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Les Anti Viraux, Anti Fongiques, Anti Parasitaires Pr Ag Naoufel Kaabia Service des Maladies Infectieuses Hôpital Farhat Hached Septembre 2011.

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1 Les Anti Viraux, Anti Fongiques, Anti Parasitaires Pr Ag Naoufel Kaabia Service des Maladies Infectieuses Hôpital Farhat Hached Septembre 2011

2 Les Anti Viraux (AV) Anti herpesviridae (HSV, CMV, VZV) Anti grippaux Anti rétroviraux (HIV) Anti hépatite virale B (Interférons, Entecavir, Tenofovir, Adefovir, Lamivudine…) Anti hépatite virale C (Interferons,Ribavirine)

3 Caractéristiques générales des AV La majorité des AV cible les synthèses dacide nucléique, bloquent la réplication virale (virostatique) Risque dinterférence avec le métabolisme cellulaire: toxicité cellulaire Actifs sur les virus en phase réplicative: néliminent pas les virus latents reprise de la réplication virale à larrêt des AV Risque démergence de souches résistantes : (virémie élevée, infection chronique) associer des AV

4 Les différentes étapes de la multiplication virale

5 Cibles moléculaires des AV

6 ANTI HERPESVIRIDAE Aciclovir (Zovirax) valaciclovir (Zélitrex) Famciclovir(oravir)

7 ACICLOVIR (Zovirax) Mode daction: inhibe sélectivement lADN polymérase virale après phosphorylation par la thimidine kinase virale Actif: HSV1, HSV2, VZV Pharmacocinétique Faible biodisponibilité: résorption digestive à 20% Perfusion intraveineuse+++ Bonne diffusion tissulaire (50% dans LCR) Demi-vie sérique = 2.5 heures Élimination urinaire : 70 à 99% sous forme métabolisée

8 ACICLOVIR (Zovirax) Présentation Voie orale: comprimés à 200g, 800mg, Sirop Voie injectable: Flacon de 250mg et 500mg Effets secondaires Augmentation réversible de la créatinine chez les insuffisants rénaux Réaction cutanées allergiques Troubles digestifs

9 ACICLOVIR (Zovirax) Indications: infections herpétiques(HVS1 et 2) 1.Encéphalite et méningo-encéphalite herpétiques 2. Herpès néonatal 3.Gingivo stomatite herpétique de primo-infectionherpétique 4.Kératite et kérato-uveite et la prévention des récidives 5.Herpès génital de limmunocompétentHerpès génital Primo infection sévère Récurrence À titre préventif (plus de 6 épisodes/an)

10 ACICLOVIR (Zovirax) Indications: infections à VZV 1.La varicelle chez Nouveau-né Femme enceinte Enfant immunodéprimé Adulte immunodéprimé Forme grave chez immunocompétent 2. Le zonaLe zona Ophtalmique Grave de limmunocompétent De limmunodéprimé

11 VALACICLOVIR (Zélitrex) C'est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir rapidement et entièrement métabolisé en Aciclovir Spectre: identique à celui de laciclovir Pharmacocinétique Biodisponibilité de 54% Rapidement métabolisé en aciclovir Voie dadministration: orale Élimination: urinaire Présentation : cp à 500mg

12 Indication de la Valaciclovir (Zélitrex) Herpès génital de ladulte immunocompétent Primo-infection 500mgX2 per os X10j récurrence : 500mgX2 per os X 5j Prévention des récurrences: 500mg / j X 6-12 mois Zona Chez limmunocompétent de plus 5o ans, (dans les 72h): 1000mg X 3/j per os X 7j Ophtalmique: 1000mg X 3/j per os X 7j prévention des infections à CMV après greffe dorgane 4 cp/j (2000mg) per os X 3 mois

13 Traitement du Zona IndicationsTraitementsdurée Adulte immunocompétent Zona ophtalmique Aciclovir (zovirax) 800mg X5/J PO ou Valaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO 7j Adulte immunocompétent Zona grave Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV7j Sujet immunodéprimé forme grave forme non compliquée et/ou immunodépression stable Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV Valaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO ( hors AMM) 7-10j Zona chez femme enceintePas dindication aux traitement viraux CID 2007: 44 sup 1, p S1-S26

14 Anti CMV Ganciclovir (cymévan) Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide)

15 GANCICLOVIR (Cymévan) Inhibe lADN-polymérase, sincorpore à lADN bloquant la synthèse de LADN viral Spectre: CMV+++, autres virus du groupe herpes Diffusion méningée: médiocre Élimination: urinaire Biodisponibilité faible et variable (6-10%) Prodrogue du ganciclovir (valgancyclovir): meilleur biodisponobilité (60%) Présentation: flacon à 500mg/Gél à 25Omg /dispositif intravitréen

16 GANCICLOVIR (Cymévan) Indications Infections à CMV chez les patients infectés par le VIH: rétinites, localisation gastro-intestinale, et autres Infections à CMV chez immunodéprimés (cellulaire): transplantation dorgane, hémopathies… Préventif après greffe dorgane: greffon CMV+/receveur CMV- ET chez tout receveur CMV+

17 GANCICLOVIR (Cymévan) Effets indésirables Hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie Neuropsychique: ataxie, convulsions, céphalées Inhibition de la spermatogénèse Fièvre, rash cutané, perturbation du bilan hépatique Précautions demploi Adapter les doses en cas dinsuffisance rénale Surveiller rapprochée de la NFS Ne pas associer des médicaments néphro et hémato toxique

18 Anti Grippaux 1) Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir (Tamiflu) Zanamivir(Relenza) 2) Inhibiteurs de la proteine M Amantadine (Mantadix) Rimantadine

19 Neuraminidase Hémagglutinine Patrimoine génétique : ARN simple brin – segmenté Protéine M 2 (Type A seulement) Structure des virus grippaux Amantadine Rimantadine Amantadine Rimantadine Inhibition Oseltamivir Zanamivir Oseltamivir Zanamivir inhibition

20 Amantadine [Mantadix] et Rimantadine Inhibiteurs de la Protéine M2 Traitement historique de la grippe A Taux élève deffets indésirables: troubles neurologiques et cardiovasculaires Émergence rapide de souche résistante Utilisation limitée

21 Oseltamivir [Tamiflu] Zanamivir [Relenza] Inhibition du clivage de la liaison entre la nouvelle particule virale et la cellule hôte Inhibition de la diffusion du virus -Actifs in vitro sur les virus A et B -Réduisent la durée de la symptomatologie de 1 à2 jours - Réduisent la sévérité des symptômes et la survenue de complications respiratoires basses (surinfections bactériennes)

22 Oseltamivir [Tamiflu] Zanamivir [Relenza] Indications Traitement de la grippe dans les deux jours suivant le début des symptômes (formes graves/présence de facteur de risque de gravité) Prophylaxie de la grippe: post exposition Effets indésirables N ausées, vomissements: transitoires et améliorés par la prise du médicament lors des repas Adapter la dose en cas dinsuffisance rénale sévère

23 Les anti Rétroviraux

24 Cycle de réplication virale

25 Cibles des médicaments actuels INTI INNTI Inhibiteurs de Fusion Inhibiteurs de Protéase Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Inhibiteur de lintégrase

26 1994 AZT ddI abc Tfv d4T nel saq idv apr T- 20 efz nvp rit 3TC 2010

27 Les Antirétroviraux disponibles en Tunisie Inhibiteur de Fusion Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI Inhibiteur de Protéase IP Inhibiteur de Protéase IP Rétrovir (AZT) Videx GR (DDI) Zérit (d4T) Epivir (3TC) Ziagen (ABC) Viread (TDF) Norvir Crixivan/r Kaletra/r (aluvia) Reyataz/r Norvir Crixivan/r Kaletra/r (aluvia) Reyataz/r efavirenz (stocrin) névirapine (Viramune) Fuzéon (T20) Inhibiteur de lintégrase du VIH Raltegravir [Isentress] Traitements de première intention Traitements de seconde intention

28 Indication du traitement Symptômes*CD4 (/mm3)Recommandations Pas de symptômesSup à 500/mm 3 Pas de traitement Pas de symptômesEntre 350 et 500 Décision en fonction : de la pente de CD4 et de la CV. Si CV > cp/ml ou baisse des CD4 de /an Débuter un ttt Pas de symptômesInf à 350 Débuter traitement ARV Présence de symptômes IndifférentDébuter traitement ARV * Symptômes liés au VIH ou à une infection opportuniste Autres indications Primo-infection Accidents dexposition au sang Prévention de la transmission materno-fœtale (grossesse, accouchement) Autres indications Primo-infection Accidents dexposition au sang Prévention de la transmission materno-fœtale (grossesse, accouchement)

29 Stratégies antirétrovirales 2 INTI + 1 IP OU 2 INTI + 1 INNTI

30 LES INTERFERONS Protéines synthétisées par des bactéries et levures Même activités que les interférons naturels Substance produite en réponse à laction dinducteur(virus) Activités antivirales, immunomodulatrices et anticellulaire production denzymes inhibant la synthèse de protéines virales Stimule les cellules NK Activité antitumorale Pas de résistance virale Durée du traitement limitée (6-12 mois)

31 Interférons Interféron classique: 3 injections /semaine en SC alfa-2a: Roféron Alfa-2b: Introna interféron pégylé: une injection/semaine en SC alfa-2a: Pégasys Alfa-2b: ViraféronPeg

32 LES INTERFERONS Indications Hépatite chronique B active Hépatite chronique C Hépatite aigue C Effets indésirables Syndrome pseudo grippal Dysthyroidie Atteinte hématologique Troubles psychiatriques: dépression, insomnie

33 La Ribavirine [copegus/Rebetol] Analogue nucléosidique de la guanosine Activité antivirale intracellulaire après phosphorylation Spectre: Virus de lHépatite C, Virus Respiratoire Syncitial Pharmacocinétiques Biodisponibilité: 45% à 65% Métabolisme hépatique et élimination urinaire Effet indésirable: anémie hémolytique +++ Indications: hépatite virale C: tjs en association avec interféron Infection des voies respiratoires à VRS (en aérosols) Fièvres virales hémorragiques (en intraveineux)

34 Les Antifongiques

35 Les antifongiques Les champignons sont des organismes eucaryotes il existe environ à espèces seulement 300 sont pathogènes pour lhomme

36 Les infections fongiques 1.Les levures: Candida sp, Cryptococus sp 2.Les dermatophytes: champignons filamenteux, agents des dermatophyties cutanées et des phanères 3.Les moisissures: champignons filamenteux, mycoses chez les immunodéprimés: Aspergillose, mucorales… 4.Les champignons dimorphiques: sous forme de levure dans les tissus et filamenteuse dans lenvironnement, mycoses dimportation ( histoplasmose)

37 Quatre classes dAntifongiques 1.Les polyènes: Amphotéricine B et ses dérivés lipidiques, nystatine 2.Azolés et triazolés: kétoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole 3.Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques: 5-fluorocytosine (5-FC) [Ancotil] 4.Les échinocandines: caspofungine Traitement des mycoses systémiques

38 Spectre: habituellement sensibles Amphotéricine B et ses dérivés: très peu ou pas de résistance Fluconazole: Candida (sauf C.glabrata*), Cryptococcus neoformans, Trichosporon Itraconazole: candida, aspergillus, C. neoformans, champignons dimorphiques Voriconazole: Aspergillus, Candida, C neoformans, moisissures Échinocandines: Candida, Aspergillus 5-FC: levures sauf Candida krusei

39 Spectre: habituellement résistants Fluconazole: C krusei, champignons filamenteux Voriconazole: mucorales Échinocandines: mucorales, C neoformans, Fusarium

40 MÉCANISMES DACTION DES ANTIFONGIQUES

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42 Les Polyènes LAmphotéricine B La Nystatine

43 Les polyènes Action sur la membrane cytoplasmique: La molécule se lie à lergostérol de la membrane Formation de pores fuite de cations (Na+, K+) et eau Mort cellule fongique. Action fongicide Inconvénient: peut se lier aussi aux stérols des cellules mammifères (cholestérol) Toxicité surtout cellules rénales.

44 Amphotéricine B [fungisone] Pharmacocinétique Par VO, lamphotéricine B nest pratiquement pas absorbée par le tube digestif. En IV Peut être injectée par voie intrathécale, intraarticulaire, intrapleurale, intracavitaire (aspergillome).

45 Amphotéricine B [fungisone] Toxicité Surtout les 1 ers jours de traitement (fièvre, frissons, céphalées, malaise général, baisse TA et troubles digestifs). Toxicité rénale importante: dépendante de la dose cumulée, quasi-constante (50-90% patients). Après arrêt du traitement, la fonction rénale redevient normale. HypoK+ dans 25 % des cas, parfois une hypoMg+.

46 Amphotéricine B: Formulations lipidiques But: diminution de la toxicité du médicament, tout en conservant son activité Ambisome (1995): lampho B incorporée dans des liposomes Albelcet (1997)= Amphotericin B lipid complex (ABLC)

47 Amphotéricine B: Formulations lipidiques Entrée rapide dans les macrophages tissulaires Transfert sélectif membrane cellule fongique Réduction du taux Ampho B libre dans le sang Toxicité rénale Meilleure tolérance Administration plus rapide Posologie plus élevée: 3 à 5 mg/Kg

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49 Nystatine La nystatine (Mycostatine) a un mode daction et des propriétés antifongiques comparables à lAmphotéricine B. Indication : candidoses digestives (absence dabsorption digestive et toxicité en IM ou IV). Les formes galéniques -Cp ou suspension buvable pour les candidoses buccales -Ovules vaginaux (Polygynax)

50 FLUCYTOSINE [ANCOTIL]

51 Flucytosine La 5-fluorocytosine (5FC): Agit au niveau du noyau de la cellule fongique: Entre dans la cellule grâce à une enzyme: Cytosine perméase Se transforme en 5 fluoro-uracile (5FU) grâce à une enzyme: Cytosine désaminase. 5FU empêche la traduction ARN en protéines Se transforme en 5FdU (5 fluorodéoxyuridine) inhibe la synthèse ADN

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53 Flucytosine Action fongicide La 5FC agit spécifiquement sur cellules fongiques. Pas daction sur les cellules de mammifères. Spectre: levures ++ (Candida, cryptocoque)

54 Flucytosine Indications limitées On lassocie à dautres antifongiques, surtout à lamphotéricine B (effet synergique). LAncotil (Cp 500 mg, Solution inj) est employé dans les mycoses systémiques : candidoses profondes, cryptococcoses, chromomycoses, certaines aspergilloses. Excellente diffusion tissulaire surtout si atteinte cérébrale, endophthalmie, candidose/valves cardiaques Il nest jamais utilisé seul à cause de lapparition rapide de résistance

55 DÉRIVÉS AZOLÉS kétoconazole, [nizoral] itraconazole [sporanox] fluconazole [triflucan] voriconazole [Vfen] posaconazole

56 Dérivés azolés Action commune aux dérivés azolés: Inhibition des enzymes du cytochrome P450 fongique: Ergostérol de la membrane fongique Altération de la perméabilité membranaire Accumulation des stérols toxiques Mort cellulaire Action fongistatique Les azolés ninterfèrent pas avec le métabolisme des cellules des mammifères.

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58 Le fluconazole Présentation – TRIFLUCAN gél – TRIFLUCAN pdre p susp buv – TRIFLUCAN sol p perf indication: les candidoses, Cryptococcose Pharmacocinétique Produit hydrosoluble, bonne diffusion dans les méninges, les tissus élimination rénale sous forme active; Absorption: vo 90-95%; pas modifié par le pH gastrique; absorption retardée au cours des repas Élimination: urinaire

59 Le voriconazole Présentation – VFEND cp pellic – VFEND pdre p sol p perf Indication : Aspergilloses; candidoses graves Absorption : nécessite dose de charge; biodisponibilité 96% Métabolisme : hépatique, Toxicité : digestive; troubles de la vision Interactions : rifampicine; carbamazépine, phénobarbital

60 Les échinocandines = candines

61 Les candines Nouvelle famille dantifongiques: Caspofungine [Cancidas] Cible: biosynthèse des glucanes de la paroi Action: inhibe lenzyme (1, 3)-glucane- synthase

62 Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Paroi cellullaire (1,3)-glucane (1,6)- glucane (1,3)-glucane synthase Ergostérol Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002; Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas®

63 Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Paroi cellullaire (1,3)-glucane (1,6)- glucane (1,3)-glucane synthase Ergostérol Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002; Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas®

64 Les candines Action fongicide Spectre: levures, champignons filamenteux, Pneumocystis Sauf: Cryptocoque, Tricosporon, Mucorales, Fusarium

65 Candines: particularités mycologiques Activité sur biofilms Activités sur souches Candida résistantes aux azolés Induction de résistance très difficile à réaliser

66 Traitement des candidoses systémiques Amphotéricine B conventionnelle Formulation lipidique de lAmphotéricine B Fluconazole Itraconazole Voriconazole Candines (Caspofungine)

67 Traitement de lAspergillose Voriconazole Amphotéricine B (conventionnelle et formes lipidiques) Itraconazole Caspofungine

68 Les anti Parasitaires

69 Les Antihelminthiques et indications Pamoate de pyrantel[Combantrin]: cp 125 mg Oxyurose, Ascaridiose: 1cp/10kg prise unique Ankylostomose: 6-12 cp pendant 3j Albendazole [zentel/Z Zol] cp 400mg Oxyurose: 1 cp prise unique Ascaridiose, ankylostomose, trichocéphale: 1 cp prise unique Anguillolose: 1cp pendant 3 j Cysticercose cérébral : 2 cp X 15j Hydatidose, 2cp/j pendant 3 sem - 6mois

70 Les Anti protozoaires Amibiase, Giardiase, Trichomonose Métronidazole [flagyl] Tiliquinol [Intétrix ] Paludisme Toxoplasmose, pneumocystose, leishmaniose

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72 Stomato gingivite herpétiquegingivite

73 Herpes génital


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