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Intégrité osseuse et ostéoporose dans le cancer de la prostate A.Bitton, Urologue Genève.

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2 Intégrité osseuse et ostéoporose dans le cancer de la prostate A.Bitton, Urologue Genève

3 Cancer de la prostate: lampleur du problème Chaque année plus de hommes sont touchés Plus de morts chaque année Prévalence élevée dans les pays industrialisés Plus de cas diagnostiqués chaque année aux USA et en Europe

4 What Is Prostate Cancer ? Not Much! What do you know about prostate cancer?

5 Cancer de la prostate au moment du diagnostic Tumor CAPSULE PROSTATE Cancer localisé Os Maladie systémique Lymphatiques Viscères

6 Le cancer avancé de la prostate devient une maladie chronique (survie parfois > 10 ans) lorsque les traitements à disposition (radiothérapie, hormonothérapie) freinent lévolution A tous les stades, les patients peuvent souffrir dune perte osseuse généralisée ou dune diminution localisée de lintégrité de los (métastases)

7 La balance du capital osseux Le modelage de la matrice osseuse se fait tout au long de la vie par le biais dune interaction entre formation (ostéoblastes) et résorption (ostéoclastes)

8 Os = structure en permanente évolution Processus tout au long de la vie Il nest jamais trop tard pour consolider son capital osseux

9 Entre les deux, mon os balance… Promoteurs de la croissance osseuse: Excercice Androgènes Oestrogènes Calcium Vitamine D Fluor Facteurs occasionnant une perte osseuse: Manque dexcercice Diminution ou suppression hormonale (oestrogènes, androgènes) Déficit en vit. D, calcium…) Stéroïdes Agonistes de la LH-RH Hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie

10 Importance du maintien dune structure osseuse de qualité pour tous les hommes Préservation du cercle de santé

11 Capital osseux maximal : H>F; Afro-Américains > Européens > Asiatiques En fonction de votre masse osseuse à 25 ans, vous avez un risque plus ou moins important dêtre atteint dostéoporose avec les années

12 Os normal: balance harmonieuse entre la formation et la destruction

13 Os malade: déséquilibre

14 Les ostéoblastes sont des formateurs de los Ils dérivent de précurseurs de cellules sanguines Ils migrent vers des zones osseuses détruites par les ostéoclastes et comblent ainsi les lacunes Les ostéoclastes (originaires de monocytes de la moelle osseuse) se situent dans des zones de traumatisme osseux et érodent la matrice La sécrétion de protéases dégradent le collagène en fragments moléculaires Certains de ces fragments moléculaires peuvent être dosés dans lurine (Pyrilinks-D) ou se retrouvent dans le sang sous forme de peptides

15 PCRI-US TOO Conference Turnover osseux = 100 jours

16 Une balance négative conduit à lostéoporose Perte de la masse et de la densité osseuses: affaiblissement et risque de fractures

17 Prévalence de lostéoporose chez lhomme: un grand problème aujourdhui; un plus grand problème demain… Américains âgés de plus de 50 ans Les coûts de la santé liés à lostéoporose et aux fractures consécutives sélèvent à $ 38 millions par jour Le taux de décès des hommes 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes Oefelein et al., 2002

18 Espérance de vie des hommes en Suisse 2025: 82,3 ans 2000: 79,6 ans

19 Ostéoporose: facteurs de risque Sexe féminin Ossature frêle Âge Antécédents familiaux Ménopause précoce Diète faible en calcium Stéroïdes Anti-épileptiques Tabac Testostérone basse Sédentarité Prise dalcohol excessive Race blanche ou Asiatique

20 Ostéoporose: facteurs de risque Contrôlables Non contrôlables

21 Ostéoporose ou le voleur silencieux… Aucun signe avant coureur de la résorption osseuse et de la perte du capital Cause de fracture chez 25% des hommes après 50 ans Touche surtout la hanche, les poignets et la colonne Peut et doit être traitée Peut et doit être prévenue

22 Ostéoporose et cancer de la prostate Une réduction asymptomatique de la densité osseuse (BMD) durant le traitement du cancer peut conduire à une augmentation du risque de morbidité au niveau du squelette Cest surtout le traitement hormonal qui est à craindre avec conséquences néfastes et altération de la qualité de vie Toutefois même avant tout traitement ou le développement de métastases, il semblerait que les hommes atteints du cancer de la prostate aient un plus grand risque de fractures comparativement à la population générale (31% dostéopénie & 42% dostéoporose) [Smith et al., 2001 – Hussain et al., 2003] Les mêmes facteurs de risque sont retrouvés: faible apport en calcium, déficit en vitamine D, hypogonadisme Y aurait-il des facteurs génétiques et/ou environnementaux pour le cancer de la prostate et lostéoporose ?

23 Le cancer de la prostate est hormono- dépendant Principe de lutilisation des agonistes de la LH-RH et de la castration chirurgicale

24 La transformation… … est-elle possible ?

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26 La plupart des souches tumorales sont hormono-dépendantes Blocage androgénique Mort cellulaire: PSA indétectable ( <0.05 ) Certaines souches tumorales sont hormono-indépendantes ou le deviennent: échappement Blocage androgénique Mort cellulaire des (cellules sensibles) avec chute initiale du PSA, stabilisation, puis réascension (hormono- résistance) La population tumorale dans le cancer de la prostate est inhomogène O O O O O O O O O

27 Testostérone Le traitement de référence de la néoplasie prostatique métastasée est le traitement hormonal Son efficacité est conditionnée par le fait que les cellules cancéreuses préservent certaines caratéristiques des cellules prostatiques normales Lhormonodépendance vis- à-vis de la testostérone est lune de ces caractéristiques

28 Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par lintermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997) Des tests immunologiques ont permis lidentification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998) Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de lactivité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993) Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux

29 Les mécanismes par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples Découverte de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques Activité 5 alpha réductase de los ACTION DIRECTE DE LA TESTOSTERONE SUR LOS Interaction des androgènes avec des facteurs locaux régulateurs du remodelage osseux (IGF-1 = facteur de stimulation des ostéoblastes pouvant être stimulé par les androgènes) Calo et al., 2000 – Gamero et al., 2000 – Wiren et al., 1999

30 Les mécanismes par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples La testostérone pourrait réguler la production dIL1 (interleukine beta) Cette interleukine agirait comme régulateur de la balance osseuse (stimulation de lexpression de lOsteoprotegerin et stimulation de la PGE2) Lexpression de lOPG entraîne une inhibition de la différentiation et de lactivité ostéoclastique alors que les PGE2 pourrait stimuler la résorption osseuse Szulc et al., 2001 – Takaoka et al., 1999

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32 Testostérone Oestradiol Par lintermédiaire dune aromatase, la testostérone est catabolisée en oestradiol dans le tissu osseux (Ross et al. 2002). Leffet protecteur des androgènes sur los pourrait être issu dune production locale doestradiol (Bonnelye et al., 2001)

33 Le cancer de la prostate et los: quel rapport ? Métastases osseuses Ostéoporose

34 Certains traitements utilisés dans le cancer de la prostate peuvent augmenter le risque dostéoporose

35 Cancer de la prostate et intégrité osseuse Les os constituent notre charpente et la structure de notre corps Interviennent dans lhoméostasie minérale et lhématopoïèse Le cancer de la prostate dissémine préférentiellement au niveau de los occasionnant une morbidité et une mortalité à partir de métas: douleurs, fractures, compression médullaire La matrice osseuse élabore également des facteurs de croissance qui vont promouvoir la croissance des cellules cancéreuses métastatiques

36 Hormonothérapie dans le cancer de la prostate: grand responsable dostéoporose La perte osseuse qui résulte dun traitement hormonal excède grandement ce que lon observe dans les cas de femmes ménopausées (Smith et al., 2001) Les patients traités par les agonistes de la LH-RH par exemple ont une densité osseuse (BMD) plus faible ainsi que des taux plus élevés de marqueurs biochimiques de la résorption osseuse que la population générale. Le taux de fractures est également plus élevé (Stoch et al., 2001; Hatano et al., 2000) Plus le traitement est prolongé, plus les dégâts osseux sont grands (Morote et al., 2003). Le risque de fracture ostéoporotique est de 20% pour un ttt de 1 à 3 ans; 45% de 3 à 5 ans et de 95% pour une période de plus de 5 ans de ttt Le principe de lhormonothérapie intermittente semblerait atténuer le phénomène de la perte osseuse (Rashid et al., 2004)

37 Lhormonothérapie induit une réduction significative de la densité osseuse Etude N° pat.Traitement% chgt densité os (hanche) % chgt densité os (colonne) Erikson et al., Orchidectomie Higano et al., Agonistes LHRH + anti- androgènes Maillefert et al., Agonistes LHRH Daniell et al., Orchidectomie ou agonistes LHRH Berruti et al., Agonistes LHRH

38 Oefelein et al., 2002 Les fractures pathologiques ont un impact négatif sur la survie globale des patients atteints dun cancer de la prostate

39 Cancer de la prostate et intégrité osseuse Le traitement hormonal (orchidectomie ou agonsites de la LH-RH) induit une résorption osseuse Cest un phénomène qui a lieu par activation des ostéoclastes Ce processus de résorption osseuse aboutit à lactivation et la sécrétion de facteurs de croissance au niveau de la matrice osseuse Ces facteurs de croissance stimulent à leur tour le développement du cancer de la prostate

40 Hormonothérapie: le cas des anti-androgènes purs Les anti-androgènes purs comme le bicalutamide (Casodex®) par exemple augmenteraient les taux de testostérone et doestradiol Il a été montré que des patients traités par bicalutamide ne développaient pas ou peu de perte ou destruction osseuse ni daugmentation des marqueurs biologiques du turnover comparativement aux patients traités par analogues de la LH-RH (Smith et al., 2003) Toutefois, le bicalutamide est moins efficace en monothérapie dans le cancer métastatique et ne permettrait pas de protéger de la destruction osseuse occasionnée par les métastases osseuses (See et al., 2003)

41 Facteurs de croissance au niveau de la matrice osseuse 6 facteurs isolés à ce jour (Bone Derived Growth Factors) BDGF-0.45 semble lié au platelet-derived GF ou PDGF BDGF-1.1 semble être un fibroblast anionique GF ou aFGF BDGF-1.5 semble être un fibroblast cationique GF ou cFGF BDGF-0.1 ressemble à EGF ou IGF-1 BDGF-1.7 est un facteur cartilagineux cartilage-derived GF BDGF-2.0 est non caractérisé

42 Facteur de croissance au niveau de la matrice osseuse qui stimule sélectivement la croissance du cancer de la prostate A été identifié au niveau des cellules de soutien (stromal cells) Il ne sagit pas de… EGF, FGF,PDGF,TGF,IL-6 Factor stimulated Prostate Cancer cell growth selectively Le PSA pourrait jouer un rôle dans lévolution des métastases osseuses du cancer de la prostate puisquil clive le facteur de croissance IGF-1 de sa protéine de liaison ainsi que la parathohormone Le PSA pourrait jouer un rôle dans lévolution des métastases osseuses du cancer de la prostate puisquil clive le facteur de croissance IGF-1 de sa protéine de liaison ainsi que la parathohormone Ces deux molécules semblent être des facteurs promoteurs de la croissance du cancer de la prostate Ces deux molécules semblent être des facteurs promoteurs de la croissance du cancer de la prostate

43 Les ostéoclastes et la croissance tumorale Les ostéoclastes érodent los: relâchement de facteurs de croissances (TGF- B1; IGF-1 etc…) qui stimulent à leur tour la production de MMP2 Ce dernier solubilise le collagène ce qui aboutit à une nouvelle destruction de la matrice osseuse

44 Diagnostic dostéoporose Anamnèse familiale et antécédents Examen clinique complet Mesure de la densité osseuse (Bone Mineral Density)

45 Comment mesurer lintégrité osseuse ? Il sagira dobtenir une mesure de la densité osseuse de base = baseline Bone Mineral Density (BMD) Toutefois, la BMD est une mesure statique et ne renseigne pas sur le turnover osseux Utilité du dosage des marqueurs biologiques de la résorption osseuse

46 Mesures de la densité osseuse Absorptiométrie biphotonique à rayons X Tête fémoral et vertèbres lombaires = sites les plus couramment utilisés

47 Mesure du T score qui compare la densité osseuse (Bone Mineral Density) avec les niveaux de sujets sains. Les valeurs sont exprimées en déviations standards au dessus (+) ou en dessous (-) de la moyenne Déviation standard de -1 à -2.5 indique une perte de substance osseuse ou ostéopenia Déviation standard de -2.5 ou plus indique un état dostéoporose Mesure de la densité osseuse

48 Marqueurs biologiques: pyrilinks-D: mesure dans lurine Il sagit de produits de dégradation osseuse sous laction des ostéoclastes Eliminés par les reins Valeur normale chez lhomme = 5.4 Variabilité biologique quotidienne

49 Prévention et traitement de lostéoporose Définition Perte dos ou de densité osseuse augmentant le risque de fractures et de compression médullaire

50 Ostéoporose: phénomène de santé publique Entre 65 et 80 ans, lincidence des fractures a été estimé à 2.2 pour 1000 hommes (Gallagher et al., 1980) Majoration de lincidence après 80 ans: 6.4 pour 1000 hommes (Jacobsen et al., 1990) Mortalité estimée à 30% tous âges confondus (Kelepouris et al., 1995)

51 Risque silencieux dostéoporose chez les hommes atteints dun cancer de la prostate Seul 1 patient sur 7 (14.7%) atteints dun cancer de prostate et nécessitant une prévention et une protection contre lostéoporose (déminéralisation et fracture) reçoit effectivement un suivi et une prise en charge adéquats (Tanvetyanon et al., - Strax et al., 2004)

52 Actuellement aucun traitement prophylactique nest proposé pour les patients sous hormonothérapie dun cancer métastatique de la prostate Le problème est complexe puisque ces hommes vont souvent vivre de longues années avec leur tumeur et leur traitement

53 Lexcercice aérobique stimule la production dhormone de croissance Le corps produit davantage de testostérone durant les séances de musculation Des premières mesures hygiéno-diététiques sont avancées pour le traitement ou la prévention de lostéoporose générale. Ces mesures pratiques devront être proposées au patient avant tout traitement (Bilezikian et al., 2001)

54 Importance dun régime adéquat Calcium = élément important de la charpente osseuse Vitamine D = essentielle à labsorption de calcium Modérer lapport de protéines Limiter les apports en sel Exercice physique Modération tabac / OH

55 Prévention de lostéoporose induite par lhormonothérapie Intervention précoce afin de réduire la morbidité. Oui mais… Difficulté de définir le seuil exact de densité osseuse auquel le risque de fracture nécessite une intervention thérapeutique La plupart des études menées chez les femmes ménopausées La prévention reste de mise: diète calcique, supplément vitaminique D, régulateurs du métabolisme osseux (calcitonine, biphosphonates) [Smith et al., 2003] Les biphosphonates et notamment lacide zoledronic (Zometa®) sont très prometteurs et constituent actuellement le traitement de choix pour lostéoporose chez lhomme

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57 Traitement de lostéoporose

58 OSTEOCLASTES: résorbent Le tissu osseux OSTEOBLASTES: fabriquent Le tissu osseux Le marché de los…

59 Prise en charge de lostéoporose

60 Anti Androgen Withdrawal Response

61 Biphosphonates: fonction et intégrité osseuse Biphosphonates: fonction et intégrité osseuse Analogues synthétiques du pyrophosphate régulateur endogène du turnover osseux Limitent la formation des ostéoclastes Limitent laccession des ostéoclastes aux précurseurs osseux Limitent la résorption osseuse par les ostéoclastes matures

62 Biphosphonates: mécanismes daction Biphosphonates: mécanismes daction Liaison avec lhydroxyapatite au niveau osseux: prévention du contact avec les ostéoclastes au niveau des sites de turnover Apoptose des ostéoclastes par inhibition de la voie du mévalonate Apoptose des cellules tumorales et inhibition de ladhésion de ces cellules au niveau de la matrice osseuse

63 Puissance des Biphophonates CAFAZ Clodronate1 Clodronate1 Aredia10 Aredia10 Fosamax100 Fosamax100 Actonel 500 Actonel 500 Zoledronate 1000 Zoledronate 1000

64 Possibilités thérapeutiques prophylactiques des biphosphonates Action sur lostéoclastogenèse Induction de lapoptose des ostéoclastes actifs Prévention de lostéoporose secondaire Smith et al., 2001 – Orwoll et al., Diamond et al., 1998

65 Utilisation clinique des biphosphonates: résultats Après injection unique de pamidronate (90mg) à des hommes sous hormonothérapie pour un cancer de prostate, les taux sériques des marqueurs biologiques de lostéolyse diminuent durant plus de 6 mois (comparaison statistiquement significative + groupe contrôle placebo) [Diamond et al., 2001] Les patients traités par biphosphonates ont des densités osseuses significativement plus élevées à 48 semaines de traitement (Smith et al., 2001)

66 Zoledronate (Zometa®): nouvelle classe de biphosphonate très puissant Indications Traitement de lhypercalcémie dorigine tumorale Traitement des métastases osseuses: ostéolytiques, blastiques, ou mixtes: Dose = 4mg injecté par voie i.v pendant 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines Indications non oncologiques en cours dinvestigation: Maladie de Paget, ostéoporose, arthrite rhumatoïde Small et al., 2003

67 Zoledronate (Zometa®): nouvelle classe de biphosphonate très puissant Spécificité Zometa® est spécifique pour los et pas pour la tumeur Utilisé dans le traitement des métas osseuses des cancers du sein, de la prostate et de certains myélomes multiples Dans le cancer de la prostate métastatique réduction de 22% du taux de complications osseuses (Hillner al., 2004) et réduction de lincidence de complications osseuses de 48% (Saad et al., 2004) Profil de sécurité reconnu actuellement après traitement de plus de patients à travers le monde

68 Biphosphonate et morbidité osseuse

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71 Métastases osseuses du cancer de la prostate Il sagit dune localisation secondaire du cancer dans los Le plus souvent ostéoblastiques Affaiblissement, instabilité et fractures de los Carlin et al., 2000

72 Métastases osseuses du cancer de la prostate Peuvent rester longtemps asymptomatiques Douleurs osseuses = symptôme Mais à partir dun certain âge, douleur osseuse ne signifie pas forcément métas

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76 Traitement des douleurs osseuses Pharmacologique Acétaminophène Opiacés AINS Corticoïdes Biphosphonates: pamidronate, clodronate, zoledronate (Zometa®)

77 Traitement des douleurs osseuses Irradiation Dose unique (800cGy) ou multiple (200 cGy x 3-5) Efficacité immédiate Effet maximal entre 4 et 6 semaines 60 à 80% des patients soulagés Strontium-89

78 Fractures osseuses ( > 40%) Compression médullaire (7%) Changement de traitement, radiothérapie, chirurgie de stabilisation Morbidité, altération de la qualité de vie, prolongation de lhospitalisation Complications des métastases osseuses Saad et al., 2002 – Sartor et al., 2004

79 LOstéoporose spontannée ou induite par un traitement hormonal (castration chirurgicale ou chimique) occasionne une résorption osseuse Cette résorption osseuse libère des facteurs de croissance promoteurs du développement du cancer de la prostate au niveau osseux (cercle vicieux)

80 Maintien du capital santé et de lintégrité osseuse malgré un cancer de la prostate avancé Durant lévolution de leur maladie les patients atteints du cancer de la prostate vont voir leur qualité de vie progressivement se dégrader notamment en raison de la perte ou de la destruction osseuse localisée ou généralisée; péjorée par un traitement hormonal Un dépistage et un traitement précoces sont indispensables La préservation du capital osseux à un stade précoce du cancer (avant lapparition de tout événement osseux ou/et métastases permettrait de réduire considérablement les risques de fractures tout en préservant la qualité de vie des patients (Green et al., 2003 – Saad et al., 2004)

81 Recommandations pour la prévention et le traitement de lostéoporose dans le cancer de la prostate (Saad et al., 2004) 1.Demander systématiquement une scintigraphie osseuse dans le staging du cancer de la prostate au moment du diagnostic, dans le suivi et lors de changements de traitement, biologiques (altération du PSA) ou apparition de symptômes 2. Les patients traités par hormonothérapie (surtout analogues de la LHRH ou castration chirurgicale) devraient avoir une mesure de départ de la densitométrie osseuse puis une réévaluation régulière et périodique afin de dépister les risques de diminution de los et/ou de fractures 3. En cas de perte osseuse, de métastases ou dévénements osseux, lintroduction dun traitement i.v de biphosphonate devrait se discuter

82 Wake-up man…


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