Stress, immunité, cancer … un enchaînement si simple ?

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1 Stress, immunité, cancer … un enchaînement si simple ?
Dr Jean-Michel THURIN Psychiatre, psychanalyste École de psychosomatique, CHU Pitié Salpétrière, Paris DU Stress, traumatisme et pathologies Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

2 Cancers, Croyances & Spiritualités
Résumé Le rôle des événements de vie, tels que le deuil, et plus généralement du stress est souvent invoqué comme cause du cancer. En juin 2002, le British Medical Journal s’est élevé contre cette croyance qui pouvait conduire les personnes atteintes d’un cancer à se culpabiliser. Il soulignait qu’il n’existait pas de preuve sérieuse permettant d’affirmer que le stress puisse être la cause du cancer du sein. Cet article réexamine les données actuelles sur les relations biologiques entre stress, immunité et cancer, et l’hypothèse suivant laquelle, dans cette perspective, la déficience de l’immunité consécutive au stress est le mécanisme central de la chaîne complexe multifactorielle qui peut conduire à la pathologie cancéreuse. Il précise les conditions dans lesquelles le rôle de certains types de stress, relativement à certains cancers et à certaines configurations personnelles et interpersonnelles, peut être envisagé. L’importance de la prise en compte dans ces cas du stress lié au diagnostic, ainsi qu’aux périodes préopératoire et de début du traitement est soulignée sur la base de recherches récentes, et plus généralement de l’association du stress aigu au stress chronique, dans des conditions d’isolement et de psychopathologie particulières. Il en découle qu’une prévention et une attitude psychothérapeutique active devraient être envisagés dans ces situations de vulnérabilité à haut risque potentiel, et que des recherches seraient à développer dans ce domaine pour différencier clairement arguments, preuves et croyance. Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

3 Nous allons donc aborder successivement
La pertinence de l’hypothèse stress, immunité, cancer, du général au particulier relations générales entre stress, immunité et cancer  effets différents que peuvent avoir les différents types de stress sur l’immunité (en termes d’activation ou de réduction) ; études et arguments pré-cliniques et cliniques soutenant l’implication d’une déficience immunitaire dans le développement de certains cancers ; facteurs psychosociaux et individuels de vulnérabilité : études chez l’animal et chez l’humain l’ensemble pourra définir un profil de risque relatif à certaines configurations Les conséquences préventives et thérapeutiques qui peuvent en être tirées. Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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Introduction Le stress cause-t-il le cancer ? Non, s’il l’on s’en tient à des études épidémiologiques récentes portant sur les événements de vie Peut-être, dans certaines conditions et chez certaines personnes, si l’on se réfère aux travaux expérimentaux et pré cliniques Une ligne de travaux concerne notamment la période du diagnostic et du traitement de départ du cancer Comment ? Essentiellement (mais pas seulement), par une défaillance du système immunitaire, laquelle peut être liée au stress. Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

5 Rappel : stress et système immunitaire
Pertinence de l’hypothèse (1) Rappel : stress et système immunitaire Deux entrées de stress : cognitifs et non cognitifs Quatre systèmes en interaction SNC, SNA, SNeuro-Endocrinien, SI Différents éléments du système immunitaire (SI) Cellules spécifiques Lymphocytes T et B, Cellules non-spécifiques Polynucléaires, macrophages, cellules NK, dendritiques Médiateurs solubles Interleukines, facteurs de croissance, … Récepteurs membranaires Immunité innée Système complémentaire, réaction inflammatoire, cellules NK Immunité acquise Lymphocytes T et B “éduqués“ dans thymus, moelle, rate Glucocorticoïdes immunosuppresseurs et anti-inflammatoires Prolactine : inducteur immunitaire lymphocytes T CD4 Th& Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

6 Mécanismes de défense et stress
Pertinence de l’hypothèse (2) Mécanismes de défense et stress « Le » stress peut produire une réduction des mécanismes de défense à trois niveaux Cellules NK (réduction de l’activité) Défense contre infections virales et surveillance des cellules tumorales <- cytokines Défenses corporelles destruction d’agents chimiques carcinogènes par enzymes identification et réparation de l’ADN destruction de l’ADN mutant par SI Apoptose interruption prolifération et différentiation cellulaire, et éventuellement mort cellulaire cellules irréparables : (mélanome ?) La réduction de l’élimination et de la réparation des cellules malades + risque accru de risques malins et infectieux peuvent se conjuguer Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

7 Effets suivant type de stress
Affinement de l’hypothèse (1) Effets suivant type de stress Syst. sympathique et endocrinien immunitaire Événements stressants aigus (quelques minutes, saut en parachute, exercice dialogue ou de mathématiques) sympathique Stimulent immunité naturelle, réduisent un peu immunité spécifique Stress courts (examens, …) sympathique + neuroendocrinien Suppriment immunité spécifique cellulaire (Th1) inflammatoire tout en préservant immunité spécifique humorale (Th2) anti-infl Deuil et traumatisme neuroendocrinien Cortisol (deuil) Cortisol (ESPT) Réduisent activité NK Libèrent réactions inflammatoires (ESPT) Stress les plus chroniques (ceux qui changent identités et rôles sociaux) neuroendocrinien Cortisol Réduisent globalement activité NK Inflammation Plus le stress est long, plus le système immunitaire bascule de l’adaptatif au délétère Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

8 et différences qualitatives individuelles
Affinement de l’hypothèse (2) : suivant type de stress … et différences qualitatives individuelles Remémoration, Anticipation Personnalité, Humeur, Angoisse, Fatigue, Nouveauté, Émotion … Attention “réactive“ “volontaire“ Expérience, capacité de «faire face» Mémoire, pulsions et fantasmes Inconscients Appréhension réalité dépend de Système nerveux central Inscription réalité dépend de Amygdale Gyrus cingulaire [Peur, émotion] Amygdale Renforcement sensoriel de l’encodage Hippocampe Mémoire narrative Préfrontal [Humeur] D’autres facteurs psychosociaux interviennent (cf. suite), ainsi que l’âge Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

9 Déficience immunitaire et cancer Études chez l’animal
Preuves expérimentales (1) Déficience immunitaire et cancer Études chez l’animal Différentes étapes de la recherche : exposition à diverses agressions augmente vitesse croissance tumorale, diminue résistance de l’hôte à agents infectieux fait chuter la production d’anticorps 1980 : réponses graduées en fonction de Intensité et qualité du stress Contrôle et prévision du sujet Actuellement : implication des facteurs psychosociaux Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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Preuves expérimentales (2) Déficience immunitaire et cancer Études chez l’animal : facteurs psychosociaux Hasegawa et Saiki (2002) : conditions de « logement » Souris de même sexe regroupées avec espace normal (G), entassement (GE), isolement (I) Après 3 semaines d’acclimatation, injection suspension cancéreuse dans patte Après 3 semaines, animaux sacrifiés et anapath. Atrophie thymus et augmentation tumeur : +++ chez souris GE, ++ souris I, + souris G (probablement stress de dominance) Croissance tumeur et régression thymus supprimés par B-bloquant non sélectif, propanolol (avlocardyl©) ; pas d’action du cortisol. Effet adrénergique réversible Wu et al. (2001) : isolation sociale Troubles comportementaux ( agressivité, activité psychomotrice, temps sommeil), + troubles physiologiques avec Cortisol, catécholamines et CRF Stimulation angiogenèse et suppression immunité cellulaire -> croissance métastases Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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Preuves expérimentales (3) Déficience immunitaire et cancer Études chez l’humain : suivant type de stress et de cancer Événements de vie généraux : pas de résultats significatifs Événements particuliers : diagnostic et traitement du cancer Andersen et al. (1998) : 116 patientes récemment traitées chirurgicalement pour cancer du sein invasif Niveaux de stress associés de façon significative à un effet négatif sur la lyse cellulaire NK, réponse à interféron, réponse des lymphocytes sanguins à PHA Antoni (2003) : diagnostic et traitement du cancer Vulnérabilité psychologique accrue (renforçant stress) Réduction des fonctions immunitaires, rôle de la perturbation du système neuroendocrinien sur les hormones sexuelles ? Yehuda (2003) : l’événement cancer peut-il donner lieu à ESPT ? Indirectement risque d’hyperactivité sympathique -> vulnérabilité accrue (détresse et réponses mal adaptées) + stimulation adrénergique de la tumeur ? Spécificité des cancers viraux (action directe du stress sur expression virale + Indirecte par NK) Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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Preuves expérimentales (4) Déficience immunitaire et cancer Études chez l’humain : impact des facteurs individuels événements de vie Pas d’effet significatif retrouvé soutien social Résultats divergents. Étude de Maunsell et al. a montré que l’existence d’un confident augmentait la survie de 40% dans une population de 224 femmes récemment diagnostiquées avec un cancer du sein. personnalité et contrôle L’extraversion augmenterait la chance de survie (1 étude). Le sentiment de contrôle de la situation n’a eu un effet favorable que dans 1 étude sur 5. Globalement, les facteurs de personnalité ne semblent pas jouer un rôle important. Coping / adaptation Style de réponse d’abandon et d’absence d’espoir, ou de pessimisme, associé avec cours défavorable dans 6 études sur 9 états émotionnels négatifs/ symptômes psy Pas de corrélation avec la dépression classique, mais forte avec le sentiment d’abandon diagnostics psychiatriques Une dépression longue, de plus de 6 ans prédit le développement ultérieur d’un cancer Répression affective Rôle de répression affective dans progression du cancer démontré dans 5 études sur 8. D’après Garssen (2002) Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

13 Corrélation facteurs psychosociaux individuels
Preuves expérimentales (5) Corrélation facteurs psychosociaux individuels Études de Levy et Herberman et al. 3 variables interviennent dans 51% de variance activité cellules NK chez femmes avec cancer du sein inadaptation de la patiente ; manque de soutien social ; symptômes de fatigue et de dépression (intervention sur 30% de la variance de l’activité cellulaire NK). Parmi femmes cancer stade 1 ou 2 niveau plus haut d’activité des cellules NK associé à perception de soutien émotionnel de haute-qualité d’un époux ou d’une autre personne significative, du médecin Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

14 Implications thérapeutiques
Situations les plus dangereuses pour des personnes vulnérables : stress chroniques à forte implication sympathique, c’est-à-dire se présentant comme des situations de danger et d’urgence et non régulées correctement par axe neuroendocrinien. Dépression chronique, situations durables perte d’espoir et désarroi Auxquelles s’ajoutent les éléments propres au diagnostic de certains cancers (sein, mélanomes, carcinome du col) recherche situation de vulnérabilité particulière (stress chronique, insécurité de base, expériences traumatiques précoces) Certains cancers (sein, mélanomes, carcinome du col) Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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Implications Attitudes thérapeutiques éviter isolement, soutenir recherche soutien social, réduire niveau de stress, rechercher et traiter une dépression, Prescription de B-bloquants ? Relaxation ? Attention à période pré opératoire. Thérapies de groupe (Spiegel, Fawzy), soutien, expression émotionnelle Psychothérapies individuelles quand psychopathologie personnalité associée Développer recherche Suivi d’indicateurs biologiques et rôle des interventions annonce du diagnostic, pré-opératoire, interventions psychosociales suivi Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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Conclusions Les approches simplistes sont dépassées Il devient possible d’associer des configurations (stress psychosocial long, vulnérabilité profonde au stress, vécus d’abandon et d’impuissance, isolement et peur, dépression durable) potentiellement corrélés à des fonctionnements physiologiques à risque. Des attitudes correctrices, soutien, pharmacothérapie, attention particulière à la vulnérabilité psychobiologique supplémentaire liée à diagnostic et intervention sont nécessaires. Dans des situations de détresse associée à une psychopathologie lourde une psychothérapie individuelle peut être indiquée Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités

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