PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE DES ANTI-EPILEPTIQUES 20 novembre 2015

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1 PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE DES ANTI-EPILEPTIQUES 20 novembre 2015
UNIVERSITE PARIS Descartes DCEM 1 – UE 12 (S7) PHARMACOLOGIE PHARMACOLOGIE DES ANTI-EPILEPTIQUES novembre 2015 (11h-12h) amphi Portier Professeur Gérard PONS Faculté de Medecine René Descartes - Université ParisV 1

2 EPILEPSIE DEFINITIONS
- LES CRISES : ALTERATIONS TRANSITOIRES DU COMPORTEMENT LIEES A UNE DECHARGE ANORMALE SYNCHRONE D ’UNE POPULATION DE NEURONES CEREBRAUX PLUSIEURS TYPES : PARTIELLES, GENERALISEES (ABSENCES, MYOCLONIQUES, TONICO-CLONIQUES) L ’EPILEPSIE : TROUBLE DU FONCTIONNEMENT CEREBRAL CARACTERISE PAR LA SURVENUE PERIODIQUE ET IMPREVISIBLE DE CRISES - LES SYNDROMES EPILEPTIQUES (Les épilepsies) : DIFFERENTES CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET ELECTRIQUES  TRAITEMENTS, REPONSES AU TRAITEMENT, PRONOSTIC, DIFFERENTS 2

3 EPILEPSIE GRAVE FREQUENTE - 50 MILLIONS/MONDE
- INCIDENCE : 20-70/ /AN - PREVALENCE : % - ENFANT > ADULTE GRAVE - 1/4 CAS : RESISTANTE AU TRAITEMENT, INVALIDANTE 3

4 Incidence de l’épilepsie
300 50 3 10 20 ans Incidence / hab/a 4

5 SCHEMAS PHYSIOPATHOLOGIQUE - PHARMACOLOGIQUE
Perte de l’équilibre excitation / inhibition 1 - MEMBRANE DES NEURONES - CANAUX SODIQUES VOLTAGE - DEPENDANTS - EPILEPSIES GENERALISEES TONICO-CLINIQUES - CANAUX CALCIQUES VOLTAGE - DEPENDANTS (TYPE-T) - ABSENCES 2 - TRANSMISSION SYNAPTIQUE - TRANSMISSION GABA-ERGIQUE - LARGE SPECTRE ANTIEPILEPTIQUE - TRANSMISSION GLUTAMATERGIQUE - ? 5

6 Ion distribution across the neuron membrane at rest
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10 Receptor-operated ionic channels : the –aminobutyric acid (GABA) receptor
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11 GABA shunt reactions are responsible for the synthesis, conversation and metabolism of GABA. GABA-T, GABA –oxoglutarate transaminase; GAD, glutamic acid decarboxylase; SSADH, succinic semialdehyde dehydrogenase 11

12 Schematic views of four types of glutamate receptor
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13 Transmembrane topology and functional domains of AMPA receptors
Transmembrane topology and functional domains of AMPA receptors. The X represents the location of the QR site in the second membrane domain 13

14 SCHEMAS PHYSIOPATHOLOGIQUE - PHARMACOLOGIQUE
EPILEPTOGENESE : COMPLEXE - ENCORE MAL COMPRISE - MODIFICATION DES PROPRIETES DES CANAUX MEMBRANAIRES  - AUGMENTATION DE L ’EXCITATION - CANAUX SODIQUES - CANAUX CALCIQUES - MODIFICATION DE LA TRANSMISSION SYNAPTIQUE  - DIMINUTION DE L ’INHIBITION - ROLE DU GABA (ACIDE -AMINOBUTYRIQUE) (RECEPTEURS GABA, ASSOCIES AU CANAL CHLORE)  - AUGMENTATION DE L ’EXCITATION - ROLE DU GLUTAMATE (RECEPTEURS NMDA, AMPA) 14

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17 MECANISME D ’ACTION DES ANTIEPILEPTIQUES
D C I CANAUX SODIQUES TRANSMISSION CANAUX CALCIQUES VOLTAGE-DEPENDANTS GABA-ERGIQUE VOLTAGE-DEPENDANTS FREINE RETOUR DES  DUREE OUVERTURE CANAUX DE ETAT CANAL CHLORE INACTIVE A ETAT ACTIVE PHENOBARBITAL* LIAISON GABA-RECEP GABA-A  PHENYTOINE CARBAMAZEPINE A. VALPROIQUE BENZODIAZEPINES - DIAZEPAM AGONISTES RECEPTEURS - CLONAZEPAM GABA-A - CLOBAZAM ETHOSUXIMIDE * Faible effet antagoniste de l ’activité excitatrice au niveau des récepteurs AMPA 17

18 MECANISME D ’ACTION DES ANTIEPILEPTIQUES
DCI CANAUX SODIQUES TRANSMISSION CANAUX CALCIQUES VOLTAGE-DEPENDANTS GABA-ERGIQUE VOLTAGE-DEPENDANTS FOSPHENYTOINE cf PHENYTOINE LAMOTRIGINE VIGABATRIN INHIBITEUR IRREVERSIBLE DE LA GABA TRANSAMINASE  CONCENTRATION DU GABA FELBAMATE ? ? ? TOPIRAMATE*  FREQUENCE D ’ACTIVATION DES RECEPTEURS GABA A ET GABA B GABAPENTINE ANALOGUE DU GABA TIAGABINE INHIBITEUR DE LA RECAPTURE DU GABA * Faible effet antagoniste de l ’activité excitatrice au niveau des récepteurs AMPA 18

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20 MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES ANCIENS
DCI SPECIALITE VOIES D ’ADMINISTRATION/F. GALENIQUES PO IV IM AUTRES PHENOBARBITAL GARDENAL (cp, sol. buv.) PRIMIDONE MYSOLINE  (cp) PHENYTOINE DI-HYDAN  (PO) (cp) (pH12) NON DILANTIN  (IV) sérum physio. uniquement Qmax=50 mg/min CARBAMAZEPINE TEGRETOL  (cp, susp) A. VALPROIQUE DEPAKINE  (cp, sol. buv sirop) DIAZEPAM VALIUM  (cp, sol. buv.) Rect., Bucc. CLONAZEPAM RIVOTRIL  (cp, sol.buv.) CLOBAZAM URBANYL  (cp, gél.) ETHOSUXIMIDE ZARONTIN  (caps., sirop) 20

21 MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES NOUVEAUX
DCI SPECIALITE VOIES D ’ADMINISTRATION/F. GALENIQUES PO IV IM AUTRES FOSPHENYTOINE PRODILANTIN  (pH 8,6-9) GLUCOSE 5% QMAX = 150 MG EQ PHENYT./MIN (TOLERANCE VEINEUSE PHENYTOINE) LAMOTRIGINE LAMICTAL  (cp) VIGABATRIN* SABRIL  (cp, poudre) FELBAMATE TALOXA  (cp, suspension) TOPIRAMATE EPITOMAX  (cp, gélules) GABAPENTINE NEURONTIN  (gélules, sirop) TIAGABINE GABITRIL  (cp) * Mélange racemique de deux enantiomeres (R et S)- seule la forme S est active 21

22 PHARMACOCINETIQUE DES ANTIEPILEPTIQUES
DCI RESORPTION DISTRIBUTION ORALE RECTALE LIAISON VOL PROT. PLASM DISTRIB PHENOBARBITAL COMPLETE % LENTE PRIMIDONE PHENYTOINE INCOMPLETE % (ALB) CARBAMAZEPINE LENTE % A. VALPROIQUE COMPLETE % RAPIDE DIAZEPAM COMPLETE COMPLETE % RAPIDE RAPIDE (SOL. INJ.) CLONAZEPAM IMPORTANTE % CLOBAZAM RAPIDE % ETHOSUXIMIDE RAPIDE FAIBLE 22

23 PHARMACOCINETIQUE DES ANTIEPILEPTIQUES
DCI METABOLISME ELIMINATION T1/2 (H) HEPATIQUE (60%) INDUCTEUR RENALE (40%) PHENOBARBITAL (DPH, CBZ, DZP, VPA, AUTRES) ALCALINISATION DES URINES PRIMIDONE % : PB AUTRE METABOLITE ACTIF PHENYTOINE SATURABLE HEPATIQUE  PK NON LINEAIRE INDUCTEUR (AE, AUTRES) CARBAMAZEPINE HEPATIQUE INDUCTEUR (AE, AUTRES) AUTO-INDUCTEUR A. VALPROIQUE (MITOCHONDRIES) HEPATIQUE INHIBITEUR (AE, AUTRES) DIAZEPAM (METAB. ACTIF) HEPATIQUE CLONAZEPAM HEPATIQUE CLOBAZAM (METAB. ACTIF) HEPATIQUE ETHOSUXIMIDE HEPATIQUE 23

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25 PHARMACOCINETIQUE DES ANTIEPILEPTIQUES
DCI RESORPTION DISTRIBUTION METABOLISME ELIMINATION T1/2 (H) FOSPHENYTOINE VOIE ORALE ,5 MG FOSPHENYTOINE cf PHENYTOINE  1 MG PHENYTOINE CF PHENYTOINE min (PHOSPHATRASES) LAMOTRIGINE COMPLETE % (GLYCUROCONJUG.) HEPATIQUE ( PAR ALIMENTATION) INDUCT (DPH, CBZ, PB) + INHIB (VAP) + INDUCTEUR + INH VIGABATRIN COMPLETE FAIBLE RENALE RAPIDE (IR) FELBAMATE COMPLETE FAIBLE HEPATIQUE INHIBITEUR (DPH, VPA) INDUCTEUR (CBZ) + INDUCTEUR (DPH, CBZ)  CL FELBAMATE TOPIRAMATE BONNE FAIBLE FAIBLE (20%) RENALE RAPIDE MAIS FORTE LIAISON GR (+ INDUCTEURS :  5O%) FG + SECRETION ( PAR ALIMENTATION) (DPH, CBZ  CL TOPIRAMATE TUBULAIRE ?) INHIBITEUR (DPH) (IR) GABAPENTIN MOYENNE (50-60%) FAIBLE RENALE RAPIDE (IR) TIAGABINE COMPLETE % (CYP 3 A) HEPATIQUE RAPIDE INDUCTEURS ( PAR ALIMENTATION) (DPH, CBZ, PB) 25

26 ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
PERTINENCE ? - RELATION DEMONTREE ENTRE CONCENTRATION PLASMATIQUE ET EFFETS (EFFETS ANTIEPILEPTIQUES ET/OU EFFETS INDESIRABLES) - INTERVALLE THERAPEUTIQUE ETROIT - GRANDE VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE MEME DOSE  DIFFERENTES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES 26

27 ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
QUELLES MOLECULES ? DCI RELATION AVEC RELATION AVEC INTERVALLE EN PRATIQUE L ’EFFET LES EFFETS THERAPEUTIQUE ANTIEPILEPTIQUE INDESIRABLES PHENOBARBITAL mg/l OUI PHENYTOINE mg/l OUI NYSTAGMUS < TR. EQUIL. < TR. PSY CARBAMAZEPINE , mg/l OUI A. VALPROIQUE mg/l OUI DIAZEPAM (?) NON CLONAZEPAM g/l NON CLOBAZAM NON ETHOSUXIMIDE mg/l OUI 27

28 ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
QUELLES MOLECULES ? DCI RELATION AVEC RELATION AVEC INTERVALLE EN PRATIQUE L ’EFFET LES EFFETS THERAPEUTIQUE ANTIEPILEPTIQUE INDESIRABLES FOSPHENYTOINE cf PHENYTOINE cf PHENYTOINE cf PHENYTOINE OUI LAMOTRIGINE LARGE NON VIGABATRIN NON FELBAMATE LARGE NON TOPIRAMATE NON GABAPENTINE NON TIAGABINE NON 28

29 ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
QUAND LA MESURER ? 1 - PAS SYSTEMATIQUEMENT +++ - SOIGNER LE MALADE, PAS SA CONCENTRATION PLASMATIQUE - ADAPTER LA POSOLOGIE AVANT TOUT SUR LA CLINIQUE - CONTRÔLE DES CRISES - EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS 2 - SEULEMENT SI : - ABSENCE DE CONTRÔLE DES CRISES MALGRE UNE POSOLOGIE « ADAPTEE » (DEFAUT D ’OBSERVANCE, INTERACTION MEDICAM., RESISTANTE) - SURVENUE D ’UN EFFET INDESIRABLE 29

30 ANTIEPILEPTIQUES - MODALITES D ’ADMINISTRATION
EN DEHORS DE L ’URGENCE - DEBUT PROGRESSIF SUR PLUSIEURS SEMAINES (EFFETS INDESIRABLES) - DIMINUTION PROGRESSIVE EN CAS DE DECISION D ’ARRET  SYNDROME DE SEVRAGE APRÈS TRAITEMENT PROLONGE  RECIDIVES DES CRISES, ETAT DE MAL, EN CAS D ’ARRET BRUTAL - DIMINUER LA POSOLOGIE EN CAS D’INSUFFISANCE HEPATIQUE OU D’INSUFFISANCE RENALE INSUFFISANCE HEPATIQUE INSUFFISANCE RENALE PB, DPH, CBZ, VPA, BZDP, ETHO PB, VGB, TOPI, GABAP LMTG, FELB, TOPI, TIAG 30

31 ANTIEPILEPTIQUES - MODALITES D ’ADMINISTRATION
EN CAS D ’URGENCE - ADMINISTRATION RECTALE, BUCCALE : DIAZEPAM-MIDAZOLAM - NOTION DE DOSE INITIALE « DE CHARGE » - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE  TEMPS NÉCESSAIRE POUR ATTEINDRE L ’ETAT D ’EQUILIBRE (T1/2)  CALCUL DE LA DOSE DE CHARGE (Vd) 31

32 ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
A QUEL MOMENT LA MESURER ? 1 - PAR RAPPORT AU DEBUT DU TRAITEMENT/ A LA DERNIERE MODIFICATION DE POSOLOGIE ?  A L ’ETAT D ’EQUILIBRE 2 - PAR RAPPORT A LA DERNIERE PRISE OU LA PROCHAINE PRISE  JUSTE AVANT (CMIN) ?  C MAX ? 3 - PAR RAPPORT A UNE MANIFESTATION CLINIQUE (RECIDIVE DE CRISE OU EFFET INDESIRABLE)  AU MOMENT DE CETTE MANIFESTATION 32

33 ANTIEPILEPTIQUES SUIVI THERAPEUTIQUE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
VALEUR DE L ’INTERVALLE THERAPEUTIQUE FOURNI DANS LA LITTERATURE ? VALEUR INDICATIVE 33

34 DIAPOSITIVES SUPPLEMENTAIRES
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35 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
PHENOBARBITAL INDICATIONS - PO : - SPECTRE LARGE : TOUTES LES FORMES D ’EPILEPSIE SAUF LES ABSENCES, LES SPASMES INFANTILES - REGRESSION DE SON UTILISATION (EFFETS INDESIRABLES) - IV : AIGUE - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE EN PREMIERE INTENTION (REGRESSION AUSSI) EFFETS INDESIRABLES +++ - SOMNOLENCE  PRISE VESPERALE REVEILS DIFFICILES, TR. DE L ’EQUILIBRE ET DE LA COORDINATION INTERACTIONS - INDUCTION DU METABOLISME DES AUTRES AE : ADAPTER LA POSOLOGIE - INDUCTION DU METABOILISME DE LA VIT. D : PREVENTION DU RACHITISME 35

36 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
PHENYTOINE CINÉTIQUE NON LINEAIRE INTERVALLE THERAPEUTIQUE ETROIT INDICATIONS - LARGE PO - TOUTES LES FORMES D ’EPILEPSIE SAUF LES ABSENCES, LES SPASMES INFANTILES - REGRESSION DE SON UTILISATION (MANIEMENT DIFFICILE) - AIGUE IV - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE EFFETS INDESIRABLES +++ - PO : - TROUBLES DIGESTIFS (NAUSEES, VOMISSEMENTS) - TROUBLES NEUROLOGIQUES (TROUBLES VISUELS, DE L ’EQUILIBRE, CONFUSION MENTALE) - HYPERTROPHIE GINGIVALE - TROUBLES HEMATOLOGIQUES ( DEFAUT PRODUCTION 3 LIGNEES) - IV : - TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE (FIBRILLATION VENTRICULAIRE, TR. DE CONDUCTION AURICULO-VENTRICULAIRE) - TROUBLES NEUROLOGIQUES 36

37 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
PHENYTOINE (suite) PRECAUTIONS D ’UTILISATION DE LA FORME IV - RISQUE DE PRECIPITATION ( DILUER SUFFISAMMENT)  NE DILUER QUE DANS DU SERUM PHYSIOLOGIQUE - RISQUE D ’HYPOTENSION ARTERIELLE  RESPECTER LA VITESSE D ’INJECTION (max 50 mg/min) 37

38 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
CARBAMAZEPINE INDICATIONS : LARGE: EPILEPSIES GENERALISEES ET PARTIELLES EFFETS INDESIRABLES : SVT TRANSITOIRES (8-15 PREMIERS J. DE TT) - TR. NEUROLOGIQUES : SOMNOLENCE, VERTIGES, ATAXIE, CEPHALEES, TR. ACCOMODATION, DIPLOPIE - TR. DIGESTIFS : NAUSEES, VOMISSEMENTS, ANOREXIE - TR. CUTANES : TYPE ALLERGIQUE PREVENTION :  TRES PROGRESSIVE DES DOSES 38

39 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
ACIDE VALPROIQUE INDICATIONS : LARGE : EPILEPSIES GENERALISEES ET PARTIELLES CONVULSIONS FEBRILES (ENFANT) EFFETS INDESIRABLES : BIEN TOLERE - TR DIGESTIFS - HEPATITES AIGUES : ENFANTS < 3 ANS, 6 PREM. MOIS DE TTT (SURVEILLANCE) - CAS D ’HYPERAMMONIEMIE ISOLEE (SVT EN CAS DE POLYTHERAPIE) - ETATS CONFUSIONNELS - THROMBOPENIES 39

40 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
DIAZEPAM INDICATIONS : AIGUE - PREVENTION CRISES CONVULSIVES FEBRILES - AGE < 5 ANS - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE RESISTANT AU TRAITEMENT (IV) EFFETS INDESIRABLES : - SEDATION - EFFET DEPRESSEUR RESPIRATOIRE CLONAZEPAM INDICATIONS : ETROIT - FORMES REBELLES D ’EPILEPSIE - ENCEPHALOPATHIES EPILEPTIQUES DE L ’ENFANT (LENNOX-GASTAUD, WEST) EFFETS INDESIRABLES - TR. NEURO : SOMNOLENCE, INCOORDINATION MOTRICE, ATAXIE 40

41 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
CLOBAZAM INDICATIONS : - ETROIT : FORMES CHRONIQUES D ’EPILEPSIE EFFETS INDESIRABLES : - TR. NEURO : SOMNOLENCE, SENSATIONS EBRIEUSES, ASTHENIE 41

42 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
ETHOSUXIMIDE INDICATIONS : ETROIT ABSENCES, MYOCLONIES, CRISES ATONIQUES EFFETS INDESIRABLES : - TR. DIGESTIFS : DEBUT TTT, CEDE A LA DIMINUTION POSOLOGIE - TR. HEMATO :  LIGNEES SANGUINES - TR. NEURO : DEPRESSION DU SNC EXACERBATION CRISES GENERALISEES OU PARTIELLES - TR. CUTANES 42

43 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
LAMOTRIGINE INDICATIONS : LARGE EPILEPSIES REFRACTAIRES PARTIELLES OU GENERALISEES EFFETS INDESIRABLES : - TR. CUTANES - BENINS ET TRANSITOIRES - GRAVES, PRONOSTIC VITAL (STEVENS JOHNSON, LYELL) FACTEURS DE RISQUE : POSO. ELEVEE, AUGMENTATION RAPIDE POSO. EN DEBUT DE TT ASSOCIATION VPA, ENFANTS (1/300 VERSUS 1/1000ADULTE) - REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE 43

44 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
VIGABATRIN INDICATIONS : ETROIT EPILEPSIES REBELLES SURTOUT PARTIELLES (ASSOCIATION AVEC AUTRES AE) SPASMES INFANTILES EFFETS INDESIRABLES TR. NEURO : EFFETS PSYCHOMATIQUES SOMNOLENCE, FATIGUE TR. VISUELS : AMPUTATION DU CHAMP VISUEL SURVEILLANCE 44

45 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
FELBAMATE INDICATIONS : ETROIT - SYNDROME DE LENNOX GASTAUD EFFETS INDESIRABLES +++ - TR. HEMATOLOGIQUES : APLASIE MEDULLAIRE - TR. HEPATIQUES : INSUFFISANCE HEPATIQUE AIGUE (MORTELLE : 30%) - REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE : CHOC ANAPHYLACTIQUE, STEVENS JOHNSON  RESTREINDRE LES INDICATIONS SURVEILLANCE CLINIQUE ET HEMATOLOGIQUE 45

46 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
TOPIRAMATE INDICATION : LARGE EPILEPSIES PARTIELLES ET GENERALES TONICOCLONIQUES REFRACTAIRES EN ASSOCIATION AVEC LE TRAITEMENT ANTERIEUR EFFETS INDESIRABLES - TR. NEUROLOGIQUES (TR NEUROPSYCHIQUES, ALTERATION FONCTIONS COGNITIVES) - LITHIASE RENALE (INHIBITION ANHYDRASE CARBONIQUE) 46

47 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
GABAPENTINE INDICATION : LIMITEE EPILEPSIES PARTIELLES AVEC OU SANS CRISES GENERALISEES SECONDAIRES EFFETS INDESIRABLES - TR. NEUROLOGIQUES : AGGRAVE LES ABSENCES - TR. DIGESTIFS 47

48 ANTIEPILEPTIQUES - FAITS MARQUANTS
TIAGABINE INDICATION : LIMITEE - EPILEPSIES PARTIELLES REFRACTAIRES AVEC OU SANS CRISES GENERALISEES SECONDAIRES EFFETS INDESIRABLES : MODERES, DEBUT DE TT, TRANSITOIRES - TR. NEUROLOGIQUES : VERTIGES, SOMNOLENCE ASTHENIE ANXIETE, DEPRESSION AGGRAVE LES ABSENCES - TR. HEMATO : THROMBOPENIE 48