ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX chez la femme

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1 ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX chez la femme -2006-
Marie Germaine Bousser Hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris

2 Fréquence et gravité des accidents vasculaires cérébraux
Devenir des AVC Décès Dépendance Indépendance Guérison Dépression Séquelles physiques ou intellectuelles cas/an en France - 3ème cause de décès - 1ère cause de handicap acquis - 2ème cause de démence - Fréquence des dépressions post-AVC Coût socio-économique considérable - Augmentation d’incidence et de prévalence Plus de femmes que d’hommes sont victimes d’AVC

3 L’incidence augmente exponentiellement avec l’âge
Age moyen : 75 ans 400 300 200 100 Rochester (USA) 1983 Auckland (NZ) 1981 Oxford (UK) 1983 Soderham (Swe) 1984 Incidence pour population >85 Ages Bonita Lancet 1992, 339 : 342

4 AVC chez la femme Après 50 ans Avant 50 ans Très rare
Fréquent : AVC 1/5 Décès par AVC 1/10 Athérosclérose, Embolies cardiaques… Rôle de l’ HTSM ? Avant 50 ans Très rare Causes variées Rôle des CO? Hyperstimulation ovarienne? Grossesse?

5 Hormones féminines et AVC
Conditions spécifiquement féminines - Contraceptifs oraux - Hyperstimulation ovarienne - Grossesse - Hormonothérapie substitutive de la ménopause ++ Causes et facteurs de risque à prépondérance féminine - migraine Efficacité différente des traitements selon le sexe - Aspirine - Chirurgie

6 Contraceptifs oraux et AVC (Gillum meta-analyse JAMA,2000) (RATIO,Stroke,2002) (Melbourne,Stroke,2003) Difficultés méthodologiques - Etudes d’observation: Cohortes et surtout cas témoins : biais de sélection? - Différents estrogènes et progestatifs, différentes doses - Définition variable de l’utilisation: jamais,actuelle,passée - Facteurs de risque vasculaire associés: nombreux, évolutifs et prise en compte variable, (age, tabac,hypertension,migraine…) - Diagnostic d’AVC (infarctus-hémorragies) variable (clinique / scanner) Résultats contradictoires: augmentation du risque d’AVC? - Fortes doses d’estrogènes (>50): augmentation tous AVC (OR:4-5) - Faibles doses (<50): augmentation des infarctus cérébraux (OR:2) - Risque absolu avec <50: faible: 4 pour femme/an - Pas de données sur progestatifs seuls - Risque accru par la présence d’autres facteurs de risque - Augmentation significative du risque de TVC, surtout si thrombophilie

7 Hyperstimulation ovarienne et AVC
Complication rare de l’induction hormonale de l’ovulation Signes précoces : nausées, vomissements,diarrhée, ascite, épanchement pleural, augmentation de taille de l’ovaire Cas sévères: hémoconcentration, hypovolémie, oligurie, hyper coagulabilité Environ 25 cas d’AVC : infarctus cérébraux thromboses veineuses cérébrales

8 Grossesse et AVC - non spécifiques: toutes causes d’AVC
Risque d’AVC significativement augmenté pendant les 6 semaines du post partum: Infarctus RR: Hémorragies RR:18 Pas d’augmentation significative pendant la grossesse Causes: -spécifiques rares : Eclampsie (O.5-2% des grossesses), choriocarcinome, embolies de liquide amniotique, cardiomyopathie, angiopathie cérébrale post partum - non spécifiques: toutes causes d’AVC du sujet jeune

9 Angiopathie du post partum
Plus fréquente dans la première semaine Céphalée constante, parfois isolée - généralement brutale, sévère, ± pulsatile - parfois en “coup de tonnerre”, unique ou répétée Autres signes (en quelques heures ou jours) - nausées, vomissements, phonophotophobie… - rougeur du visage, sueurs profuses, HTA - crises d’épilepsie, - infarctus et hémorragies cérébrales rares LCS le plus souvent normal - parfois pléiocytose, hyperproteinorachie, HSA Evolution favorable en 2 semaines à 4 mois - rares cas avec séquelles, voire mortels Traitement - antalgiques, nimodipine - au cas par cas : antiépileptiques, hypotenseurs

10 HTSM et risque d’AVC non mortel : études d’observation
PFEFFER (1978) (cc) ,13 ROSENBERG (1980) (cc) ,18 WILSON (1985) (co) - Framingham ,27 BUSCH (1987) (co) Walnut Creek 0,40 BOYSEN (1988) (cc) - Copenhagen 1 THOMSON (1989) (cc) ,20 STAMPFER (1991) (co) - NHS ,97 FINUCANE (1993) (co) - NAHNES ,69 FALKEBORN (1993) ( co) - Uppsala ,85 GRODSTEIN (1996) (co) - NHS ,03 PEDERSEN (1997) (cc) - Denmark ,16 HTSM et risque d’AVC non mortel : études d’observation 1

11 HERS : Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (JAMA 1998)
Etude randomisée, double aveugle, EP vs placebo 2763 femmes ménopausées avec antécédent coronarien Suivi 4,1 ans Résultats : LDL, HDL-CT (p.<.001) aucune différence pour IDM et AVC augmentation des IDM la 1ère année “pas d’indication HTSM dans la prévention secondaire des accidents coronariens“ HERS II (JAMA 2002) : 6,8 ans de suivi : pas de différence pour IDM et AVC

12 Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST) (NEJM 2001 : 345 : 1243)
Etude randomisée, double aveugle, 21 centre US Estrogènes (1mg/j 17 b estradiol) vs placebo 664 femmes post ménopausées > 44 ans (m=71) avec accident ischémique cérébral < 90 Jours Suivi moyen de 2,8 ans: - pas de différence significative sur mort , AVC (E: 99 ; P: 93) et IDM (E:14; P:12) - augmentation des AVC mortels (RR 2,9) - augmentation significative des AVC pendant les 6 premiers mois RR : 2,3 (1,1 - 5,0) “This therapy should not be prescribed for secondary stroke prevention“

13 Women’s Health Initiative (WHI)(JAMA 2002; 288 : 321-33)
Première étude randomisée, double aveugle, HTSM vs placebo en prévention primaire. Protocole , inclusion 93-98, suivi prévu: 8,5 ans Estrogènes conjugués équins (0,625mg/j) + acétate de medroxyprogesterone 2,5 mg/j femmes ménopausées ans (m : 63,3) avec utérus intact Critères de jugement - principal : efficacité : événements coronariens (IDM+décès) tolérance : cancer du sein - index global : critères principaux + AVC, EP, cancer endomètre, cancer colorectal, fracture de hanche, décès Interruption prématurée le 31 Mai 2002 après suivi moyen de 5,2 ans car - risque de cancer du sein significativement augmenté - index global risque > bénéfice

14 WHI : résultats sur événements vasculaires
Evénements Coronariens (286) AVC (212) Maladie veineuse Thromboembolique (218) Tous événements Vasculaires (1240) HTSM 0.37%/an 0.29%/an 0.34%/an 1.57%/an placebo 0.30%/an 0.21%/an 0.16%/an 1.32%/an Hazard ratio (IC) 1.29 (1.02 – 1.63) 1.41 (1.07 – 1.85) 2.11 (1.58 – 2.82) 1.22 (1.09 – 1.36)

15 WHI : risque d’AVC Incidence (mais pas mortalité) significativement augmentée par HTSM estro-progestatif - risque relatif : 41% - risque absolu : 8/ patients/années De façon homogène - de la 1ère (HR :1.53) - à 5ème année (HR : 1.32) Pour les accidents ischémiques et hémorragiques (HR : 1.4) Dans toutes les tranches d’âge : 50-59 ans (HR : 1.5) ans (HR : 1.46) De façon indépendante des : - facteurs de risque : HTA (36%),diabète (4%), tabac (50%).. - traitements : aspirine (20%), statines (7%)…

16 WHI-E in post menopausal women with hysterectomy (JAMA, 2004,291:1701-12)
10739 femmes (50-79 ans) ménopausées avec hystérectomie Estrogènes conjugués équins (0.625mg) vs placebo Etude arrêtée par NIH en février 2004, suivi moyen:6.8 ans 39%AVC: HR:1.39 ( ) : +12 AVC/10 000/an Non significatif pour IDM, cancers du sein et colo rectal, embolie pulmonaire, décès Diminution significative des fractures de hanche (0.61)

17 HTSM et AVC : méta-analyse
Stroke HERS WEST WHI Total 82 / 67 63 / 56 127/ 85 272 / 208 1.23 ( ) 1.10 ( ) 1.41 ( ) 1.27 ( ) Prévention primaire : WHI : incidence augmentée par estro-progestatifs et estrogènes seuls Prévention secondaire : risque augmenté mais de façon non signif. statist. par EP (HERS) et E seuls (WEST) Arrêt de l’étude anglaise WISDOM (oct 2002)

18 HTSM : Méta-analyse des études de cohortes et cas -témoins selon le statut socio-économique
Pfeffer et al 1978 Hernandez Avila et al 1990 Mann et al 1994 Heckbert et al 1997 Grodstein et al 2000 Varas-Lorenzo et al 2000 Combiné 0.2 0.5 1 2 5 Relative risk or odds ratio Rosenberg et al 1993 Sidney et al 1997 Sourander et al 1998 PAS d’ ajustement Ajustement

19 HTSM et AVC : en pratique
HTSM ne peut plus être conseillé en prévention vasculaire Si AVC artériel sous HTSM - Données insuffisantes - information de la patiente sur bénéfices/risques - arrêt fortement conseillé - reprise éventuelle au cas par cas selon les symptômes et les pathologies associées, Si TVC: contrindication formelle

20 Une grande leçon de modestie et de méthodologie!
HTSM et AVC : en résumé Augmentation du risque: - homogène sur 5 ans (# IDM) - statist. significatif sur l’incidence mais pas sur la mortalité - risque absolu faible : 8/10000/an(EP), 12/10000(E)>hystérectomie Pas d’indication en prévention vasculaire primaire ou secondaire, mais pas de contre-indication absolue : au cas par cas selon les autres bénéfices/risques Poursuite des essais (mais difficile!) - autres formulations, doses, voies d’administration… Identification des femmes à risque vasculaire - facteurs de risque vasculaire (HTA, tabac…) - biomarqueurs ou facteurs génétiques ? Une grande leçon de modestie et de méthodologie!

21 Causes et facteurs de risque d’AVC à prépondérence féminine
- Artérite de Takayasu - Dysplasie fibromusculaire - SICRET (SUSAC) - Sd anticorps antiphospholipides - Lupus systemique - Sd de Sneddon Facteurs de risque : - migraine

22 Migraine et accidents ischémiques cérébraux chez la femme jeune:
études cas-témoins utilisant les critères IHS Auteurs (année) Tzourio (1993) Lidegaard ( 1995) Tzourio (1995) Carolei (1996) Donaghy (1998) Patients N (age) 212 (15-80) 692 (15-44) 72 (15-44) 308 (15-44) 291 (15-44) AVC Ischém. Tous + AIT Tous Accident Ischémique OR (CI) 4.3 ( ) 2.8 (p<.001) 3.5 ( ) 3.7 (1.5 -9) 3.5 ( )

23 Risque d’infarctus cérébral chez la femme jeune selon le type de migraine (OR)
Tzourio (1995) Carolei (1996) Chang (1999) M sans aura ( ) 1.5 ( ) 2.97 ( ) M avec aura 6.2 (2.1-18) 5.2 (1.4-20) 3.81 ( )

24 Migraine seule:RR:3, CO seuls: RR:2
Contraceptifs oraux et infarctus cérébraux chez les jeunes migraineuses (OR) Migraine seule:RR:3, CO seuls: RR:2 Tzourio (1995) Chang (1999) Pas de CO 3.7 ( ) 2.27 ( ) CO 13.9 ( ) 16.9 ( ) CO + migraine + tabac : RR 34.4 dans l’étude WHO RR:35 dans MIGIC II

25 Risque accru d’accident ischémique chez la jeune migraineuse : en pratique
RR : 3 , mais faible risque absolu : 18/ /an Risque accru par tabac, CO, autres FDRV, et dans MA (6-8) En pratique (IHS task force, Cephalalgia 2000): - Pas de tabac, surtout si estro-progestatifs - Pas de contreindication aux estro-progestatifs en l’absence de MA ou d’autre facteur de risque - Utilisation de CO à faible teneur en estrogène - Progestatif pur si MA et/ou autre FDRV - Pas de traitement antithrombotique systématique - Arrêt des CO si céphalée crescendo ou permanente

26 Une efficacité différente des traitements selon le sexe ?
Aspirine Chirurgie carotide

27 Aspirine en prévention primaire chez la femme
(WHS - Ridker et al NEJM 2005) Etude prospective, randomisée, double aveugle aspirine 100mg un jour sur deux vs placebo. femmes en bonne santé ≥ 45 ans, suivies 10 ans 9% (NS p = 0.13) de IDM + AVC + décès vasculaire Pas de diminution des IDM (≠ homme) AVC: 19% (p=0.04), AIC 24% (p=0.09), HC 24% (p=0.31) 40% hémorragies digestives (transfusion) (p=0.02) STROKE Ischemic stroke Hemorrhagic stroke

28 Aspirine en prévention cardiovasculaire primaire
(Méta-analyse de 6 études, Ridker et al NEJM 2005) 5.0 0.2 0.5 1.0 2.0 BDT, 1988 PHS, 1989 TPT, 1998 HOT, 1998 PPP, 2001 Combined Placebo Better Aspirin Better WHS, 2005 Trial Relative Risk of Myocardial Infarction among Men Trial Relative Risk of Myocardial Infarction among Women Trial Relative Risk of Stroke among Men Trial Relative Risk of Stroke among Women RR = 0.68 ( ) P = 0.001 RR = 1.13 ( ) P = 0.15 RR = 0.99 ( ) P = 0.95 RR = 0.81 ( ) P = 0.01

29 Méta-analyse et indications de la chirurgie dans les sténoses carotides asymptomatiques
Hommes ACST ACAS Total Femmes 51/1021 18/544 69/1565 31/539 15/281 46/820 97/1023 38/547 135/2570 34/537 14/287 48/824 Evénements/Patients Sous chirurgie Médical Odds ratio 95%CI groupes (Rothwell, Lancet2004) 0.5 1 1.5 Odds ratio (95% CI)

30 AVC chez la femme L’ épidémie de demain
CO + tabac+ migraine: risque d’infarctus cérébral x 35 Grossesse: risque d’ AVC augmenté en post partum HTSM : facteur de risque mais pas CI absolue Chirurgie sténoses carotides asymptomatiques: efficacité préventive non prouvée chez la femme Aspirine, bonne pour le cœur de l’homme et le cerveau de la femme?