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PILUSO Pierre RAIBAUD Simon RIFFAUD Guillaume ROSELL Mélissa STECK Joséphine THERY Marjolaine THURSCH Lavénia VILLEMUR Claire 2A CH 25/01/2013 1.

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1 PILUSO Pierre RAIBAUD Simon RIFFAUD Guillaume ROSELL Mélissa STECK Joséphine THERY Marjolaine THURSCH Lavénia VILLEMUR Claire 2A CH 25/01/2013 1

2 1894 Découverte de Piutti sur lactivité biologique des énantiomères 1970 Affaire Contergan Activité tératogène de la D-thalidomide 2001 Prix nobel William S. Knowles, Ryoji Noyori et K. Barry Sharpless, pionniers de la synthèse asymétrique 1974 Première application industrielle avec la L-Dopa Historique Intérêt Asparagine Goût amer Goût sucré 2

3 I] Généralités sur la catalyse asymétrique Induction asymétrique Aspect mécanistique II] Les différents types de catalyse asymétrique La catalyse homogène La catalyse enzymatique La catalyse hétérogène III] Exemples dapplications industrielles Généralités Industrie pharmaceutique : L-Dopa 3

4 4 I) Généralités sur la catalyse asymétrique Gêne stérique

5 Exemple de réaction : réduction de Corey-Bakshi-Shibata : Attaque préférentielle induite par la gène stérique : Oxazaborolidine (catalyseur de Corey : prix nobel 1990) * Lajout de BH 3 rend lazote asymétrique Formation dun seul énantiomère Azote prochiral 5 I) Généralités sur la catalyse asymétrique Oxazaborolidine Formation du catalyseur chiral :

6 Favorisation dun des états de transition due à la gène stérique : Intermédiaire de la réaction de coordination : R G =grand groupement R P = groupement moyen Réaction énantiosélective par contrôle cinétique Différence de quelques kJ 6 I) Généralités sur la catalyse asymétrique Ea (favorisé) < Ea (défavorisé) : - Cinétique plus rapide - Produits aussi stables lun que lautre - ee dépend de la cétone

7 Hydrogénation catalytique de liaisons C=C Jusque 1966, utilisation de catalyseurs supportés (hétérogène) non asymétrie 1966: découverte par Wilkinson du 1 er catalyseur soluble en milieu organique PPh 3 substituée par ligands phosphorés chiraux->asymétrie catalyseurs dérivés de métaux de transition(Ru, Rh, Pd, Pt) 7 II) Les différentes types de catalyse asymétrique

8 Exemple dutilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique dénamides 1+2 : Coordination de lénamide 3 -> 4 : Addition oxydante H 2 4 -> 5 : Insertion migratoire 5 -> 7 : Elimination réductrice suivie de la décoordination Cycle catalytique Bilan de la réaction Solvant : Méthanol ee(R) : 99% 8 II) Les différentes types de catalyse asymétrique

9 Exemple dutilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique dénamides A B C D 4 chemins réactionnels pour chaque configuration R ou S 9 II) Les différentes types de catalyse asymétrique

10 Exemple dutilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique dénamides : Profil dénergie potentielle Ea(3RA ST)=49,62kJ/mol Ea(3SC ST)=58,74kJ/mol Comparaison des énergies dactivation des étapes cinétiquement déterminantes AO IM ER AO IM ER AO : addition oxydante IM : insertion migratoire ER : élimination réductrice 10 II) Les différentes types de catalyse asymétrique

11 Dune manière générale: - Protéine (nb dAA > 50), macromolécule complexe, structure tridimensionnelle propre activité biologique spécifique (catalytique entre autre) - Domaine dapplication : santé, cosmétique, agro-alimentaire, agriculture, biocarburants - Origine animale ou végétale -Catalyseurs enzymatiques les plus utilisés : groupe hydrolase Lipase beaucoup utilisée (hydrolyse dester dacides gras) Activité catalytique de lenzyme: Présence dun site actif = constitué de quelques AA (présents au niveau de la zone interne hydrophobe de la protéine) site de reconnaissance/ fixation du substrat site catalytique Activation de lenzyme Parfois nécessité dun cofacteur (composé non protéique) pour conférer lactivité catalytique (obtention denzyme active = holoenzyme) si métal obtention de métallo-enzyme si molécule organique liaisons covalentes Pancreatic Triacylglycerol Lipase 11 Site actif: triade dAA: Ser, Asp, His II) Les différentes types de catalyse asymétrique

12 Double spécificité : - Grande stéréopécificité des substrats (modèle « clef serrure ») - Spécificité daction (ne catalyse quun seul type de réaction chimique) Exemple de réactions: Dédoublement cinétique de racémique: réaction stéréoselective (Réaction préférentielle dun énantiomère) Conséquence directe des contraintes structurales imposées par lenzyme (présence de gêne stérique donc hausse de lEa) Exemple: Énantiomère donnant la molécule souhaitée Site de fixation + site actif de lenzyme Synthèse de la (+)-auréothine : activités antifongiques, antibiotiques et antitumorales Enzyme utilisée: cytochrome P450 AurH 12 II) Les différentes types de catalyse asymétrique

13 Fonctionnement : Adsorption Dissociative Généralités : Méthodes de fabrications : Physisorption Chimisorption Migration de H Désorption Liaisons covalentes Adsorption Forces électrostatiques Piégeage Les catalyseurs usuels dans lindustrie : 13 II) Les différents types de catalyse asymétrique Cinchona/quinine (sur Pt)Acide Tartrique (sur Ni)

14 Mécanisme : Excès énantiomérique : 66-75% ou 95-99% Alkylation dune énamine : 14 II) Les différentes types de catalyse asymétrique Addition Coordination

15 Domaines industriels concernés: - Agroalimentaire (le (-)-menthol) -Cosmétique -Phytosanitaire (le métolachlore) -Pharmaceutique (la L-dopa) : un médicament sur 3 correspond à une molécule chirale. Performances dun catalyseur : -Lexcès énantiomérique: Agrochimie : ee > 80 %, Industrie pharmaceutique: ee > 99% -La productivité du catalyseur TON = mol de produit/mol de catalyseur -Lactivité du catalyseur TOF Principales catégories de catalyseurs industriels: -Homogènes: complexes métalliques (métaux de transition: Rh, Pd, Ru et Ir) avec ligands chiraux (généralement bidentate, type PR3, NR3), les plus polyvalents. - Hétérogènes: catalyseurs métalliques modifiés avec des auxiliaires chiraux 15 III) Exemples dapplications industrielles

16 D-DOPA Biologiquement inactive L-DOPA Activité thérapeutique anti-Parkinsonienne Excès énantiomérique 95% TON = TOF = 1000 /h Ligand Nécessité dune catalyse asymétrique Procédé Monsanto (1974), catalyse homogène Le catalyseur Eau/isopropanol 10 bar 25°C Ligand bidenté chiral 16 III) Exemples dapplications industrielles

17 Cycle catalytique de lhydrogénation de la liaison C=C (Halpern, 1982) Lintermédiaire réactionnel complexe minoritaire conduit à lénantiomère majoritaire. Coordination Addition oxydante Insertion migratoire Elimination réductrice 17 III) Exemples dapplications industrielles

18 Un diastéroisomère du complexe est plus réactif que lautre Cest le mouvement des ligands lors de laddition oxydante qui est déterminant (aspect stérique). Cette conformation produit deux cadrans encombrés (groupes phényles en position axiale) et cadrans vacants: Lhydrogène peut sadditionner par le dessus ou le dessous du complexe plan carré 18 III) Exemples dapplications industrielles

19 19 Les ligands polydentates chiraux :importants en catalyse asymétrique Importance des facteurs cinétiques et stériques sur lénantiosélectivité 3 grandes familles de catalyseurs: homogènes, enzymatiques, hétérogènes Avantages: -faible quantité de catalyseur nécessaire -très bons excès énantiomériques -applications industrielles possibles Inconvénients: -métaux de transition+ligands chiraux :très chers -Toxicité du métal pour la catalyse avec métaux de transition -récupération difficile du catalyseur pour la catalyse homogène -catalyse enzymatique compliquée à mettre en oeuvre -Faibles rendements en catalyse hétérogène Alternative possibles: hémisynthèse, dédoublement dun mélange racémique, lorganocatalyse(recherches actuelles, impliquant des carbènes, énamines, imines)

20 20 Publications : COREY E.J., HELAL C.J. (1998) Reduction of Carbonyl Compounds with Chiral Oxazaborolidine Catalysts:A New Paradigm for Enantioselective Catalysis and a Powerful New Synthetic Method Angew. Chem. Int. Ed. 37, MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study. International Journal of Quantum Chemistry. 102: B.D. Vineyvard, W.S. Knowles, M.J. Sabacky, α-amino acids by catalytic asymetric hydrogénation Ouvrages : SEYDEN-PENNE J. (1998) Synthèse et catalyse asymétriques. CNRS Editions, Ding,K et Uozumi,Y (2008) Handbook of Asymmetric Heterogeneous Catalysis, Moncure, Rob (2003)Cinchona Alkaloids in Asymmetric Catalysis, Sites internet : ; consulté le 18/12/2012 ; consulté le 18/12/2012 consulté le 21/12/ 2012 Synthèse asymétrique à lagrégation de chimie, consulté le 18/12/2012

21 Cycle catalytique : Énantiosélectivité impossible sans catalyseur Réactif prochiral Produit chiral aa Voie 2 Voie 1 21

22 (R,R)-Chiraphos (Bosnich) (S)-Binap (Noyori) (R)-Duphos (Burk) Dipamp (Knowles) (S,S)-Diop (Kagan) 22

23 Hydrolyse de triglycéride en acide gras et glycérol Intérêt: stable dans certain solvant organique, et ne requière pas forcément de cofacteur Applications: - I ndustrie agro-alimentaire: boulangerie, biscuiterie, chocolaterie, fabrication de produits laitiers ou fermentés (interviennent dans la maturation des fromages et de certaines charcuteries) L'hydrolyse de la matière grasse donc libération d'acides gras à courte chaîne (C4-C6) ou à plus longue chaîne (C12-C14), donnant des arômes plus ou moins forts au produit. - Détergent biologique : ex: lipolase - Cosmétique et parfumerie (lipase dorigine microbienne) synthèse d'arômes soit par réactions de transestérification ou estérification directe. - Industrie pharmaceutique pour la synthèse de médicaments ou dans la préparation d'intermédiaire

24 Nécessité dune catalyse asymétrique Synthèse globale Ligand du catalyseur et catalyseur mis au point par Noyori Ryoji Seul énantiomère à activité antivirale et anti inflammatoire, et qui apporte une sensation de fraicheur Procédé Takasago de synthèse asymétrique du (-)-menthol 1500t/an depuis 1985 Excès énantiomérique : % Le catalyseur Le ligand bidenté chiral 24

25 25 MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study.


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