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Hépatite B AgHBe (-) Vincent Leroy Clinique Universitaire dHépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble.

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1 Hépatite B AgHBe (-) Vincent Leroy Clinique Universitaire dHépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

2 Pronostic à long terme excellent ALAT > N ou ADN > 2 000 UI/ml Histologie anormale Portage inactif (contrôle immun) HBeAg négatif Hépatite B AgHBe(-) : 75% des cas ALAT < N ADN < 2 000 UI/ml Histologie normale Hépatite B AgHBe (-) (mutation pré-C) Risques cirrhose et cancer

3 Evolution spontanée après perte AgHBe Chen et al, Hepatology 2010 Age à la seroconversion HBe N=483 patients %

4 Perte de lAgHBs chez des porteurs inactifs Taux cumulé de perte dAgHBs par an : 1,15 % Chu et al, Hepatology 2007 1 9651 7311 03960816320 Nb de patients à risque 50 40 30 20 10 0 05 15202530 Années passées suite à linclusion Probabilité cumulative de perte de lAgHBs (%) Patients asiatiques

5 Chen et al, gastroenterology 2010 0 0 0,005 0,010 51013 Principal facteur de risque : age > 40 et 50 ans Incidence du CHC Années passées suite à linclusion Portage inactif et risque de CHC 0,015 Controles Porteurs inactifs

6 Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans) Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans) Risque (faible) de CHC : échographie Risque (faible) de CHC : échographie La cirrhose inactive La cirrhose inactive Vrai porteur inactif virologique Vrai porteur inactif virologique Risque de CHC : indication de traitement Risque de CHC : indication de traitement Lhépatite B AgHBe (-) Lhépatite B AgHBe (-) Histoire naturelle fluctuante….(monitorage) Histoire naturelle fluctuante….(monitorage) Pièges chez le porteur inactif

7 Inactif Hépatite B 0,8 0,2 0,4 0,2 P<0,01 Inactif Hépatite B 20 15 10 5 NS 145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans 145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH) Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH) Performance du Fibrotest et du Fibroscan Performance du Fibrotest et du Fibroscan Tests non invasifs de fibrose Hilleret et al, EASL 2009 FibrotestFibroscan

8 Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle Asie Europe HépatiteCirrhose Cirrhose Cancer Incidence Fattowich et al, J Hepatol 2008 13% 38% 3% 17% Age, ALAT, VHC, VHD Complications à 5 ans

9 R.E.V.E.A.L. – HBV Study Années de suivi Incidence cumulative de cirrhose.2.1 012345678910111213 0.4.3 ADN VHB à linclusion P <0.001 n=3774 1.0 x 10 6 n=627 1.0-9.9x10 5 n=344 1.0-9.9x10 4 n=649 300-9.9x10 3 n=1210 <300 n=944 5% 6% 10% 23% 37% ADN VHB, cirrhose et cancer Iloeje et al. Gastroenterology 2006

10 % > 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008 Hépatite B AgHBe(-) : lésions > A1F1

11 Portage inactif Surveillance 3 –6 mois Biopsie hépatique* ALAT > N ou ADN > 2 000 UI/ml ALAT < N ADN < 2 000 UI/ml HBeAg négatif Algorithme EASL 2009 A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance * Sauf si cirrhose évidente 1 UI = 5 copies

12 Objectifs du traitement Virosupression ADN indétectable Perte Ag HBs ? Eradication ? Histologie hépatique ? Cirrhose ? Cancer ? Virus / Immunité Foie

13 Traitement à vie Tolérance excellente Perte AgHBs : non IFN NUC Traitement court (48s) Tolérance difficile Perte AgHBs : possible Analogue ou IFN ? Réponse durable 20%Virosupression : 100%

14 IFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ans 72% Marcellin EASL 2009 21% 17% 12% 7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% ADN VHB < 10 000 cp/mL ADN VHB < 400 cp/mL Perte AgHBs Séroconversion HBs % de patients à 5 ans

15 Facteurs prédictifs de réponse durable ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml) ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml) Difficulté didentifier les bon candidats à lIFN Difficulté didentifier les bon candidats à lIFN Marcellin et al, Gastroenterology 2009

16 0,0 3 2 1 4 BL S12 S24 S48 S72 S96 Prédiction per-traitement : ADN ou AgHBs? Moucari et al, Hepatology 2009 Non répondeurs Répondeurs Ag HBs (Log UI/ml) ADN : delta log < 1 à S12 : VPN très élevée AgHBs quantitatif : meilleure prédiction < 0,5 log < 1 log VPN90 97 VPP 89 92

17 Objectif : ADN du VHB non détectable (technique sensible type PCR < 20 UI/ml) Traitement par analogue EASL Guidelines, J Hepatol 2009

18 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693 Début du traitement avec analogues nucléos(t)idiques La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistants variants avec résistance contre VHB Virus – sauvage Variants apparaissant naturellement Temps Réplication VHB Suppression incomplète - Puissance insuffisante - Baisse dobservance - Resistance préexistante

19 Incidence du CHC Papatheodoridis et al J Hepatol 2010 Suivi moyen = 40 mois Incidence cumulée (%) 12 16 20 4 8 0,5 8,8 2,3 10,8 < F4 F4 ADN VHB - ADN VHB + N 2233 1054 982 852

20 91 100 14 83 95 68 97 99 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Week 48 1 Week 144 2 Week 48 1 Week 144 3 Pourcentage de malades ADN VHB < 400 cop/ml ADV–TDF TDF–TDF HBeAg(+)HBeAg (–) p<0.001 8414111724111022316082 Tenofovir : données à 3 ans Tenofovir : données à 3 ans Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.

21 Etude multicentrique européenne : n = 212 Etude multicentrique européenne : n = 212 Zoutendijk et al, AASLD 2010 0 20 40 60 80 100 0244896 Semaines de traitement 72 AgHBe- AgHBe+ % dADN du VHB indétectable ETV : Réponse virologique à S48 et S96

22 1 N=663 2 N=278 3 N=149 4 N=120 Probabilité cumulée (%) Résistance Années 5 N=108 6 N=99 1. Tenney D, et al. 44 th EASL, Apr 22–6, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 20. 2. Baraclude ® (entecavir) SmPC Aug. 2009. 3 patients ont développé une résistance les 3 premières années 0 20 40 60 80 100 Entecavir : données de résistance à 6 ans Entecavir : données de résistance à 6 ans

23 Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 23 1 log ADN VHB (log 10 IU/mL) 0 -2.0 -3.0 -4.0 1.0 Nadir Echappement analogue Mois 601218 Non réponse primaire Réponse partielle Quels sont les types déchec virologiques ? 1 log Réponse complete < 1 log

24 Durée de traitement (mois) 280101246 0 100 20 60 80 40 LVD-naifs (N=116) LVD sans résistance (N=20) LVD avec antécédent de résistance (N=14) LVD avec résistancee (N=9) P=0.007 Taux de réponse (ADN < 80 cop/ml) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500. ETV après traitement par LAM Etude Virgil

25 Etude rétrospective : suivi de 30 mois Etude rétrospective : suivi de 30 mois Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80. 0612182430 months Probability of HBV DNA <400 copies/mL 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 p<0.0001 p<0.001 TDF après traitement par ADV ADV-R n=21 AR n=22 LAM-R n=70

26 Observance thérapeutique : persistance Chotiyaputta et al, J Hepatol 2010 % persistance

27 Mauvaise observance Mauvaise observance Education thérapeutique, contrôle à 3 mois Education thérapeutique, contrôle à 3 mois Bonne observance Bonne observance Faire un test de résistance Faire un test de résistance Ajouter un analogue nayant pas de résistance croisée Ajouter un analogue nayant pas de résistance croisée LAM : LAM + TDF LAM : LAM + TDF ADV : ADV + ETV ou TDF + ETV ADV : ADV + ETV ou TDF + ETV ETV : TDF + ETV ETV : TDF + ETV Echappement virologique : que faire ?

28 Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48 Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48 Survenue dun plateau Survenue dun plateau Vérifier lobservance (toujours) Vérifier lobservance (toujours) Conduite thérapeutique : Conduite thérapeutique : Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée) Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée) Switch vers la 2° molécule ? (absence de données) Switch vers la 2° molécule ? (absence de données) Ajout de lIFN ? (absence de données) Ajout de lIFN ? (absence de données) Réponse sub-optimale ETV ou TDF


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