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Donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC) : présentation du protocole « rein » et « foie » Dr Corinne Antoine Direction médicale et scientifique Le.

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1 Donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC) : présentation du protocole « rein » et « foie » Dr Corinne Antoine Direction médicale et scientifique Le comité de pilotage DDAC

2 Classification dite de Maastricht Kootstra, Categories of non-heartbeating donors. Transplantation Proceeding 1995 Catégorie I : « Dead on arrival » Catégorie II : « Unsuccessful resuscitation » : I ou IIa ? Arrêt cardiaque survenu en labsence des secours et de durée estimée de moins de 30 minutes. IIb : Arrêt cardiaque survenu en présence des secours avec initiation immédiate dun massage cardiaque et dune ventilation assistée. Catégorie III : « Awaiting cardiac arrest » : Arrêt cardiaque dans les suites dune décision darrêt des thérapeutiques actives. Catégorie IV : « Cardiac arrest while brain-dead » : Personnes décédées en mort encéphalique qui font un arrêt cardiaque irréversible au cours de la prise en charge en réanimation. Non contrôlés Contrôlés ?

3 Amélioration des résultats de la greffe réalisées à partir des donneurs décédés après arrêt cardiaque Diminution du taux de non fonction primaire et des taux de survie greffons à moyen et long terme sont identiques pour les greffons issus de donneurs à cœur arrêté et ceux prélevés sur sujets en mort encéphalique Grace à : Une meilleure sélection des donneurs et des receveurs Survie greffon significativement meilleure pour les donneurs âgés de moins de 50 ans Locke, Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans) Sélection de receveurs à faible risue immunologique Le respect de délais d ischémie chaude et froide ++++ Taux élevé de non fonction primaire quand ischémie chaude > 30 mn Baisse du taux de DGF de 15 % quand ischémie froide < 12 h ** Locke Am J of Transplantation, 2007 (81,6 vs 65,9 % à 5 ans) Certaines innovations thérapeutiques Machine de perfusion « Réanimation » du greffon Critères de viabilité des greffons Circulation extracorporelle

4 Les données de la littérature Diminution du taux de non fonction primaire En rapport avec des lésions histologiques de nécrose corticale et principalement liée à la durée dischémie chaude (> 30 mn) Désormais comparable à celui observé pour les donneurs en mort encéphalique Taux de survie greffons à moyen et long terme identiques (EME vs DDAC) Malgré un taux plus élevé de retard de reprise de fonction du greffon graft Kokkinos C Méta-analyse Transplantation May 15, 2007

5 Méta-analyse : Transplantation Volume 83, Number 9, May 15, ,10x 0,8799,661Rejet aigu 0,01x 2,121088PNF <0.001 x 4,18103,197DGF ,95 jours1,125DMS 0,9- 0,17 h99,789Ischémie froide < ,86 mn821Ischémie chaude P valueOR WMDNb patientsvariables DDAC versus DME

6 Kokkinos C : Méta-analyse, Survie à 5 ans Transplantation Volume 83, Number 9, May 15, 2007 Pour les séries avec seulement des donneurs décédés après arrêt cardiaque dits « non contrôlés » Taux de non fonction primaire Taux de rejet aigu Créatinine sérique Survie patients Survie greffons à 2 ans et 5 ans Pour la série de Rudich USRDS DGF : 23 vs 42 % Survie patients et greffons identiques Plus de différence significative entre DME et DDAC Transplantation, Dec 2002

7 Meilleure survie pour les greffons issus de donneurs à cœur arrêté comparés à celle de greffons prélevés sur des donneurs en mort encéphalique âgés de plus de 60 ans Sanchez-Fructuoso. Ann of Intern Med 2006 EME > 60 ans DCA EME > 60 ans

8 Impact différent du retard de fonction sur la survie du greffon rénal DGF* : de 50 à 100% vs 20 à 60% si donneurs en EME Lié à l effet délétère de l ischémie chaude et froide Correspond à des lésions de nécrose tubulaire aiguë Influence moins la survie du greffon dans le groupe des donneurs DDAC Rôle de la mort encéphalique (Takada, Tx 1995) Libération massive de cytokines pro- inflammatoires Profondes perturbations hémodynamiques et métaboliques Responsables de lésions considérées potentiellement tout aussi sévères que celles engendrées par lischémie chaude Brook, AJT 2003 DDAC EME Taux élevé de « DGF » dans le groupe donneurs décédés après arrêt cardiaque : DDAC 93 % versus EME 17 % * Nécessité d au moins une séance de dialyse dans la 1ère semaine post greffe

9 Un long chemin … avant laboutissement du projet 1ère présentation du sujet au Conseil Médical et Scientifique de lEfG: décembre 2003 Recommandations du comité déthique de lEfG en 2004 Mise en œuvre de toutes les ressources thérapeutiques disponibles dans lintérêt du patient et délai reconnu suffisant pour garantir lirréversibilité Respect absolu du principe dindépendance entre les équipes chargées du donneur potentiel et notamment de létablissement du diagnostic de mort, et celles en charge des receveurs Favorable à la mise en place de techniques destinées à préserver les organes 1ère réunion du comité de pilotage pour la rédaction du protocole médical début 2004 Modification des textes réglementaires en Conseil dEtat: mai 2005 Décret du 2 août 2005 ( J.O. du 6 août 2005 ) autorisant les prélèvements dorganes Sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant (catégories de Maastricht I et II) Suivant un protocole et dans le cadre de conventions signées entre lAgence de la biomédecine et les établissements de santé Autorisant la mise en place de techniques destinées à préserver les organes après interrogation du RNR et avant le recueil du témoignage des proches Avis favorable de lAcadémie de Médecine le 06 mars ère convention signée : 05/06/06 et 1er donneur accepté : 8/09/2006

10 Les critères de sélection du donneur (1) Catégories de Maastricht I, II et IV. Age < 55 ans Exclusion de certaines étiologies darrêt cardiaque lhypothermie et les intoxications médicamenteuses sont exclues (sauf cas particulier) Ces donneurs sont soumis aux critères réglementaires prévus en matière de sélection biologique des donneurs dorganes (articles R à R du code de la santé publique). Les critères dexclusion sont les donneurs âgés de plus de 55 ans ou à risque avec des antécédents connus : de maladie rénale, de maladie hypertensive ou diabétique, y compris traitée, de cancer (y compris toute pathologie tumorale du cerveau) ou de sepsis grave.

11 Les critères de sélection du donneur (2) Exclusion des polytraumatismes à haute énergie cinétique Hémorragie importante Probable arrachement de pédicules vasculaires : canulation non efficace ? Massage cardiaque non efficace et CNR impossible Exposition au sang du personnel soignant Impossibilité dobtenir des échantillons pour la sécurité sanitaire Les décès par homicide Eviter dexposer le personnel soignant à des poursuites judiciaires Tous les patients qui nont pas dindication à la CEC thérapeutique selon les recommandations actuelles des sociétés savantes sont éligibles En complément et non en concurrence En attente des données dun futur registre du recours à la CEC thérapeutique

12 Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon AC Déclaration du décès Registre national du refus Max 150 min Min 30 min MCE stop ECM <30 no flow 5 Début de la RCP Ambulance Hospital Prise en charge de larrêt cardiaque par les secours pré-hospitaliers Réanimation pendant au moins 30 mn En cas darrêt dit réfractaire et si : Age < 55 ans et sans ATCD cardio-vasc. Délai entre larrêt et la réanimation < 30 mn Période de no flow < 30 min (Temps entre leffondrement et le début de la réanimation) Période de no flow + low flow < 150 min (délai entre leffondrement et la canulation) Annonce anticipée du pronostic défavorable Poursuite de la réanimation pendant le transfert vers le CHU. A larrivée: arrêt des manœuvres de ressuscitation constatation pendant 5 mn dun tracé ECG dasystolie irréversible ou de rythme agonique déclaration du décès après Low flow

13 Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon Après déclaration du décès et interrogation du RNR, mise en place de la perfusion in situ des organes Reprise du massage cardiaque et de la ventilation assistée Heparinisation (3 mg/kg, i.v.) Canulation rapide de lartère fémorale pour la perfusion in situ des organes par : Un cathéter double ballonnet et refroidissement par un un liquide de 4 ème génération Ou une circulation extracorporelle régionale normothermique (avec occlusion de laorte supra-coeliaque par une sonde de Fogarty) 5 Reprise du MCE Perfusion in-situ Cannulation Max 180 min Prélèvement Ischémie froide Recherche de la non opposition

14 Protocole commun : limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon Entretien avec les proches Annonce du décès et information sur le don dorganes Recherche de la non opposition du défunt de son vivant Evaluation du donneur à la recherche de contrindication Délai entre la perfusion des organes et le prélèvement des reins 180 mn si recours à une Gillot 240 mn si recours à une CRN Préservation du greffon sur une machine à perfuser Délai dischémie froide < 18 heures Si recours à une Gillot : de la canulation au déclampage Si recours à une CRN : de la néphrectomie au déclampage 5 Reprise du MCE Perfusion in-situ Cannulation Max 180 min Prélèvement Ischémie froide Recherche de la non opposition Greffe

15 Protocole : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon Critères de sélection des receveurs Age < 60 ans En attente dune 1ère greffe et non immunisés Induction par ATG permettant une introduction différée des anti-calcineurines Consentement éclairé du candidat Notice dinformation datée et signée Présentée lors de la consultation pré-greffe Informations sur les résultats, les risques de reprise différée et de non fonction primaire du greffon Toujours candidat pour un greffon issu dun donneur décédé EME Attribution des greffons En dehors des priorités régionales ou nationales Localement si possible ou à un centre ayant signé la convention et possédant la machine à perfuser

16 10 receveurs Délai effondrement- CPR < 15 min Délai effondrement – NRC < 120 min Durée de RNC < 240 min Transaminases < 200 UI 1 cas de non fonction primaire

17 Recommandations : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon Critères de sélection du donneur : les mêmes Age < 55 ans Pas de risques vasculaires connus (HTA, diabète,..) Période de no flow < 15 min (et non 30 mn) Délai dischémie chaude < 150 min Le recours à la circulation régionale normothermique : obligatoire Les tests de viabilité Elévation des transaminases (AST, ALT ) < 200 U/L sur 2 échantillons Stéatose hépatique < 20% sur la BH extemporanée Délai dischémie froide < 8 heures

18 Recommandations : Limiter les autres facteurs de risque connu de perte du greffon Critères de sélection du receveur Age < 60 ans Inscrits pour une 1ère transplantation Sans pathologie extra-hépatique grave Sans antécédents chirurgicaux majeurs et sans thrombose portale Pathologie tumorale évolutive avec un score de MELD < 20 « Consentement éclairé » du receveur Présentée lors de la consultation pré-greffe Informations sur les résultats, les risques de non fonction primaire du greffon Toujours candidat pour un greffon issu dun donneur décédé en état de mort encéphalique Attribué localement en dehors des priorités et du score

19 Une approche multicentrique –protocole commun Nancy (04/2008) Nantes 04/2008 Marseille Bordeaux Toulouse Rouen Henri Mondor

20 Premier bilan après 36 mois 7 centres en 2007 et 9 centres en donneurs recensés (canulation) Pas de recrutement intra-hospitalier 71 % de donneurs de la catégorie I de Maastricht (donneurs prélevés ou non prélevés) Age moyen 41 +/- 9 ans (vs 52 ans si EME) sans influence sur le taux defficacité Au final, 148 donneurs prélevés (48% des donneurs recensés ) de 98 reins qui ont été greffés chez 165 receveurs (3+1 bi-greffes) 124 greffons prélevés ont été écartés de la greffe Aspect au prélèvement, des tests de viabilité de la machine ou de sérologies positives) Prédominance masculine (87 %) Causes de décès non précisées dans 2/3 des cas Fieux F, Critical Care, 2009

21 Amélioration de lefficacité du prélèvement Taux de donneurs prélevés d'au moins un organe parmi les donneurs recensés (canulés) : 48,2 % en moyenne sur 3 ans

22 Causes de non prélèvement des donneurs recensés (canulés) en 2009

23 Nombre de greffons prélevés et greffés parmi les greffons rénaux prélevés (57%)

24 Causes de non greffe des greffons rénaux prélevés

25 Evoluer vers une utilisation préférentielle de la circulation régionale normothermique Permet de limiter limpact des lésions engendrées par lischémie chaude Reperfusion avec du sang oxygéné du parenchyme Offre 60 mn de délai supplémentaire pour labord des proches Décale le compte à rebours de lischémie froide de 240 mn en moyenne Améliore le taux de reprise immédiate de fonction Moins de recours à la dialyse Durée moyenne de séjour attendue plus courte Stratégie cout efficace par : Léconomie de 20l dIGL1 utilisé pour la perfusion in situ des organes Le moindre recours à la dialyse en postransplantation De meilleurs résultats de la greffe à moyen et long terme ? Obligatoire pour le prélèvement simultané du foie

26 Résultats : 165 receveurs (4 bigreffes) Patients longs attendeurs: Délai médian dattente : 31 mois +/- 26 (/dialyse) Préemptif : 30 receveurs (18 %) Age moyen des receveurs : 45 +/- 10 ans Délai dischémie froide : 14 h +/- 4 (4h-25h) 35 sur 165 greffes (21 %) IF > 18 h Fonction du greffon : créatinine moyenne 12 mois :165 +/- 67 µmol/l (09/2009) 5 cas de non fonction primaire Importance de conserver comme T0 leffondrement initial 1 thrombose sur twist J4 1 transplantectomie J7 (hémorragie + sepsis) 3 pertes de greffon 1 rejet sur non-compliance à M6 1 fibrose extensive à M5 3 décès 1 décès par hémorragie de la loge du greffon à J2 2 décès par pneumopathie à M8 et M11

27 Survie greffons après censure des décès 165 receveurs (4 bigreffes) Effectif ( )Survie à 3 moisSurvie à 6 moisSurvie à 1 anSurvie à 2 ans % (90.5% - 98%) 94.7% (89.1% %) 93.7% (87.7% %) 91.7% (83.6% %) non observable moins de 15% de l'effectif de départ Nombre de malades à risque* Effectif (2007)Survie à 3 moisSurvie à 6 moisSurvie à 1 anSurvie à 2 ans % (83% %) 93.1% (80.2% %) 90.8% (77.3% %) 88% (73.3% %) Nombre de malades à risque* Effectif (2007-fev2008)Survie à 3 moisSurvie à 6 moisSurvie à 1 anSurvie à 2 ans % (86.9% %) 94.8% (84.7% %) 93% (82.5% %) 90.7% (78.9% %) Nombre de malades à risque* * : Nombre de malades restant à observer pour chaque temps et pour lesquels aucun évènement n'est survenu

28 Comment être plus discriminant avec la mesure des résistances lors de la perfusion des greffons sur la machine ? Analyse en cours des données relatives au protocole Eurotransplant (Maastricht III) Comment améliorer la qualité de la perfusion des greffons sur machine? Travaux expérimentaux testant lapport de certains produits térapeutiques Comment limiter les effets fibrosants sur le long terme de la nécrose tubulaire aigue sévère ? Biopsie pré-implantatoire : nécrose épithéliale tubulaire 25% Légère 25% Modérée 50% Sévère Biopsie M3 80% Fibrose interstitielle – Atrophie tubulaire (Grade I ) 30% calcifications intra et péri-tubulaires 1 rejet aigu cellulaire (arrêt des IS) perte du greffon 1 rejet aigu humoral traité créat. 130 (DFG 50 ml/min/1,73m2) 30% Toxicité des Inhibiteurs de la calcineurine Intérêt des protocole avec épargne précoce en anticalcineurines Perspectives

29 Conclusion Résultats à 2 ans jugés satisfaisants mais faible recul Similitude des survies du greffon et du taux de PNF dans la littérature Meilleur résultat à moyen et long terme / donneurs dits à critères élargis Choix (unique) dun protocole médical commun multicentrique Dans le but de limiter les autres facteurs de risque connus de perte du greffon Améliore lacceptabilité du programme Amélioration de lefficacité de la procédure avec le temps Diminution significative du taux de retard de fonction du greffon et nadir de créatinine plus précoce pour le centre français utilisant la CRN Encourager les centres à utiliser préférentiellement la CRN Importance dune organisation optimale, dune motivation soutenue des professionnels et dune formation et information continue Technique consommatrice de moyens humains et matériels dans des délais très courts 1er prélèvement et greffe hépatique : février 2010 Amorce dune réflexion sur les donneurs dits contrôlés

30 Remerciements CHU Ed Herriot Lyon CHU Strasbourg CHU Nancy CHU d'Angers CHU Nantes APHP St Louis APHP Pitié APHP Bicêtre CHU Lille CHU Beaujon SAMU, Sapeurs pompiers Services de régulation et dappui Equipe de réanimation, de chirurgie, de néphrologie Coordination et direction hospitalière

31 Merci de votre attention …


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