placebo. Abatacept pendant 2 ans J1-J14-J28- puis tous les mois Production endogène d’insuline était plus importante dans le groupe traité par abatacept avec une diminution de l’effet au cours du temps (environ 9 mois) Enbrel : efficacité. 24 semaines. Anti – TNF α

34 IL1 - inhibiteurs Anti – CD20
Lancet Avril 2013 IL1 - inhibiteurs NEJM Nov 2009 - Anti IL1 : pas de différence significative à 9 mois ou 12 mois selon produit. Anakinra ou canakinumab. Anti – CD20

35 JAMA, Avril 2009 - Greffe CSH : à long terme, récidive du diabète AI (5 ans)

36 Immunothérapies DT1 ‘ Persistance is the twin sister of excellence’
Nécessité d’essais randomisés bien menés, Choix du critère de jugement Auto –antigènes : Type, voie d’administration, Doses, … Discuter les stratégies de combinaisons thérapeutiques Identifier les populations qui pourront le plus bénéficier de ces thérapeutiques

37 Tout est possible … Patient de 27 ans
7,6 kms de nage kms de vélo ,4 kms de course à pied

38 Apports caloriques : 16 000 kCal
Boissons : 23 litres 18 UI de Novorapid

39 Merci pour votre attention.

40 Anticorps anti CD3 Délétion / Anergie des lymphocytes T effecteurs
Belghith M, Bluestone JA, Barriot S, Megret J, Bach JF, Chatenoud L. TGF- beta-dependent mechanisms mediate restoration of self-tolerance induced by antibodies to CD3 in overt autoimmune diabetes. Nat Med 2003 Chatenoud L. Immune therapy for type 1 diabetes mellitus-what is unique about anti-CD3 antibodies? Nat Rev Endocrinol 2010 Délétion / Anergie des lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+