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HEMOPHILIE-WILLEBRAND 1)Nouvelles approches physiopathologiques et exploratrices du phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères 2)Rituximab.

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1 HEMOPHILIE-WILLEBRAND 1)Nouvelles approches physiopathologiques et exploratrices du phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères 2)Rituximab et Hémophilie 3)La N-acétyl-cystéine réduit la taille des multimères du facteur de Willebrand in vitro et in vivo 4)Large délétion du gène du VWF dans la population hongroise atteinte de maladie de Willebrand de type 3 5)Modulation de la réponse immune chez lhémophile : anti-FVIII et effet du facteur Willebrand

2 PREVAIL Le contexte Lexpérience clinique montre quil existe des patients hémophiles ayant un même taux de FVIII ou de FIX mais présentant une expression clinique différente de la maladie Les tests habituels de coagulation ne permettent pas de distinguer ces patients et de faire une évaluation individuelle du profil hémorragique. Le test de génération de thrombine (TGT) : Est aujourdhui accessible aux laboratoires cliniques (1) Est corrélé aux taux de FVIII circulant (2) Présente une meilleure corrélation avec le phénotype hémorragique des patients que les analyses de routine (3) A permis, en complément des dosages classiques, de montrer efficacité coagulante dune protéine mutée (IR8) avec un domaine délété (BDD) et résistant à la protéine C activée (4) 1)Phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères VAN GOGH WILLEBRAND 1. Hemker HC et al. – Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb 2003 ; 33 : Chantarangkul V et al. – Thrombin generation assessed as endogenous thrombin potential in patients with hyper-or hypo-coagulability. Haematologica 2003 ; 88 : Dargaud Y et al. – Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from patients with haemophilia A and B. Thromb Haemost 2005 ; 93 : J. Russell et al. (Ann Arbor, États-Unis), ASH 2006, résumé 1604

3 PREVAIL le TGT chez les hémophiles sévères. Objectif Utiliser le TGT chez les hémophiles sévères (FVIII/FIX : C < 1 UI/dL) pour distinguer les patients ayant un phénotype hémorragique individuel modéré de ceux présentant un phénotype hémorragique sévère Patients inclus Soixante-douze hémophiles sévères adultes, sans inhibiteurs Sous traitement à la demande Classement en trois groupes selon lexpression clinique de la maladie : –Phénotype hémorragique très modéré (HM, n = 22) –Phénotype hémorragique intermédiaire (HI, n = 28) –Phénotype hémorragique sévère (HS, n = 22) VAN GOGH E. Santagostino et al. (Milan, Italie) ASH 2006, résumé 1000 TGT=test de génération de thrombine FVIII=facteur VIII FIX=facteur IX UI=unités internationales WILLEBRAND 1)Phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères

4 PREVAIL le TGT chez les hémophiles sévères (suite) Résultats Conclusion Ces résultats suggèrent fortement que le TGT pourrait être utilisé (1) comme un indicateur du phénotype hémorragique individuel chez les patients hémophiles et (2) pour lidentification des patients nécessitant une prophylaxie précoce. VAN GOGH E. Santagostino et al. (Milan, Italie) ASH 2006, résumé 1000 HMHIHS Mutation FV Leiden 7%5% Mutation G20210A 5%4% Médiane ETP*850 nM.min478 nM.min**414 nM.min** TGT=test de génération de thrombine (*) ETP = aire sous la courbe de génération de thrombine (critère principal). La génération de thrombine a été mesurée dans du plasma riche en plaquettes, après une période de 5 jours sans injection de FVIII/FIX, dans les conditions analytiques selon V. Chantarangkul et al. (**) p<0.05 WILLEBRAND 1)Phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères

5 PREVAIL Létude des plaquettes-COAT* Descriptif Afin de vérifier la relation entre le phénotype hémorragique des hémophiles sévères et le pourcentage des plaquettes-COAT circulantes, 23 hémophiles sévères et 12 sujets contrôle ont été inclus. Résultats Conclusion Le pourcentage des plaquettes-COAT était significativement plus élevé (37,6 ± 12 %) chez les sujets ayant moins dépisodes hémorragiques (p = 0,012). VAN GOGH (*) Plaquettes-COAT= population de plaquettes avec une importante activité procoagulante (**) 14 ± 4,9 antécédents dépisodes hémorragiques dans les 6 derniers mois (n=6) (***) 1.6 ± 1.3 antécédents dépisodes hémorragiques dans les 6 derniers mois Groupe contrôle Patients avec plusieurs épisodes hémorragiques** Patients avec moins dépisodes hémorragiques*** Expression des plaquettes-COAT 30.2 ± ± ±12 p=0.012 K. Saxena et al. (Oklahoma City, États-Unis) ASQH 2006, résumé 1018 WILLEBRAND 1)Phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères

6 PREVAIL Variabilité interindividuelle des réponses au traitement Descriptif Afin de comparer le test de génération de thrombine (TGT) et la thromboélastographie (ROTEM ® ) pour la surveillance de lefficacité des concentrés de FVIII, 12 patients hémophiles sévères ont été inclus. Résultats Corrélation pauvre entre les résultats du TGT et du ROTEM ®, suggérant que les deux tests explorent des aspects différents de lhémostase Existence au TGT dune forte variabilité des réponses à linjection de FVIII 50 UI/kg Conclusion Importance des tests globaux qui permettent dobtenir des informations complémentaires par rapport aux dosages de FVIII/FIX, puis que les sujets ayant le même taux de FVIII:C et 72 heures après linjection peuvent avoir une capacité coagulante différente. VAN GOGH P. Collins et al. (Cardiff, Grande-Bretagne) ASH 2006, résumé 1620 WILLEBRAND 1)Phénotype hémorragique clinique chez les hémophiles sévères

7 PREVAIL Rituximab ® et hémophilie acquise : étude des épitopes des inhibiteurs Descriptif Afin détudier des épitopes des AC dans lhémophilie acquise, 5 patients de plus de 65 ans avec un titre dAC anti-FVIII entre 9 et 156 UB ont été traités par le rituximab (4 x375 mg/m 2 /sem, 1 sem/2) + corticoïdes (1-1,5 mg/kg) Résultats Conclusion Etudier la valeur prédictive ou non du succès thérapeutique de la localisation épitopique chez un plus grand nombre de patient. 2) Rituximab & Hémophilie VAN GOGH M. Krause et al. (Francfort, Allemagne) ASH 2006, résumé 1044 AC=anticorps UB=unités Bethesda A 13 semSur 24 mois de suivi 100% de rémission PatientsEpitopes 1 rechute après 19 moisDomaine A1-A2 AutresDomaine C2 WILLEBRAND

8 PREVAIL Rituximab ® chez des enfants hémophiles avec inhibiteur Descriptif Etude de lefficacité, chez 5 patients hémophile (dont 1 hémophile B), du rituximab* après échec dune tolérance immune et conformément aux recommandations britanniques Résultats –Disparition de linhibiteur entre 4 et 10 mois chez 3 enfants –Réponse partielle chez le quatrième enfant (titre à 1,4 UB à 6 mois) –Aucune réponse chez le patient hémophile B. Les effets secondaires habituels ont été notés chez tous les patients dès la première perfusion, sauf chez le patient hémophile B qui a eu des effets secondaires de grade 3 après chaque perfusion. Chez ce patient, il na pas été constaté de déplétion transitoire en lymphocytes B comme chez les autres patients. Il na été observé ni complication infectieuse, ni perte des anticorps post- vaccinaux hépatite B, ni diminution des immunoglobulines G. * 375 mg/m 2 /semaine, 4 semaines successives N. Cooper et al. (Londres, Royaume-Uni) ASH 2006, résumé 1031) 2) Rituximab & Hémophilie WILLEBRAND

9 PREVAIL La N-acétyl-cystéine réduit la taille des multimères du facteur de Willebrand in vitro et in vivo Descriptif La N-acétyl-cystéine (NAC) est utilisée dans le traitement des BPCO pour son activité mucolytique sur la mucine, protéine présentant des homologies de séquences avec celles du facteur de Willebrand (VWF). Les auteurs ont étudié linfluence de la NAC sur les multimères du VWF in vitro et in vivo. Résultats –In vitro, la NAC incubée en présence de VWF entraîne une réduction de la taille des multimères de VWF anormalement larges (ULVWF), avec une cinétique dose et temps dépendante –In vivo chez la souris, linjection dune seule dose de 500 mg/kg de NAC réduit significativement la taille des multimères de VWF après 4 heures Conclusion Les auteurs concluent que la N-acétyl-cystéine (NAC) pourrait être utilisée dans le traitement des patients souffrant du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), caractérisé par un défaut de clivage des ULVWF. 3) N-acétyl cystéine et facteur de Willebrand J. Chen et al. (Seattle, États-Unis) ASH 2006, résumé 420) BPCO=bronchopneumopathies chroniques obstructives WILLEBRAND

10 PREVAIL Large délétion du gène du VWF dans la population hongroise atteinte de maladie de Willebrand de type 3 Descriptif La prévalence de la maladie de Willebrand de type 3 est superposable en Hongrie (2,6/10 6 habitants) à celle des pays scandinaves (2,4-3/10 6 ) comparée à celle des autres pays européens (0,11-0,55 /10 6 ). Les auteurs ont séquencé les 52 exons du gène du facteur Willebrand (VWF) chez tous les patients atteints de maladie de Willebrand de type 3. Vingt quatre patients de 23 familles ont été étudiés, avec une notion de consanguinité chez un seul dentre eux. Résultats –Large délétion de 35 kb intéressant les exons 1 à 3 a été identifiée dans 19 % des cas, non retrouvés en Russie, Allemagne ou Pologne. –Aucun inhibiteur retrouvé dans ces types 3. –La mutation la plus fréquente dans les types 3 [2435 delC de lexon 18] retrouvée dans 12 % des cas. Conclusions –La prépondérance (31 %) de ces deux anomalies génétiques permet désormais une recherche aisée de lanomalie génétique. 4) Willebrand de type 3 et délétion du gène du VWF BPCO=bronchopneumopathies chroniques obstructives A. Mohl et al. (Budapest, Hongrie) ASH 2006, résumé 1013) WILLEBRAND

11 PREVAIL Modulation de la réponse immune chez lhémophile : anti-FVIII et effet du facteur Willebrand (VWF) Descriptif Ladministration de FVIII aux patients hémophiles A entraîne, dans 25 % des cas, lapparition danticorps anti-FVIII inhibiteurs neutralisant lactivité pro-coagulante du FVIII. Physiologiquement, le VWF stabilise et régule lactivité et la demi-vie du FVIII dans la circulation. Partant du fait que, chez les patients hémophiles A, le VWF régulerait lantigénicité du FVIII, les auteurs ont étudié lendocytose du FVIII sur des cellules dendritiques (CDs) immatures dérivant de monocytes humains. Résultats In vitro, le VWF réduit significativement lendocytose du FVIII et sa présentation aux lymphocytes T par les CDs. Conclusions Les auteurs concluent que, in vitro, le VWF pourrait réguler de façon dose- dépendante limmunogénicité du FVIII, dune part, en régulant son endocytose par les cellules dendritiques et, dautre part, en réduisant la présentation aux lymphocytes T. 5) Anti-FVIII et effet du facteur Willebrand Y. Repesse et al. (Caen, France) ASH 2006, résumé 761 WILLEBRAND


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