Fabrice Pirot Laboratoire de Pharmacie Galénique Industrielle

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1 Aspects techniques et réglementaires des préparations pharmaceutiques hospitalières
Fabrice Pirot Laboratoire de Pharmacie Galénique Industrielle Praticien Hospitalier des Hospices Civils de Lyon Groupement Hospitalier Edouard Herriot - Service Pharmaceutique Fabrication et contrôles des médicaments - Pavillon X Place d'Arsonval - F Lyon cedex 03 azerazerazeraz

2 L’Afssaps a publié en 2007 une décision relative aux Bonnes Pratiques de Préparation.
Ce document, qui définit les modalités de réalisation des préparations pharmaceutiques, a pour objectif de garantir la qualité des préparations réalisées par les pharmaciens en ville ou à l’hôpital. 3 décembre 2007 26 septembre 2006

3 Qu'est-ce que sont les bonnes pratiques de préparation
Qu'est-ce que sont les bonnes pratiques de préparation ? L’Afssaps s’est engagée dans la rédaction d’un texte commun pour les préparations magistrales, les préparations hospitalières et les préparations officinales. Le projet de Bonnes Pratiques de Préparation a été mis en enquête publique du 10 mai au 25 juin 2007 afin de recueillir l’avis des professionnels de santé concernés. Les bonnes pratiques de préparation constituent un texte de référence opposable, destiné aux pharmaciens de ville et aux pharmacies intérieures des établissements de santé, afin de garantir la qualité de leurs préparations pharmaceutiques.

4 Qu'est-ce qu'une préparation hospitalière
Qu'est-ce qu'une préparation hospitalière ? Ces préparations ne peuvent être effectuées dans les pharmacies que si un système d’assurance de la qualité a été mis en place selon les modalités définies par le document et pour des volumes de production compatibles avec les moyens humains et techniques dont ces pharmacies disposent. Le seuil maximal de production des préparations réalisées en petites séries, dans les conditions définies par les bonnes pratiques de préparation, est fixé à 300 unités par lot. Par ailleurs, il souligne différentes mesures permettant concrètement d’améliorer la sécurité des préparations et notamment la traçabilité à toutes les étapes de la chaîne de préparation. De plus, le document aborde et définit la conduite à tenir dans des cas particuliers tels que la préparation des médicaments stériles ou la sous-traitance des préparations.

5 Qu'est-ce qu'une préparation hospitalière
Qu'est-ce qu'une préparation hospitalière ? Une préparation hospitalière est tout médicament, à l’exception des produits de thérapies génique ou cellulaire, préparé en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée, par une pharmacie à usage intérieure d’un établissement de santé (PUI) ou par un établissement pharmaceutique autorisé au sein d’un établissement de santé (EP/ES). On entend par spécialité disponible, une spécialité qui bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché prévue à l’article L au CSP ou de l’autorisation d’utilisation temporaire prévue à l’article L du CSP. Une préparation hospitalière est réalisée à l’avance et en petites séries. Ce n’est pas une préparation magistrale. Elle est dispensée sur prescription médicale à un ou plusieurs patients de l’établissement.

6 Déclaration des Préparations hospitalières (mise à jour : 6 décembre 2007 ) Depuis le 24 novembre 2004, les pharmaciens assurant la gérance des pharmacies à usage intérieur et les pharmaciens responsables des établissements pharmaceutiques autorisés au sein des établissements de santé ont l'obligation de déclarer à l'Afssaps les préparations hospitalières (PH) qu'ils réalisent.

7 La déclaration d'une PH, dont le contenu est fixé par l'arrêté du 29 décembre 2003, contient : Identité du déclarant Nom de la PH Dosage Forme pharmaceutique Son (ses) principe(s) actif(s) La pathologie pour laquelle elle est prescrite et la justification du recours à une préparation hospitalière.

8 Au 30 juin 2005, environ 3000 préparations hospitalières, réalisées en France dont 40% réalisées en pédiatrie ont été déclarées à l'Afssaps.

9 Qu'est ce que la télédéclaration
Qu'est ce que la télédéclaration ? C'est un dispositif qui vous permet de déclarer les préparations hospitalières réalisées, directement dans la base de données de l'Afssaps spécifiquement dédiée. Ce dispositif offre de multiples avantages, tels la mise à disposition de référentiels, l'édition des déclarations, la restitution automatique du bilan bi-annuel etc. Comment procéder à la télédéclaration ? Dans un premier temps, vous devez vous inscrire, puis l'Afssaps vous transmettra par mail un numéro d'identifiant qui vous permettra d'accéder à l'application " télédéclaration " pour effectuer la déclaration des préparations hospitalières.

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11 Qui doit déclarer ? C'est le pharmacien responsable de l'établissement pharmaceutique ou le pharmacien gérant de la PUI dans lesquels sont réalisées les préparations hospitalières. Que faut-il déclarer ? Toutes les substances actives (quantitativement et qualitativement) Les excipients (qualitativement), seulement s'ils ne sont pas inscrits à la Pharmacopée ; Les adjuvants de préparation (qualitativement), seulement s'ils sont d'origine biologique.

12 Qu'entend-t-on par adjuvants de préparation
Qu'entend-t-on par adjuvants de préparation ? Ce sont les matières premières entrant dans le procédé de préparation, éliminées lors d'une étape ultérieure et ne figurant pas dans la composition du produit fini ( réactifs de production, composants de milieu de culture, etc.). Une préparation hospitalière de placebo doit-elle être déclarée ? Oui, deux cas se présentent : - si le placebo contient un excipient non inscrit à la pharmacopée, le placebo doit être déclaré comme toute préparation hospitalière ; - si tous les excipients du placebo sont inscrits à la pharmacopée, le placebo doit être déclaré mais le tableau listant les composés restera vide et un commentaire précisant qu'il s'agit d'un placebo sera ajouté en fin de saisie.

13 Les opérations de déconditionnement de spécialités pharmaceutiques de leur conditionnement d'origine et leur "reconditionnement" dans un autre emballage sont-elles soumises à déclaration ? Non, dès lors que la composition et la forme galénique ne sont pas modifiées. Il s'agit par exemple du reconditionnement individuel en vue d'une dispensation, du reconditionnement en monodoses d'une spécialité présentée en multidoses. La reconstitution de spécialités pharmaceutiques (cytostatique par exemple) est-elle une préparation hospitalière ? Non, si les spécialités pharmaceutiques sont reconstituées selon les indications mentionnées dans le RCP.

14 Les "pré-solutés standard" réalisés à l'avance, en petites séries et dans lesquels sont ajoutés extemporanément des acides-aminés, vitamines … sont-ils soumis à déclaration ? Oui ce sont des préparations hospitalières donc soumis à déclaration. Qu'entend-t-on par "nouvelle" préparation hospitalière et comment la déclarer ? Il s'agit de toute préparation hospitalière comportant une nouvelle substance active, une nouvelle association de substances actives, un nouvel excipient (sous réserve qu'il ne soit pas inscrit à la pharmacopée), un nouvel adjuvant de préparation (à condition qu'il soit d'origine biologique), ou il s'agit d'une nouvelle forme pharmaceutique ou d'un nouveau dosage d'une préparation hospitalière déjà déclarée. Elle est à déclarer dans un délai maximum d'un mois qui suit sa réalisation.

15 Est-ce une nouvelle préparation si l'origine de la substance active change ? Oui, si le fabricant change ou si l'origine est biologique alors qu'elle était précédemment synthétique, la substance active est considérée comme nouvelle et est donc soumise à une nouvelle déclaration. Quand signale-t-on l'arrêt de fabrication d'une préparation hospitalière ? Un bilan périodique qualitatif et quantitatif de toutes les préparations effectuées et de toutes les préparations cessées est à transmettre à l'Afssaps tous les deux ans à compter de la date de parution de l'arrêté (24/01/04). Le motif de cessation y est invoqué ainsi que son caractère définitif ou transitoire pendant la période considérée.

16 Le nombre d'unités produites pendant la période considérée correspond-t-il au nombre total d'unités fabriquées ou au nombre d'unités disponibles pour les services de soins ? Le nombre d'unités produites pendant la période considérée correspond au nombre total d'unités fabriquées. Peut-on réaliser une préparation hospitalière par déconditionnement d'une spécialité pharmaceutique ? La réalisation d’une préparation hospitalière à partir du déconditionnement d’une spécialité pharmaceutique doit revêtir un caractère exceptionnel lié aux exigences du moment. L’utilisation de la matière première, lorsqu’elle est disponible et lorsqu’elle est de qualité pharmaceutique, devra être en tout état de cause privilégiée.

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18 PH est réalisée si: Vérification par Pharmacien de la conformité aux textes en vigueur Evaluation des moyens appropriés pour la réalisation et le contrôle Appréciation de la faisabilité Organigramme précis du personnel Bonnes pratiques de Pharmacie Hospitalière (Arrêté du 22 juin 2001)

19 Dossier de lot de préparation est constitué pour chaque lot préparé afin d’assurer la traçabilité Lot : Quantité définie d’une matière première, d’un article de conditionnement ou d’une préparation terminée en une opération ou en une série d’opérations, telle qu’elle puisse être considérée comme homogène. Par exemple : une préparation magistrale pour un seul patient correspond à un lot ; plusieurs préparations magistrales de formules identiques dont la préparation est commune constituent un lot ; une préparation hospitalière ou officinale correspond à un lot.

20 On entend par matière première à usage pharmaceutique tous les composants d'un médicament, à savoir : - la ou les substances actives ; - le ou les excipients, y compris l'eau ; - les éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être administrés chez l’homme (exemple : capsules dures ou gélules). Pour l'exécution des préparations, seules les matières premières répondant aux spécifications de la pharmacopée sont utilisées, sauf en cas d'absence de matière première répondant aux-dites spécifications disponibles et adaptées à la réalisation de la préparation considérée

21 Points clefs: Pharmacien : Analyse de conformité des matières premières à la Pharmacopée Fournisseur : Système d'assurance de la qualité Garantie de reproductibilité et d’homogénéité de la qualité Traçabilité des lots Certificat de conformité aux bonnes pratiques délivré par l’Afssaps ou par les autorités compétentes des pays de l’Union Européenne Réception : contrôle de l’intégrité du conditionnement primaire Contrôles : Certificat d’analyse du fournisseur En absence de certificat, le Pharmacien s’assure par des contrôles appropriés de la conformité de la matière première à la monographie générale « Substances pour usage pharmaceutique ». Échantillon de chaque lot conservé dans une échantillonthèque (1 an) Stockage : « premier entré/premier sorti » et « premier à périmer/premier à sortir » Mélange de plusieurs lots d’une matière première dans un même récipient est interdit, ainsi que le transvasement à partir du récipient d’origine.

22 Dispositions générales de préparation Une seule préparation à la fois… Prévention des contaminations croisées Propreté du matériel, protection et hygiène du personnel Mise en œuvre des matières premières: Méthodes de mesure des quantités Enregistrement (ticket de pesée) Identification permanente au cours des opérations

23 Conditionnement Les contrôles en cours de conditionnement concernent notamment : - l’aspect général des articles de conditionnement utilisés ; - la présence de l’ensemble des articles de conditionnement ; - le fonctionnement correct des appareillages automatiques, notamment au niveau de l’impression du numéro de lot et de la péremption ; - la pré-impression éventuelle des articles de conditionnement.

24 Quarantaine Date limite d’utilisation (à défaut pas plus d’un mois) Étiquetage (notice de bon usage éventuellement) Pharmacien est seul apte à libérer le lot de la préparation Décision formalisée dans le dossier de lot Echantillonthèque des préparations terminées : Conservation pendant une durée au moins égale à leur date limite d’utilisation augmentée d’un an.

25 Les contrôles font partie des bonnes pratiques de préparation
Les contrôles font partie des bonnes pratiques de préparation. Les exigences fondamentales sont les suivantes : - Installations adaptées - Personnel qualifié et régulièrement formé aux activités de contrôle - Procédures écrites disponibles pour l’échantillonnage, l’analyse des matières premières et des préparations terminées et, le cas échéant, pour la surveillance des paramètres de l’environnement, - Échantillons prélevés selon des méthodes approuvées, - Matériel qualifié et les méthodes d’analyse validées, - Relevés établis manuellement et/ou par des appareils d’enregistrement. En l'absence de moyens attribués ou existants à la pharmacie, le recours à d'autres laboratoires extérieurs à la pharmacie, pour réaliser des analyses en sous-traitance, est possible

26 Echantillonnage et procédures écrites : - la méthode d'échantillonnage - la quantité d'échantillons à prélever ; - les instructions pour toute division éventuelle de l'échantillon ; - toute précaution particulière des produits stériles ou dangereux ; - Les échantillons sont représentatifs du lot dont ils sont issus. Deux cas possibles: Fournisseurs autorisés: Uniquement vérification de cohérence entre le contenant et le certificat d’analyse fournis. Autres fournisseurs : chaque contenant fait l’objet d’un prélèvement et d’un contrôle complet.

27 Les méthodes d'analyse sont validées
Les méthodes d'analyse sont validées . Les résultats, datés et signés, des analyses sont conservés dans le dossier de lot de la préparation et vérifiés en vue de s'assurer de leur cohérence. Les enregistrements des analyses comprennent au moins les données suivantes : - le nom du produit, le cas échéant, son dosage ; - le numéro de lot et le nom du fournisseur ; - les références aux spécifications correspondantes et aux procédures écrites de contrôle; - les références des réactifs utilisés ; - les résultats datés et signés des analyses, y compris les observations et les calculs, ainsi que les références à tout certificat d'analyse externe ; - les dates des contrôles ; - l'identification des opérateurs ; - une décision d'acceptation ou de refus datée et signée.

28 Principe de base : Dans la mesure du possible, les contrôles sont effectués par une personne différente de celle ayant préparé le produit. Contrôles physico-chimiques pour les matières premières et pour les préparations terminées soumises à échantillothèque; Contrôles microbiologiques mentionnés par la pharmacopée pour les formes stériles Contrôles mentionnés dans les monographies de la pharmacopée pour les matières premières Contrôles galéniques mentionnés par la pharmacopée pour les différentes formes pharmaceutiques des préparations terminées ; Contrôle rendu nécessaire par le caractère de la préparation terminée, notamment la teneur en substance(s) active(s) ; Contrôles d'environnement (air, surfaces).

29 La documentation est un outil de transmission et de conservation de l’information essentiel à la gestion de la qualité. Valider la faisabilité de la préparation Déclarations des préparations hospitalières à AFSSAPS par les PUI.

30 Matières Premières à usage pharmaceutique ou des spécialités pharmaceutiques
stériles (spécifications de la pharmacopée concernant notamment la contamination microbiologique initiale et les endotoxines bactériennes). Procédés : Il existe trois principaux procédés de préparation : - la stérilisation terminale ; - la filtration stérilisante ; - la préparation aseptique.

31 La stérilisation terminale : chaleur humide est la méthode de choix.

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33 La filtration stérilisante : A effectuer aussi près que possible du point de remplissage.
Les opérations qui suivent la filtration stérilisante sont réalisées dans des conditions aseptiques. Il faut tenir compte de la contamination microbienne (biocharge) avant filtration Parfois nécessité d’un pré-filtre Vérifier l’intégrité du filtre après usage (point de bulle).

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35 La préparation aseptique : maintenir la stérilité d’un produit obtenu à partir de composants stériles (matières premières, articles de conditionnement) en utilisant des matériels de préparation stérilisés selon les méthodes décrites à la pharmacopée. La préparation est exclusivement réalisée avec du matériel stérile et non réutilisable (par exemple seringues, aiguilles, système de transfert, système de filtration, contenant final) et avec des matières premières stériles. Zones à atmosphères contrôlée :

36 Les locaux sont placés en surpression par rapport à l’environnement extérieur. Les
écarts de pression entre locaux adjacents relevant de classes différentes sont de 10 à 15 Pascals et sont surveillés. Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une différence de pression sont équipées d’un indicateur de gradient de pression et ce gradient de pression est régulièrement relevé ou consigné de toute autre manière et si possible relié à un système d’alarme.

37 ZONE ASEPTIQUE B A C C C B A C C C C SAS ZONE DE PREPARATION
HORIZONTAUX FLUX C APT ET AUTRES ASEPTIQUES ZONE DE TRANSIT SAS B A C C C C VERTICAUX FLUX CYTOSTATIQUES SAS PRODUITS VESTIAIRE HOMMES VESTIAIRE FEMMES COULOIR

38 ISOLATEURS ET ENCEINTES ISOTECHNIE
Sas permettant l’accès à l’isolateur. Opérations d’entrée et de sortie font l’objet de procédures validées et mises en application. Les dispositifs de préparation et l’ensemble du matériel nécessaire à la préparation ou au contrôle dans l’isolateur sont obligatoirement soumis à un cycle de stérilisation. La stérilisation chimique : gaz stérilisant (acide peracétique ou le peroxyde d’hydrogène). Essais d’étanchéité de l’isolateur, de ses annexes et des gants de manipulation.

39 HOTTES A FLUX D’AIR LAMINAIRE
Horizontal (0.45 m.s-1) protège les préparations d’une contamination Vertical (0.30 m.s-1) protège le préparateur d’une intoxication (ex: cytotoxiques, cultures cellulaires,...)

40 HOTTES A FLUX D’AIR LAMINAIRE VERTICAL
Schéma de ventilation correspondant à celui des postes de sécurité microbiologique (PSM) de type II avec un système de régulation des débits avec alarme, Présence de trois filtres Haute Efficacité pour les Particules de l'air de la classe EU14, Extraction de tout l'air de l'enceinte vers l'atmosphère extérieure, par un dispositif de raccordement indirect sans recyclage, Plan de travail non perforé, Cuve facilement nettoyable.

41 HOTTES A FLUX D’AIR LAMINAIRE VERTICAL
Poste de Sécurité Microbiologique de type II : Chambre de manipulation partiellement ouverte sur le devant. Aspiration au bord avant du plan de travail : veine de garde barrière entre le manipulateur et la manipulation. Une quantité d'air égale à celle qui forme ce barrage est évacuée hors de l'enceinte après filtration sur filtre très haute efficacité. Alimentation par un flux d'air filtré (filtre très haute efficacité), uniforme et unidirectionnel, dirigé vers le bas. La laminarité du flux assurée par la géométrie de la chambre de manipulation et celle de la chambre de surpression en amont du filtre et par une répartition homogène de la vitesse du flux : 0,4 m/s± 20% en tous points. Le flux est repris dans les bandeaux d'aspiration à l'avant et à l'arrière du plan de travail puis soufflé par le ventilateur dans la chambre de surpression et dirigé vers le filtre de rejet ou à nouveau dans la chambre de manipulation après filtration.

42 Schéma d'installation d'un PSM
A et B sont à éviter D et C sont les meilleurs emplacements Eviter les endroits poussiéreux ou chargés en vapeur corrosive et les variations brutales de température. Le sol doit être plan. Prévoir un espace minimum de 20 cm entre le dessus du poste et le plafond. Les pieds du support ou de la paillasse doivent être suffisamment stables pour ne pas générer de vibrations lorsque le poste est en fonctionnement : proscrire les roulettes L'épaisseur de la paillasse ne doit pas excéder 10 cm afin d'avoir une distance coudes genoux qui permette un travail dans des conditions normales de confort.

43 Exemple d’utilisation d’une hotte à flux d’air laminaire vertical

44 Critères de choix de la zone d’atmosphère contrôlée et de l’équipement
Stérilisation terminale

45 Critères de choix de la zone d’atmosphère contrôlée et de l’équipement
Préparation aseptique et filtration stérilisante

46 Critères de choix de la zone d’atmosphère contrôlée et de l’équipement
Préparation aseptique et filtration stérilisante pour les substances dangereuses