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LOSTEOPOROSE A LHEURE DES BIOTHERAPIES Pr Yves Maugars Nantes.

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1 LOSTEOPOROSE A LHEURE DES BIOTHERAPIES Pr Yves Maugars Nantes

2 DEFINITION DE LOSTEOPOROSE Maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la et du Os normal Ostéoporose avérée SILENCIEUSE Ostéoporose compliquée DOULOUREUSE

3 TRAITEMENTS et MARQUEURS DU REMODELAGE OSSEUX Oestrogènes Apparentés SERM Bisphos- phonates Dénosumab PTH discontinue Idéal? Strontium formation résorption Niveau de base

4 BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE: LE PASSE PRESENT A léchelon HORMONAL après résultats décevants de la Calcitonine (mais possibles nouvelles formes plus efficaces à venir?) après les conséquences systémiques négatives des gonadotropes seule la PTH a été la bonne surprise donnée non physiologiquement de manière séquentielle dans sa forme 1-34 en sous-cutanée quotidienne 18 mois

5 PHYSIOLOGIE DE LA PTH PTH Réabsorption rénale du Ca++ Synthèse de 1,25 (0H) 2 D 3 Absorption Ca ++ et PO 4 -- dans lintestin grêle Ajustement de la Calcémie - COOH H 2 N- La PTH stimule le remodelage osseux les ostéoblastes (différenciation et activité) les ostéoclastes (action sur la voie RANK) Ladministration séquentielle favorise lostéoformation

6 *P <0.001 vs. placebo TERIPARATIDE: Fracture Prevention Trial Fractures Vertébrales Placebo (64 / 448) PTH20 (22 / 444) PTH40 (19 / 434) RR 65%*RR 69%* % femmes >1 fracture vertébrale Si 2 fractures vertébrales: -77%

7 *P <0.05 vs. placebo TERIPARATIDE Fracture Prevention Trial Fractures non vertébrales mois % femmes Placebo PTH20 PTH40 * * 20

8 TERIPARATIDE Fracture Prevention Trial DMO lombaire Mois Fin détude Placebo TPTD20 TPTD40 % variation ± sem *p<0.001 vs placebo * * * * * * * * * *

9 Teriparatide et géométrie osseuse: Coupes du col fémoral de singes ovariectomisées Ovx PTH5W PTH1W Sham PTH 1PTH 5 Augmentation de la taille des os Diminution de la minéralisation

10 TERIPARATIDE EFFETS SECONDAIRES Placebo PTH 20 PTH 40 Arrêt du traitement5,6%7,1%9% nausées7.5%9.4%17,8%* céphalées8,3%8,1%13%* hypercalcémie1,1%9,2%*26%* (> 2,64mmol/l) (mais calcémie J+24h après l'injection SC non modifiée) Augmentation moyenne de la calciurie: 30 mg/jour Augmentation moyenne de luricémie: 13 à 25% Rares hypotension orthostatique (doses > 20)

11 TERIPARATIDE CONTRE-INDICATIONS Du fait de la survenue à fortes doses dostéosarcomes chez la rate Enfants Métastase osseuse ou antécédent de tumeur maligne osseuse Radiothérapie osseuse Maladie osseuse métabolique autre que lostéoporose Maladie de Paget (ou phosphatases alcalines osseuses élevées et inexpliquées) Du fait de leffet hypercalcémiant Hypercalcémie pré-existante Lithiase urinaire calcique Lactation et grossesse

12 EN PRATIQUE, le TERIPARATIDE Indication dans lostéoporose post-ménopausique sévère et fracturaire, Avantages:efficacité spectaculaire en 18 mois (DMO, fractures) bonne tolérance générale (hypercalcémie transitoire modérée) Inconvénients:prise quotidienne en injections sous-cutanées coût perte osseuse après larrêt (nécessité de « verrouiller » le traitement avec un anti-résorptif)

13 BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE: LACTUALITE AU PRESENT A léchelon LOCAL connaissance des voies de signalisation des ostéoblastes et des ostéoclastes 90% du contrôle de la résorption passe par la voie RANK–RANK-L fabrication danticorps neutralisant les molécules clef de manière très spécifique et humanisée rapidité du passage aux essais animaux – phases 1 à 3 humaines

14 LA VOIE RANK – RANK-L Ostéoblaste = cellule « maîtresse » Pré-ostéoclaste = cellule « esclave » Ostéoclaste activé différentiation RANK-L RANK sRANK-L M-CSF + OSTEOPROTEGERINE Monocytes Ac anti-RANK-L

15 DENOSUMAB Ac anti-RANK-L = même action inhibitrice locale que lostéoprotégérine Anticoprs monoclonal complètement humanisé dirigé contre le RANK Ligand IgG 2 Très forte affinité Bonne spécificité, sans toucher aux TNFα, TNFß, TRAIL, ou CD40L

16 ETUDE FREEDOM PREVENTION DES FRACTURES VERTEBRALES denosumab(%) placebo(%) ARR NNT P Nouvelle fracture vertébrale 86 (2.3) 264 (7.2) <0.001 Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:

17 ETUDE FREEDOM FRCATURES PERIPHERIQUES ET FRACTURES DE HANCHE Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361: denosumab(%) placebo(%) ARR NNT P Fractures non vertébrales 238 (6.5) 293 (8.0) Fractures de hanche 26 (0.7) 43 (1.2)

18 DENOSUMAB: EFFETS SECONDAIRES Effets secondaires usuels FREEDOMDenosumab (%)Placebo (%) Total92,893,1 Arrêt du traitement4,95,2 Hypocalcémie00,1 Infection Chute Eczema Flatulence Cellulite0.3<0.1 Commotion cérébrale<0.10.3

19 DENOSUMAB: EFFETS SECONDAIRES Effets secondaires sérieux Dénosumab (%) Placebo (%) Décès1,82,3 E II sérieux25,825,1 Cancer Osteonécrose mandibulaire00 Infections sévères4,13,4 Complication cardio-vasculaire4,84,6 Infarctus du myocarde1,21,0 Fibrillation auriculaire0,70,7 AVC1,41,4

20 DENOSUMAB EN PRATIQUE Pas deffet rénal +++ Pas dinteraction médicale connue Injections sous-cutanées semestrielles Coût denviron 100 par mois

21 BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE LE FUTUR UTILISATION DES MOYENS TRES PUISSANTS ANTIRESORPTIFS ET OSTEOFORMATEURS A NOTRE DISPOSITION EN TRAITEMENTS SEQUENTIELS ET ALTERNES Exemple:x mois de Tériparatide formation dostéoïde puis un antirésorptif préservation du résultat repos minéralisation secondaire …

22 Les voies dactivation de lostéoformation niveau cellulaire membranaire Activation de la voie WntInactivation de la voie Wnt Voie dite canonique

23 Les voies dactivation de lostéoformation niveau cellulaire membranaire Facteurs influençant cette voie canonique La Sclérostine est une Dan glycoprotéine sécrétée par les ostéocytes La sFRP et la WIF1 sont sécrétées par les ostéoblastes Toutes inhibent la liaison Wnt1- LRP5/6-Frizzled Phase 2: Ac anti-sclérostine SCLEROSTINE Apoptose des ostéocytes

24 LES VOIES DE LOSTEOCLASTE Phase 3: Ac anti-Cathepsine = ODANACATIB CATHEPSINE K

25 CONCLUSIONS LES BIOTHERAPIES ARRIVENT EN FORCE DANS LOSTEOPOROSE AVANTAGES très bonne tolérance efficacité excellente CRAINTESexcès de résorption au long cours (os « gelé ») excès de formation (ostéosclérose) AVENIR : ALTERNER CES PRODUITS POUR RECONSTRUIRE UN OS NOUVEAU TOUT EN PRESERVANT LE REMODELAGE OSSEUX ASSOCIANT FORMATION ET RESORPTION

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27 PLACE RESPECTIVE DES DIFFERENTS TRAITEMENTS

28 Question 1: Quels patients doivent faire lobjet dun dépistage de lostéoporose? 3 conditions amènent à envisager une prévention potentielle de lostéoporose par Absorptiométrie - facteurs de risque dostéoporose - fracture à basse énergie - dépistage systématique

29 Question 2: Est-ce bien une ostéoporose? Eliminer dautre causes de déminéralisation osseuse Ostéomalacie Myélome Bilan minimalCalcémie Phosphorémie Electrophorèse des protides

30 Question 3: Y a-t-il une carence en Vitamine D? Dosage systématique Posologie de Vitamine D3 en fonction du dosage (normale 75 – 150 nmol / l) Valeur normale :pas de supplémentation (voire supplémentation hivernale de substitution, type ui par jour, avec le calcium par exemple, ou ui / 2-3 mois) 55 – 75 nmol / l ui de Vitamine D3 en 1 prise puis substitution ( ui / 2-3 mois) 35 – 55 nmol / l : ui de Vitamine D3 en 1 prise puis substitution ( ui / 2-3 mois) < 35 nmol / l : ui de Vitamine D3 en 2 prises puis substitution ( ui / 2-3 mois)

31 Question 4: Les apports calciques doivent-ils être supplémentés? Auto-questionnaire calcique HOMEOSTASIE phosphocalcique ni trop de calcium (effets secondaires +) ni pas assez de calcium (augmente la résorption) Besoins revus à la baisse si correction de la carence en vitamine D 800 – 900 mg par jour suffisants apports alimentaire ou en eau de boisson ou en supplémentation Evaluation des besoins > 900 mg par jourpas de supplémentation mg par jour500 mg par jour < 400 mg / jour :1000 mg par jour

32 Question 5: Est-ce une femme ménopausée et jeune à risque de cancer du sein avec une ostéoporose modérée et à prédominance trabéculaire? Envisager dabord le Raloxifène sauf si atcd de thrombophlébite ou dembolie Autres effets secondaires:crampes (début de traitement)

33 Question 6: Y a-t-il au moins 2 fractures vertébrales? Envisager dabord le Tériparatide Contre-indications: cancer ostéophile récent ou évolutif maladie de Paget hypercalciurie calcul des voies urinaires calciques Effets secondaires rares nausées, céphalées, hypotension hypercalciurie, hypercalcémie transitoire hyperuricémie

34 Choix des Bisphosphonates ou du Strontium, ou du Dénosumab BisphosphonatesDénosumab R. Strontium Contre-indicationsCl créatinine < 30 Allergie au D. Cl créatinine < 30 thrombophlébite Effets secondairesdouleurs pseudo-grippales diarrhée très raresœsophagite DRESS uvéite non établisnécrose mandibulaire nécrose mandibulaire fractures atypiques

35 Arguments du choix entre un Bisphosphonate (BP), le Dénosumab (D) et le Strontium (S) Préférence du patient informé Observance général du patient switch BP ou D vers S ou S ver BP ou D (mais pas BP vers D ou D vers BP) plutôt BP ou D si élevés éviter S éviter BP per os BPvo < BPiv < RS < Dsc D ou BP parentéral ou BP per os ou S per os Efficacité des traitements antérieurs Tolérance des traitements antérieurs Marqueurs du remodelage osseux éventuellement (CTX) Antécédent de phlébite Terrain atopique Terrain de diarrhée Terrain de troubles digestifs hauts Modalité dadministration: per os vs parentéral quotidien vs séquentiel Coût

36 COMPARAISON DES EFFETS ANTI-FRACTURAIRES Fractures vertébrales Fractures périphériques Raloxifène+++/- Zolédronate+++ Risédronate+++ Alendronate+++ Ibandronate+++ Dénosumab+++ Tériparatide+++++ Strontium+++

37 COUTS ET INDICATIONS INDICATIONSCOUT pour 3 ans Raloxifène Ostéoporose post-mén 960 Zolédronate Ostéoporose post-mén. homme, cortico 1230 (IV) Risédronate Ostéoporose post-mén homme, cortico 1110 Alendronate Ostéoporose post-mén homme 780 Ibandronate Ostéoporose post-mén VO :840 IV :1110 Dénosumab Ostéoporose post-mén SC: 1800 ? PTH Ostéoporose post-mén homme, cortico 7800 (1,5 ans) Strontium Ostéoporose post-mén 1740

38 PLACE TEMPORELLE DES TRAITEMENTS OSTEOPOROSE PREVENTION… …FRAGILITE…...FRACTURES ans TERIPARATIDE BISPHOSPHONATES OESTROGENES RALOXIFENE STRONTIUM DENOSUMAB


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