Régulation du métabolisme minéral Calcium et Phosphate DFGSM3 16 janvier 2015.

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2 Régulation du métabolisme minéral Calcium et Phosphate DFGSM3 16 janvier 2015

3 Objectifs Connaître (et comprendre) les mécanismes, les déterminants (et leurs modes d’action) de l’homéostasie du calcium http://www.cuen.fr/lmd/spip.php?rub rique17

4 Water … High Ca High Na High PO 4 Not that much water Low Na Low Ca Low PO 4 Where do we come from ?

5 Deux contraintes liées à la vie extra aquatique Maintenir l’homéostasie Développer une “charpente”, pour permettre le déplacement, c.a.d. permettre de vivre –La charpente doit permettre le développement de l’individu –La charpente doit savoir se réparer elle- même

6 Osm mOsm Na + mM K + mM Mg + + mM Ca + + mM Cl - mM Sea water 105045011 560 JellyfishSea water 1000460105110554 LobsterSea water 10004724716470 AlligatorFresh water 13831.52.5111 Duck138411103 Human290140412105

7 ECF 25 Ca mmol 25 mmol/j 20 mmol/j 10 mmol/j 5 mmol/j Cellules 0.25 mmol Os 25000 mmol (1000 g) 7 mmol/j Bilan du calcium chez l’adulte

8 Absorption intestinale de calcium D’après B.E.C. Nordin

9 Copyright ©2005 American Physiological Society Hoenderop, J. G. J. et al. Physiol. Rev. 85: 373-422 2005; doi:10.1152/physrev.00003.2004 Mechanism of epithelial Ca2+ transport

10 Déterminants de l’absorption intestinale de Ca Stimulants –1,25(OH)2 vitD –Carence calcique –Croissance –Grossesse –Oestrogènes Inhibiteurs –Vieillissement –Glucocorticoïdes –Hormones thyroïdiennes –Phytates –Oxalate

11 Bilan de calcium Calcium entry

12 CONSOMMATION INDIVIDUELLE DE CALCIUM EN FRANCE ( Boggio,1981, Ruiz, 1995, Hercberg, 1994, Euronut SENECA 1990, ASPCC 1994) ( Boggio,1981, Ruiz, 1995, Hercberg, 1994, Euronut SENECA 1990, ASPCC 1994) 0-400 mg/j 400-600 mg/j 600-800 mg/j 800-1000 mg/j 1000-1200 mg/j 1200-1600 mg/j > 1600 mg/j > 1600 mg/j Pourcentage de la population 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3-9 ans ANC 10-18 ansANC adulteANC plus de 55 ans ANC Consommation de calcium

13 Adaptation à des apports calciques insuffisants (< 500 mg/j) Diminution des entrées Entrées < Sorties Baisse de la calcémie PTH et 1,25(OH) 2 D Résorption osseuse Réabs. Tub. De Ca Entretien du bilan négatif de calcium

14 Conclusion Le maintien de la calcémie est prioritaire par rapport au maintien du bilan de calcium* * L. Lieben et al, J Clin Invest. 2012 May 1;122(5):1803-15

15 Bilan de calcium et calcémie

16 La variable régulée est la calcémie

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19 Récepteur sensible au calcium CaSR Récepteur du calcium CaSR

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21 P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009

22 P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009; P. Wellendorph et al, Vitam Horm, 2010

23 H2NH2N P P P COOH Int 560 20 40 80 60 100 120 140 160180200 220240 260280300 320 340 360380400 420 440 460 480 500 520 540 580 600 606 852 860 880 P 990 900920 940 960 98010001020 10401060 Ext 1078 VFT CRD Le récepteur du calcium: un RCPG

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26 Figure 1 Hypothetical model of interacting actions of amino acids and Ca2+ on the calcium-sensing receptor Figure 1 Hypothetical model of interacting actions of amino acids and Ca2+ on the calcium-sensing receptor Biochemical Society Transactions www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 1195-1198 Biochemical Society Transactions www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 1195-1198

27 Résumé Le récepteur du calcium détecte la concentration de calcium dans le milieu extracellulaire est un répresseur de la sécrétion d’hormone parathyroïdienne

28 Hormone parathyroïdienne

29 Structure de l ’hormone parathyroïdienne

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31 Récepteur de l’hormone parathyroïdienne

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33 Localisation des récepteurs de l ’hormone parathyroïdienne Rein Os (ostéoblastes) Cœur Foie Testicule Peau Poumon Cervelet …/…

34 Action de l’hormone parathyroïdienne sur le transport rénal de calcium

35 100 80 60 40 20 0 % Filtered load remaining Ca Mg Segmental handling of Ca and Mg

36 Ca, Mg Ca, Mg

37 Contrôle hormonal du comportement rénal du calcium PTH et réplétion en vitamine D PTH = 0 et réplétion en vitamine D PTH et carence en vitamine D PTH = 0 et carence en vitamine D 40 30 20 10 0 1 1,5 2 2,53 Réabsorption tubulaire de Ca µmol/100 mL de filtrat glomérulaire Calcémie (mmol/L)

38 Annual Reviews cortical thick ascending limb (TAL) Model of transport in the cortical thick ascending limb (TAL)

39 Net calcium absorption is proportional to transepithelial voltage in the TAL

40 The important of the ‘tight junction’

41 Annual Reviews distal tubule Model of transport in the distal tubule

42 Action de l’hormone parathyroïdienne sur la Vitamine D et ses métabolites

43 Biosynthèse et actions de la vitamine D

44 Prévitamine D3 Vitamine D3 PEAU Photosynthèse de la vitamine D Cholestérol 7-déhydrocholestérol UVB 290-315 nm

45 PRODUCTION CUTANEE DE VITAMINE D ET LATITUDE Pas de production Production de Avril-Mai à Septembre-Octobre Production de Janvier à Décembre 60°N 30°N 0 30°S 60°S

46 SOURCES ALIMENTAIRES DE VITAMINE D 30 g Saumon 30 g Sardine 30 g Hareng 30 g Anchois 100 g Flétan 100 g Anguille 150 g Thon 5 Oeufs 250 g Girolles 500 g Viandes 500 g Pâtés 500 g Abats 5  g (200 UI) de vitamine D 5  g (200 UI) de vitamine D 50 g Truite de mer 70 g Maquereau

47 Besoins en vitamine D

48 Epiderme Reins 1,25-(OH)2 D 1/2 vie: 4-6 h SITES D’ACTION RESERVES Foie Circulation sanguine VITAMINE D: SOURCES ET METABOLISME 25-(OH) D 1/2 vie: 30 j Vitamines D (D3+D2) (aliments, médicaments) 7-dehydrocholesterol Vitamine D3 1,25-(OH)2D3 Macrophages,...

49 1,25(OH) 2 vitamineD vitamine D 25-(OH) vitamine D + PTH, PTHrP + Calcium bas + Phosphates bas + IGF1 ± Insuline ± Oestrogènes ± PRL Inhibiteurs - 1,25(OH) 2 D 3 - Calcium haut - Phosphates haut - ketoconazole ± Corticostéroïdes CONTRÔLE TISSU-SPECIFIQUE DE LA 1-HYDROXYLASE Activateurs Rein + gamma Interferon + Lipopolysaccharides Inhibiteurs - ketoconazole - Corticostéroïdes ± 1,25(OH) 2 D 3 Activateurs Macrophages,... Macrophages,...

50 Action de l’hormone parathyroïdienne sur l’os

51 Remodelage osseux

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54 Copyright ©2007 The Endocrine Society Shoback, D. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:747-753 Wnt signaling pathway in osteoblasts

55 Copyright ©2007 The Endocrine Society Baron, R. et al. Endocrinology 2007;148:2635-2643 Role of Wnt/{beta}-catenin signaling in determining the cell fate from mesenchymal progenitor cells

56 L’os est un déterminant de la calcémie D’après D.H. Copp,Regulation of calcium and phosphate, Academic Press, 1961

57 Biosynthèse et actions de la vitamine D

58 Effets cellulaires de la 1,25(OH) 2 vitamine D

59 Action de la 1,25 (OH) 2 vitamine D sur l’os

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61 Remodelage osseux

62 Ostéoclaste Ostéoblaste RANK-L / RANK Ostéoprotégérine(OPG) PGE2 (+) IL1,IL6, TGF beta (+) Glucocorticoïdes(+) PTH (+) 1,25-(OH)2D (±) Estradiol (-) PGE2, IL1,IL6, TGF (-) Glucocorticoïdes (-) PTH (-) 1,25-(OH)2D (- ?) Estradiol (+) Pré-ostéoclaste COUPLAGE FORMATION-RESORPTION (II)

63 Action de la 1,25 (OH) 2 vitamine D sur le tubule rénal

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65 Contrôle hormonal du comportement rénal du calcium PTH et réplétion en vitamine D PTH = 0 et réplétion en vitamine D PTH et carence en vitamine D PTH = 0 et carence en vitamine D 40 30 20 10 0 1 1,5 2 2,53 Réabsorption tubulaire de Ca µmol/100 mL de filtrat glomérulaire Calcémie (mmol/L)

66 Expression de Calbindin D28k dans le néphron distal

67 Expression de TRPV5 dans le néphron distal Témoin Carence en Vit D Réplétion en vit D

68 Action de la 1,25(OH) 2 vitamine D sur l’intestin

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70 Autres actions de la vitamine D

71 Différenciation de l’épiderme (psoriasis) Défenses immunitaires (retarde rejets de greffes, diabète et autres maladies autoimmunes) Sécrétions hormonales,........... Différenciation cellulaire (antitumoral et anticancereux) Croissance et Minéralisation du squelette Absorption du Calcium et des phosphates alimentaires Effets de la vitamine D Effets de la vitamine DFertilité

72 Points-clés Bilan de calcium et calcémie sont 2 grandeurs indépendantes La variable régulée est la calcémie Le maintien d’une calcémie normale nécessite une sécrétion adaptée d’hormone parathyroïdienne et de calcitriol Les cibles de la PTH sont le tubule rénal et l’ostéoblaste/ostéocyte Les cibles du calcitriol sont le duodénum, le tubule rénal, l’ostéoblaste et le préostéoclaste