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Neil K. Singla, M.D, chief executive officer et Sonia K. Singla, chief operating officer font partis de la Lotus clinical research incorporated de lhôpital.

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2 Neil K. Singla, M.D, chief executive officer et Sonia K. Singla, chief operating officer font partis de la Lotus clinical research incorporated de lhôpital de Huntington à Pasadena en Californie. Neil K.Singla dans PubMed : 5 articles détudes thérapeutiques (3 sur la thrombine recombinante dans les hémorragie chirurgicale et un sur lutilisation des cox2). Frances Chung et Demetrios J. Kutsogiannis sont des professeurs duniversités américaine et canadienne. Les cinq derniers auteurs travaillent pour l(industrie pharmaceutique

3 30% des patients de chirurgie 80% dans certains groupes à risque Plainte la plus fréquente des patients, devant la douleur post-opératoire Conséquences : déséquilibre hydro-électrolytiques déhiscence de la plaie, risque dinhalation, durée dhospitalisation en SSPI augmentée, inconfort du patient Surcout financier

4 Etude de phase 2 Innocuité, Efficacité Pharmacocinétique casopitant PO+ ondansetron IV prévention des NVPO chez des patients à haut risque de NVPO dose optimale de casopitant oral dans les 24 premières heures.

5 randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo internationale multicentrique Avis favorable du comité déthique

6 Critères dinclusion : - Femmes en pré ou péri-ménopause - De 18 à 55 ans - Antécédents de NVPO/ mal des transports - Devant subir une laparoscopie ou laparotomie gynécologique ou une cholécystectomie par laparoscopie.

7 5 bras : distribution au hasard 4mg ondansetron iv + 0mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 50mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 100mg casopitant po 4mg ondansetron iv + 150mg casopitant po 0mg ondansetron iv + 150mg casopitant po (ce bras est inclus dans lanalyse de sécurité et pas dans lanalyse defficacité)

8 Casopitant ou placebo 60 minutes avant linduction par voie orale Ondansetron immédiatement après linduction par voie iv AG avec intubation.

9 Prémédication obligatoire par midazolam ou témazépam Induction par Propofol, entretien par Desflurane ou Sévoflurane. Protoxyde dazote autorisé jusquà 30% Curares laissés au choix Décurarisation par prostigmine et glycopyrrolate. Analgésie per-opératoire : fentanyl ou rémifentanyl ou morphine. Analgésie post-opératoire laissée au choix du prescripteur.

10 labsence de nausée Absence de vomissement Absence dune thérapie de secours Pas de retrait de létude durant les premières 24h après chirurgie.

11 réponse complète par tranche de 24h (jusquà 120h) nausée à 2, 6 et 24h nausée par tranche de 24h (jusquà 120h) Le moment du premier épisode émétique Premier administration dun traitement de secours vomissements par tranche de 24h (jusquà 120h)

12 protection complète ( nausées<3 sur échelle de Likert) par tranche de 24h (jusquà 120h) réponse complète par tranche de 24h (avec nausées< 1 et jusquà 120h) Sécurité du casopitant Durée du réveil et durée avant la sortie

13 Etude en intention de traiter casopitant 150mg seul utilisé pour les critères de sécurité. Utilisation du test de tendance de Cochran-Armitage Calcul de leffectif alpha à 5%, beta à 10% différence defficacité de 20% entre les doses les plus élevées et les plus basses. Analyse en courbes de survie (Kaplan Meier)

14 702 patients 4 groupes de 140 groupe casopitant seul : centres dans 6 pays

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24 Pas de différence entre le temps de réveil et la sortie des patients entre les cinq bras.

25 Les auteurs ont réussi à prouver que lassociation du casopitant per os en prémédication associé à londansetron chez les patients à risque élevé améliore la prévention des NVPO (59-62% versus 40% avec p=0.0006)

26 Phase I : Choix des doses fondé sur lhypothèse que le casopitant est efficace sil bloque les récepteurs NK-1 dans le striatum a plus de 95% à 24h de la prise orale (calcul daprès TEP-scan) Site daction a une autre localisation : noyau du tractus solitaire dans TC (pas vu au TEP-scan)

27 Pas de différence significative sur les nausées et nausées importantes (>6) entre les groupes Mais une analyse post-hoc suggère que les patients des groupes de traitement combiné ont tendance à avoir des nausées plutôt de faibles à modérés alors que le groupe ondansetron seul avait plus de nausées sévères.

28 Pas de dose minimale établie dans cette étude car les trois bras avec casopitant avait la même efficacité. Les auteurs suggèrent que le quartile inférieur des patients ayant reçu du casopitant était plus à risque de demander un médicament de secours. Ils déduisent de cette observation que des doses plus faibles ne garantiraient pas une réponse complète.

29 Un bras placebo dans lequel aucun médicament anti-émétique nest utilisé serait utile car lincidence de base des NVPO dans la population nest pas connu. Vu la rareté des NVPO après 24h, il nest pas possible avec cette étude de formuler des conclusions sur leffet du casopitant à plus de 24h Pas de dose minimale véritablement établie

30 Lefficacité et la tolérance du casopitant en association avec londansetron pour la prévention des NVPO ont été prouvées sans différence significative entre les trois groupes 50; 100; 150mg de casopitant. Le choix de la dose de casopitant pour le développement ultérieur du médicament : 50mg.

31 Qualité méthodologique Rigueur statistique

32 Conflit dintérêt : - Financement par GlaxoSmithKline (GSK) et Endo Pharmaceuticals (spécialisé dans les antalgiques) - 5 des 9 auteurs travaillent pour GSK Pourquoi cette association avec ondansetron? - GSK commercialise londansetron Incertitude pour la détermination de la dose optimale : - Hypothèse mécanisme moléculaire

33 But de létude non réalisé : pas de dose minimale établie Choix de la population étudiée à fort risque de NVPO Effet plus marqué du médicament.

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35 Score Apfel : facteurs de risque indépendants de NVPO Sexe féminin (OR : 3) Non fumeur (OR :2) Antécédent de NVPO/antécédent de mal des transports Utilisation de morphiniques post-opératoires (OR :2) A moindre influence : utilisation halogénés et de protoxyde dazote

36 0 point : <10% 1 point : 21% 2 points : 39% 3 points : 61% 4 points : 79%

37 AR-5HT3=sétrons : - en fin dintervention chez les patients à risque - dans le cadre de lapproche multimodale des NVPO - traitement curatif de première intention des NVPO.

38 La dexaméthasone : - la prévention des NVPO des patients à risque - chez les patients à risque élevé, lassociation à un AR- 5HT3 et/ou dropéridol. - administrée en peropératoire et pas suffisante pour se substituer au dropéridol dans la prévention NVPO induits par PCA morphine. - pas dutilisation seule dans le traitement curatif de NVPO.

39 Le dropéridol =neuroleptique - Utilisé dans la prophylaxie des NVPO chez les patients à risque et pour le traitement des NVPO. - Chez les patients à haut risque, lassociation à un AR-5HT3 et/ou à la dexaméthasone - Utilisé dans la prévention des nausées- vomissements induits par la morphine administrée en PCA

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41 La substance P - agoniste préférentiel du récepteur de la neurokinine 1 (NK1) - un des nombreux neurotransmetteurs des voies émétisantes - rôle central dans le mécanisme des N/V en réponse aux stimuli centraux et périphériques - Antagonistes ont une activité antiémétique

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43 SFAR 2007 NVPO EMEND®/APREPITANT : 40 mg per os administré 1 à 3 heures avant lintervention chez les patients de plus de 18 ans en prévention des NVPO mais non commericalisé Une étude contrôlée et une analyse post hoc ont montré que laprepitant possède une action plus favorable que londansétron 4mg IV sur les NPO. Seule AMM en France, prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse. Prix pour 3 jours post-chimio : 21euros en intra hospitalier et 75 euros en extra

44 Prise en charge des nausées et vomissements postopératoires Conférence dexperts - Texte court présenté au congrès de la Sfar en septembre 2007 The role of neurokinin-1 receptor antagonists for the management of postoperative nausea and vomiting. Apfel CC, Malhora A, Leslie JB, Curr Opin Anaesthesiol Aug;21(4):427-32


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