Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques

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1 Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques
Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg

2 (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!
Tabagisme actif OR : 1.5 (IC95 : ) … avec un risque plus important de lupus cutané chronique ! Le tabac réduit l'efficacité des anti-paludéens Costenbader et al. Arthritis Rheum 2004;50: Gallego et al. Cutis 1999; 63 :

3 (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!

4 (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!
Le tabagisme … facteur exogène ou … génétique ! Haplotype C4Q0, C4B "court", TNF2 et tabagisme  OR : 4.97 (IC95 : ) surtout chez les femmes (OR : 13.6) Hypothèse : proximité d'un cluster de gènes des récepteurs olfactifs et des gènes HLA classe I Fust et al. Int Immunol 2004;16:

5 (2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine
Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontrée Costedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:

6 (2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine
Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9 Coban C et al. J Exp Med 2005;201:19-25. Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosage Corrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PR Tett SE et al. J Rheumatol 2000;27: PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus !

7 (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées
SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment

8 (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées
SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment 351 patients lupiques ménopausés ( ) THS 0.625mg d'oestrogènes conjugués et 5mg de médroxyprogestérone 12 mois Placebo Risque global de poussée 0.64/an (THS) vs 0.51 (placebo); p = 0.01 mais pas de différence concernant les poussées "sévères" Les lupus avec SAPL ont été exclus Buyon JP et al. Ann Intern Med 2005;142: !

9 (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées
Inocuité des mesures contraceptives ? OP (30µg d'éthyl-oestradiol + 50µg de lévonorgestrel 162 patientes lupiques justifiant une contraception P (30µg de lévonorgestrel) DIU Pas de différence entre les 3 méthodes contraceptives pour concernées le risque de poussée lupique le risque de thrombose Restons prudents Sanchez-Guerrero et al. N Engl J Med 2005;353: !

10 (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées
Faible affinité Forte affinité Maturation (sélection +) Anti-ADN natif LB autoréactif LB autoréactif Anti-ADN natif Délétion (sélection -)  maturation  délétion Effets des oestrogènes Le tamoxifène bloque la maturation des LB auto-réactifs mais ne modifie par leur survie ! Grimaldi et al. J Immunol 2006;176:

11 (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!
MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses

12 (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!
MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses  une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide … avec une meilleure tolérance Chan et al. N Engl J Med 2000;343: Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353: Ong et al. Nephrology 2005;10: MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses  une efficacité convaincante Contreras et al. N Engl J Med 2004;350: Restons prudents dans les formes sévères !

13 (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … une molécule qui en annonce d'autres !!
Le tacrolimus per os  efficacité dans des néphropathies prolifératives diffuses Mok et al. Kidney Int 2005;68:813-7. L'abatacept (CTLA-4 Ig) LT CPA HLA B7.2 B7.1 CD28 + TCR TCR CPA HLA LT CD28 - CTLA-4 Ig B7.2 B7.1 L'évaluation est en cours Davidson et al. Lupus 2005;14:

14 (1) Virus UV Tabac ? Peau (5) Cytotoxicité Apoptose
PRRs Cytotoxicité Apoptose Cellule en apoptose NK CD plasmacytoïde Débris d'apoptose FcRIIA/I IFN / (2) CD mature (3) Monocytes IL-12 TCR LT autoréactif HLA BAFF IL-10 (4) - Auto-Ac BAFFR Immuns complexes LB LTreg Auto-Ag (5) Défaut de phagocytose Macrophage

15 (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

16 (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

17 Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques
(5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! Actuellement, une centaine de lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publiés Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide … Aucune étude randomisée Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17: Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64: Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques !

18 (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !
Un mécanisme d'action passionnant ! L'efficacité est corrélée globalement à la déplétion B qui est liée à l'affinité de Fc RIIIA du patient Anolik et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : Il peut avoir une réduction du taux d'auto-Ac mais pas forcément corrélée à la réponse clinique Le répertoire est modifié avec une réduction des LB autoréactifs (VH4-34) circulants Anolik et al. Arthritis Rheum 2004;50: L'inhibition des LB "désamorce" les LT Sfikakis et al. Arthritis Rheum 2005;52: CD40 CD40L LB LT

19 Le lymphostat° B : un Ac monoclonal inhibiteur de BAFF/BLyS
Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T Macrophages Tissus épithéliaux (prostate, côlon, rate, pancréas …) Furin protéase BAFF APRIL (TRDL-1) Trimères de BAFF soluble Trimères de APRIL soluble TACI BCMA BAFF R BR3 APRIL R (?) Cellules épithéliales Lymphocytes B Lymphocytes T NK-KB Survie et prolifération Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 :

20 (6) Un traitement … un peu provocateur : les anti-TNF
Kératinocytes humains   mRNA Ro 52 KD TNF R1 Kératinocytes Mastocytes TNF UVB Peau Ro 52 KD Expression de Ro 52 KD indépendante de l'apoptose Gerl et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : !

21 (7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

22 Induction d'une tolérance non spécifique
(7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique" CDR1 (anti-ADN natif) Induction d'une tolérance non spécifique TGF U1 RNP Histone T reg (CD4+ CD25+) Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98: Monneaux et al. J Immunol 2005;175: Hahn et a. J Immunol 2005;175:

23 (7) Les immunomanipulations du futur
La signature IFN / dans le lupus Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de l’IFN / IFN//  13 IFN de type 1 Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 :

24 (1) Virus UV Tabac ? Peau (5) Cytotoxicité Apoptose
PRRs Cytotoxicité Apoptose Cellule en apoptose NK CD plasmacytoïde Débris d'apoptose FcRIIA/I IFN / (2) CD mature (3) Monocytes IL-12 TCR LT autoréactif HLA BAFF IL-10 (4) - Auto-Ac BAFFR Immuns complexes LB LTreg Auto-Ag (5) Défaut de phagocytose Macrophage

25 (7) Les immunomanipulations du futur
Des Ac anti-IFN dans le lupus ? Ac anti-IFN /  aggrave le lupus murin Effet bénéfique de l'IFN chez la souris MRL/Lpr Ac anti-IFN  effet bénéfique ? Autres stratégies anti-IFN : Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1) IRF-7 (IFN regulating-factor 7) Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : Aron et al. J Immunol 2004; 173 : Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 :

26 (7) Les immunomanipulations du futur
Comment restaurer la tolérance dans le lupus ? Argument en faveur du rôle inhibiteur du FcRII B IgG (Fc) ITAM FcRIII A ITIM FcRII B Activation Inhibition Les souris lupiques C57BL/6 sont déficientes en FcRII B Les souris NZB, NOD, BXSB, MRL/Lpr ont une expression réduite de FcRII B sur les LB des centres germinatifs L'expression de FcRII B à la surface des LB régule l'accumulation des plasmocytes autoréactifs Fukuyama et al. NatureImmunol 2005; 6 : 99. Mc Gaha et al. Science 2005; 307 :

27 (7) Les immunomanipulations du futur
Comment restaurer la tolérance dans le lupus ? Souris lupique Gène FcRII B (rétrovirus) (autogreffe de moelle après transfection) Expression assez spécifique de FcRII B par les LB Inhibition des manifestations auto- immunes biologiques et cliniques BX SB B6. Fcgr 2b- NZM 2410 Mc Gaha et al. Science 2005; 307 :

28 (7) Les immunomanipulations du futur Réarrangement du cytosquelette
Lipides C5a PI3K (, , ) Cytokine Phosphoinositide RPG Autres Transport du glucose Survie cellulaire Réarrangement du cytosquelette Radicaux libres Efficacité d'un inhibiteur de la PI3K (exprimé surtout par les cellules hématopoïétique) dans un modèle d'arthrite (collagène 2) dans un modèle lupique (MRL/Lpr) Barber et al. Nat Med 2005;11: Barber et al. J Immunol 2006;176:

29 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

30 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!
CRP humain IV (200µ) NZB/NZW Prévention et amélioration du lupus murin  survie  adénopathie  protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifs Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:

31 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!
L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW)  IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur)  CCL3 macrophagique  Phagocytose macrophagique Activation du complément ?? CRP Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:

32 Cellule en apoptose CRP Corps apoptotiques SnRNP Immuns complexes
CD plasmacytoïdes TLR FcRIIA/I Virus ADN et ARN microbiens + + (3) (4) Auto-Ac anti-SnRNP (1) CRP HLA IFN SnRNP LB anti-SnRNP IFN LT anti-SnRNP (2) Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP) (1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT. (2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP. (3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcRIIA et I. (4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFN sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

33 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!
Célécoxib LT autoréactif Apoptose par activation de la voie Fas par  de C Flip (molécule anti-apoptose) Cette action est indépendante de l'effet anti-Cox Xu et al. Nat Med 2004;10:411-5. !

34 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

35 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!
Eviter les morphiniques dans le lupus ? Active LTh2 Morphine Effet Th2 Elimine LTh1 ! Evaluer l'hypothèse dans les maladies auto-immunes Greeneltch et al. J Immunol 2005;175:

36 (9) Dans les formes les plus sévères … pourquoi pas une autogreffe ?

37 (9) Dans les formes les plus sévères … pourquoi pas une autogreffe ?
50 lupus réfractaires  autogreffe (cyclophosphamide 200 mg/kg) 50% RC à 5 ans 4% de décès L'autogreffe permet de restaurer les fonctions LT régulatrices (CD4+ CD25+) !! de Kleer et al. Blood 2006;107: !

38 (10) N'oubliez pas les statines
L'athéromatose est une des principales complications du lupus Une lupique de 35 à 44 ans a un risque d'infarctus fois supérieure à la population générale !

39 (10) N'oubliez pas les statines
Les effets immunomodulateurs des statines (1) Modulation de la réponse cytokinique (2) Modification de la composition des "radeaux lipidiques" = synapse immunologique (3) Modification de l'activation des cellules endothéliales Haque et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2: Jury et al. Lupus 2005;14:192-6.

40 (10) N'oubliez pas les statines
Fluvastatine PL - E-sélectine   risque de thrombose ?  athéromatose ? NF-KB Anti-2GP1 IL-6 Cellules endothéliales

41 Une révolution dans la prise en charge du lupus
(1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose (2) Bien manier les immunomodulateurs le renouveau de l'hydroxychloroquine l'avènement du mycophénolate mofetil utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et … bon escient (3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab) (4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!