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Tissu osseux Physiologie : régulation de la calcémie et de la phosphorémie Biologie cellulaire du remodelage Application à la physiopathologie.

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1 Tissu osseux Physiologie : régulation de la calcémie et de la phosphorémie Biologie cellulaire du remodelage Application à la physiopathologie

2 Répartition du calcium dans lorganisme

3 Echanges du calcium 25mmole = 1gr

4 Les régulateurs de la calcémie Hormone parathyroidienne Vitamine D Calcitonine Récepteur au calcium Récepteur de la parathormone

5 Vitamine D Source alimentaire et cutanée (hormone) Stéroïde. Métabolite actif synthétisé par hydroxylation dans le foie (forme circulante) et le rein Récepteur = facteur de transcription (récepteur nucléaire), présent dans lintestin ++ et dans de nombreuses cellules à un taux plus faible

6 Source et métabolisme de la vitamine D

7 Vitamine D: multiples actions potentielles

8 Action biologique de la Vitamine D La forme circulante qui reflète les stocks de lorganisme est la 25(OH)D Action biologique est due à la 1,25 (OH)2 D3 qui a la meilleur affinité pour le récepteur. La 1 hydroxylase rénale est stimulée par PTH et hypocalcémie Augmentation de labsorption intestinale du calcium +++ calcémie Augmentation de la différenciation des cellules osseuses et autres (cutanées, hématopoïétique) Diminue la transcription de lhormone parathyroïdienne

9 Hormone parathyroidienne (PTH) Synthétisée dans les 4 glandes parathyroïdes Hormone polypeptidique Seule la partie 1-34 est nécessaire à laction biologique Agit sur un récepteur à 7 domaines trans-membranaire qui est exprimé dans le rein, les cellules osseuses,

10 Hormone parathyroidienne SerValSer Glu IleGlnLeuMetHis Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Met GluArg Val Glu Trp Leu ArgLys LeuGlnAsp Val His Asn Phe COOH H 2 N-

11 Activation du Recepteur de la PTH Cyclic AMPDAG, IP 3 Ca i ++ C PTH N extracelluar intracellular

12 Action biologique de la parathormone Rein : hydroxylation en 1 vitamine D absorption intestinale du calcium : réabsorption tubulaire du calcium diminution calciurie Cellules osseuses résorption osseuse Augmente la calcémie

13 Action biologique de la parathormone

14 Régulation des hormones par le taux de calcium sérique Parathormone : synthése lors de laugmentation de la calcémie grâce à un récepteur du calcium Vitamine D : synthése lors de la diminution de la calcémie (augmentation de lhydroxylase rénale due à PTH et calcémie)

15 Régulation étroite de la sécrétion de parathormone par la calcémie Récepteur du calcium exprimé par les cellules des glandes Parathyroides. du calcium extracellulaire synthése de parathormone

16 Récepteur du calcium

17 Rôle du récepteur au calcium En labsence de récepteur au calcium : hypercalcémie indépendante du taux de parathormone Activation constitutive du récepteur : hypocalcémie simulant une hypo- parathyroidie

18 Régulation de la calcémie par la parathormone et la vitamine D Ca extracellulaire

19 Régulation de la phosphorémie

20 taux de FGF 23 et phosphatémie : ostéomalacie tumorale Ablation dune tumeur qui sécrète du FGF23

21 FGF 23 « phosphatonine » : circulant, la phosphoremie par son action rénale : la réabsorption rénale ( co transporteur du phosphore) absorption intestinale ( production de vitamine D active : 1-a hydroxylase rénale) Mutation activatrice ou tumeurs hypophosphatémiante production de FGF23 et hypophosphatémie sévère Sécrété essentiellement par les ostéocytes

22 Action de FGF 23 FGF 23 se lie à plusieurs FGF-R mais ils nécessitent un co- facteur, Klotho, pour traduire le signal Klotho est exprimé dans le tubule rénale

23

24 Klotho et vieillissement Kuoro et al Nature 1997 Souris invalidées pour Klotho

25 FGF 23 et klotho Les souris invalidées pour FGF23 ont une phosphatémie et une durée de vie identique aux souris invalidées pour Klotho Le vieillissement accéléré due à linhibition de Klotho est il du à lhyperphosphatémie?

26 Les anomalies du métabolisme minéral sont une cause de vieillissement prématuré

27 Lablation de la vitamine d active « sauve » le phénotype des souris FGF 23-/- Razaque et al FASEB 2006

28 Le tissu osseux Les ostéoblastes et la matrice osseuse Les ostéocytes Les ostéoclastes Le remodelage osseux et ses implications La perte osseuse du vieillissement

29 Matrice organique 95% : Collagène I 5% : Protéines non collagèniques : Ostéocalcine : spécifique ostéoblaste Dosable dans le sang Témoigne du nombre dostéoblastes Rôle des protéines non collagènique : adhésion des cellules osseuses à la matrice faciliter ou inhiber la minéralisation lier les facteurs de croissance Nombreux facteurs de croissances

30 Ostéogénése imparfaite, maladie des os de verre Mutation dans un des deux gènes codant pour le collagène de type I

31 Matrice : Phase minérale 1.2 kg de calcium, 600 gr de phosphore rôle de réservoir Majorité phosphate de calcium hydraté sous forme de cristal dhydroxy-apatite. Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Mécanisme de la minéralisation : - apport de calcium et phosphore grâce à la phosphatase alcaline - Rôle de protéines non collagèniques - Phénomène actif sous la dépendance des ostéoblastes

32 Ostéoblaste : synthétise et minéralise la matrice Os minéralisé Ostéoïde ostéoblastes Moelle hematopoiétique C. Stromale Pré-ostéoblaste ostéocyte

33 Cellule mésenchymateuse pluripotente Cellule ostéoprogénitrice Préostéoblastes Ostéoblastes : différenciation Ostéoblastes Cellules bordantes Ostéocytes Apoptose Phosphatase alcaline Collagène I ostéocalcine

34 ostéoblastes Deux gènes « clefs » –Runx2 –LRP5

35 ostéoblastes adipocytes chondrocytes Cellules souches mésenchymateuses Cbfa1 / Runx2 PPAR 2 Sox 9 myocytes Myo D, MEF2

36 Délétion du gène chez la souris (pas Rôle de Runx 2 dans la différenciation ostéoblastique Délétion du gène chez la souris : Arrêt de la différenciation ostéoblastique et absence de tissu ossifié (Cell 1997) sauvage Runx 2-/-

37 1 collagène I ostéocalcine ostéopontine bone sialoprotéine TGF- OSE1 OSE2 Runx 2 Runx2 : est exprimé par les cellules stromales, les précurseurs ostéoblastiques et les chondroblastes. son expression augmente avec la différenciation ostéoblastique. induit lexpression des gènes de la matrice extra- cellulaire.

38 ostéoblastes Deux gènes « clefs » –Runx2 : facteur de transcription indispensable à la différenciation –LRP5 : co –récepteur de la voie wnt dont lactivation (en inhibant GSK) induit le passage de la -caténine dans le noyau et laugmentation de plusieurs gènes de prolifération dont ceux des ostéoblastes

39 Krishnan et al JCI 2006 actif inactif

40 Syndrome ostéoporose –pseudogliome (OPPG) Gong et coll., Cell, Nov 2001, 107:

41 Des mutations « activatrices » dans le gène de LRP5 sont responsables dune masse osseuse élevée par augmentation de la formation osseuse Boyden et coll, NEJM, Mai 2002, 346: 1516

42 Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 5 Données de clinique humaine Inactivation du gène Lrp-5 syndrome ostéoporose pseudogliome (maladie récessive ) Mutation du gène Lrp-5 empêchant sa liaison à son inhibiteur naturel Dkk Syndrome de masse osseuse élevée dans une famille Données expérimentales Invalidation chez la souris : ostéoporose avec formation osseuse diminuées

43 LRP5 et formation osseuse Ostéoporose pas de liaison De wnt à lrp5 Osteosclérose Pas de liaison de lrp5 à Dkk Signal intermittent jamaistoujours normal

44 Le tissu osseux Les ostéoblastes et la matrice osseuse Les ostéocytes Les ostéoclastes Le remodelage osseux et ses implications La perte osseuse du vieillissement

45 Ostéocytes Représentant 90% des cellules osseuses, emmurés dans le minéral et reliées par des canalicules Moyens détude : une lignée cellulaire MLO-Y4 et des souris invalidés pour certains gènes spécifiquement dans le ostéocytes Stade terminale de différenciation des ostéoblastes, marqueurs particuliers

46 Les marqeurs ostéocytaires

47 Viabilité et Apoptose des ostéocytes M é cano-senseurs : Effet positif des contraintes m é caniques R é gulateurs du m é tabolisme phosphocalcique (FGF23 et PTH-R) et du remodelage osseux (RANKL et sclérostine)

48 Canalicules ostéocytaire et surface osseuse

49 Les ostéocytes : cellules sécrétrices FGF-23 Sclérostine RANK-L

50 Sclerostin and bone formation Protein expressed only in bone Localized only in osteocytes inhibit bone formation Inhibit LRP5 Similar to protein that inhibits BMP

51 Krishnan et al JCI 2006 actif inactif

52 Mutations inactivatrices de Sost Heterozygotes Homozygotes Phénotype : uniquement osseux masse osseuse Développement Pharmacologique dinhibiteur pour le traitement de lostéoporose

53 AMG 685: Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody Note: Partnership with UCB

54 Le tissu osseux Les ostéoblastes et la matrice osseuse Les ostéocytes Les ostéoclastes Le remodelage osseux et ses implications La perte osseuse du vieillissement

55 ostéoclastes

56 Ostéoclaste : résorption matrice osseuse Compartiment de résorption

57 Ostéoclastes Cellule très différenciée Fonction de dégradation extracellulaire dans un compartiment entre la bordure plissé et los (lysosome secondaire) - Adhésion au tissu osseux - Acidification extracellulaire -Sécrétion de protéases actives à PH acide (Cathepsine K)

58 H+ HCO3- Cl- Na+ K+ Na+ calcitonine + H+ RGD V 3 Lysosomes Cathepsine K Zone claire CAII H2O + CO2 -> H+ + HCO3- RANKL RANK matrice osseuse RGD K+ Cl - la Resorption Osteoclastique

59 Ostéopétrose : densité osseuse élevée due à déficit de résorption ostéoclastique Défaut de fonction ostéoclastique : ostéopétrose bénigne Défaut dacidification Absence de canal chlore Défaut de synthèse de protéase : cathepsine K

60 Défaut de resorption ostéoclastique sévére Insuffisance médullaire Léthale Ostéopétrose humaine récessive maligne Coccia et al NEJM 1979

61 Différenciation ostéoclastique Macrophage phagocytose Ostéoclaste Résorption extracellulaire CFU- M Tissu osseux Autres tissus

62 Différenciation osteoclastiques + précurseur hématopoïétique + microenvirrnement ostéoblastes CFU-M Macrophage Ostéoclaste ?

63 MCS-F RANK RANK-L OPG précurseur ostéoclastique ostéoclaste différenciation et fusion ostéoblaste et leur précurseurs recepteur MCS-F (c-Fms) Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1998 Hormones et facteurs locaux résorption

64 Li et al, PNAS 2000 Souris transgéniques RANK-/- RANK-/-RANK+/+

65 Ostéoprotégérine chez lhomme : déficience et traitement Ostéoporose sévère due à une mutation inactivatrice dans le gène de lostéoprotégérine : nbreux ostéoclastes Injection sous cutanée dostéoprotégérine Augmentation de la masse osseuse

66 La balance OPG/RANK-L régule la résorption osseuse IL-1, TNF-, IL-11 PGE2, PTH, 1,25(OH)2D3 RANK-L OPG TGF- Estradiol TGF- Corticoides PGE2 Différenciation et activité des ostéoclastes + - Hofbauer, JBMR, 2000

67 RANKL produit par les ostéocytes contribue à lostéoclastogénéses Nakashima et al Nature Med 2011

68 Le tissu osseux Les ostéoblastes et la matrice osseuse Les ostéocytes Les ostéoclastes Le remodelage osseux et ses implications La perte osseuse du vieillissement

69 Tissu osseux Cortical Trabéculaire Cortical

70 Le tissu osseux est formé de multiples « unités fonctionnelles » Os trabéculaireOs cortical

71 Le remodellage dune unité fonctionelle osseuse dure environ 3 mois

72 Os trabéculaire et cortical : activation différente des unités de remodelage Masse Surface Renouvellé chaque année trabéculaire20%80%25% cortical80%20%3% Tr Fréquence dactivation plus grande dans los trabéculaire que cortical os trabéculaire = renouvellement plus important et plus réactif au changement de la balance

73 Remodellage osseux dépend de communications entre ostéoblastes et ostéoclastes Activation du remodellage : –Sécrétion par les ostéoblastes/ostéocytes dun facteur (RANK-L) induisant la différenciation des ostéoclastes Couplage formation / résorption : –Libération de la matrice osseuse par les ostéoclastes de facteurs de croissance activant prolifération et différenciation ostéoblastique

74 cellules bordantes = préostéoblastes pré-ostéoclastes ostéoclastes Pré- ostéoblastes ostéoblastes RESORPTION INVERSION FORMATION QUIESCENCE RANK-L ? Remodellage osseux/communication cellulaire

75 Facteurs de croissance et os Ne sont pas spécifiques du tissu osseux : IGF-I, TGF-ß, FGFs, GM-CSF, TGF-ß,, BMPs, (bone morphogenic protein) Facteurs solubles produits localement par les ostéoblastes et inclus dans la matrice osseuse Maintiennent leur activité biologique par leur liaison à des protéines de support Augmentent la prolifération et/ou la différenciation et des ostéoblastes

76 Principales cytokines et facteurs de croissance impliqués dans le remodelage osseux CFU-M Précurseurs ostéoclastiques Cellules précurseurs des ostéoblaste Ostéoblastes RANK-L M-CSF TGFß activé IGF FGFb BMP TGFß latent, IGF, FGFb, BMP Ostéoclaste

77 Le tissu osseux Les ostéoblastes et la matrice osseuse Les ostéocytes Les ostéoclastes Le remodelage osseux et ses implications La perte osseuse du vieillissement

78 Perte osseuse du vieillissement

79 Débute vers 50 ans et persiste au cours du vieillissement Est due à une résorption est plus importante que la formation (déséquilibre du remodelage) Les femmes ont un capital osseux plus bas et perdent plus que les hommes lors du vieillissement (50 vs 30% dos trabéculaire) La perte osseuse nest pas symptomatique Perte osseuse du vieillissement

80 Physiopathologie de la perte osseuse du vieillissement Facteurs endocriniens Hyperparathyroïdie secondaire Carence en estrogènes Diminution des stimulations mécaniques osseuses (ostéocytes) masse musculaire diminuée activité physique moindre Diminution de lactivité des ostéoblastes

81

82 Ménopause carence estrogènique balance négative perte osseuse ostéoporose cytokines, facteurs de croissance apports exogènes et endogènes de vitamine D Vieillissement fonction rénale absorption intestinale du calcium taux de parathormone Vieillissement

83 Communication inter cellulaire dans le tissu osseux : implications Traitement par inhibiteurs de résorption Cercle vicieux des métastases osseuses

84 cellules bordantes = préostéoblastes pré-ostéoclastes ostéoclastes ostéoblastes RESORPTION INVERSION FORMATION QUIESCENCE Médicament inhibant les ostéoclastes Pas de gain de masse osseuse continu Pas de renouvellement de la matrice

85 Evolution de la densité osseuse après utilisation dun inhibiteur de la résorption osseuse durant 3 ans Contrôle Ris 5 mg A 6 mois Ris 5 mg vs contrôle : 4% (p < 0,001) A 6 mois Ris 5 mg vs contrôle : 4% (p < 0,001) A 36 mois, Ris 5 mg vs contrôle : 6% (p < 0,001) A 36 mois, Ris 5 mg vs contrôle : 6% (p < 0,001) Mois Variation moyenne par rapport líinclusion (%) líinclusion (%) *# * * * p 0,05 vs. valeur initiale # p 0,05 vs. contrôle n = 158 n = 134

86 Ostéolyse dun cancer

87 TGFß latent, IGF, FGFb, BMP RANK-L cytokines TGFß activé IGF FGFb BMP Cellule cancéreuses dans le tissu osseux : cercle vicieux Prolifération des cellules cancéreuses


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