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CN009 Thérapies ciblées Concept, mécanisme daction, perspectives Pr. Jean-Louis Merlin CAV, Nancy.

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1 CN009 Thérapies ciblées Concept, mécanisme daction, perspectives Pr. Jean-Louis Merlin CAV, Nancy

2 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Le développement dune tumeur est issu dune succession danomalies génétiques dun tissu Génome du patient / Génétique constitutionnelle Oncogénétique = prédisposition Génome de la tumeur / génétique somatique Génétique moléculaire = oncogenèse La tumeur a un génome original Oncogenèse moléculaire

3 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 La signalisation cellulaire régule la vie, la mort et le fonctionnement des cellules. Elle contribue au maintien de lhoméostasie Depuis la découverte des oncogènes, le cancer apparaît lié à la dérégulation de la signalisation cellulaire MAPK PI3K AKT Cancer et signalisation cellulaire

4 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 La signalisation cellulaire, cest complexe…

5 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Hanahan & Weinberg, 2010 Mais on peut simplifier…

6 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Prolifération soutenue (oncogènes) Moins de frein à la prolifération (gènes suppresseurs) Potentiel invasif et métastatique Pouvoir de réplication illimité Résistance à la mort cellulaire Induction dangiogenèse Hanahan & Weinberg, 2000 Caractéristiques moléculaires du cancer

7 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Hanahan & Weinberg, 2010 Mais il ny a pas que des cellules cancéreuses dans une tumeur …

8 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Daprès Hanahan & Weinberg, 2010 Dérégulation métabolique Echappement immunitaire Inflammation oncogénique Instabilité génomique et mutations Nouvelles caractéristiques Eléments favorisants Alors ça se complique encore…

9 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Hanahan & Weinberg, 2010 De la connaissance naissent des thérapies ciblées…

10 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Anticorps monoclonaux mab Inhibiteurs de Kinase inib Blocage de la transduction du signal récepteur MEMBRANE Noyau KK Les thérapies ciblées

11 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab Gefitinib Erlotinib Lapatinib Daprès Oudard, 2012 Larsenal disponible

12 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 La tumeur possède un génome original Lidentification daltérations moléculaires dans les tumeurs permet de sélectionner des agents thérapeutiques - ciblant spécifiquement ces altérations - susceptibles dexercer une meilleure activité Exemples Translocation BCR-ABL dans les LMC Mutations KIT dans les GIST Amplification HER2 dans les cancers du sein Mutations KRAS dans cancers du côlon Mutations EGFR dans les cancers du poumon Mutation BRAF dans les mélanomes …/… Thérapie ciblée et diagnostic moléculaire

13 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Indication Cancer colorectal Cancer du poumon Mélanome LMC et LAL Ph+ GIST Cancer du sein Molécule Cetuximab, Panitumumab Gefitinib, Erlotinib Crizotinib Vemurafenib Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Imatinib Trastuzumab, Lapatinib Biomarqueur Mutations KRAS (codons 12 et 13) Mutation EGFR Fusion EML4-ALK Mutation BRAF V600E Fusion BCR-ABL Mutation cKIT Amplification HER2 Diagnostic moléculaire requis en 2012

14 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Noyau MEMBRANE KK tyrosine kinase Erlotinib Gefitinib Inhibiteurs de kinase Vemurafenib Exemple des thérapies ciblées

15 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Diagnostic moléculaire

16 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Mutation EGFR et gefitinib

17 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Etude IPASS Phase 3 randomisée NSCLC 1ere ligne méta gefitinib vs carboPt-paclitaxel 1217 Patients non ou ex-léger fumeurs porteurs dadénocarcinomes origine est-asiatique (Chine, Indonesie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan, Thailande) Mutations EGFR analysées chez 437 patients (35.9%) 261 (59.7%) EGFR mutés. EGFR mutés EGFR non mutés Mok et al, NEJM, 2009 Mutation EGFR et réponse gefitinib

18 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Diagnostic moléculaire

19 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Ras Raf PI3K Grb2 Sos MEK1/2 Akt PTEN GSK-3 mTOR FKHR Bad NF- Shc K K

20 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 KRAS et anti-EGFR CRC métastatique

21 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Diagnostic moléculaire

22 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Mutation BRAF et Vemurafenib

23 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 *hors antiangiogéniques Analyse en IHC ou FISH (amplification, translocation) coupes de tissus fixés en paraffine Analyse de biologie moléculaire (mutations) extraction dADN de tissus en paraffine Sur tumeurs solides, nécessite une validation du tissu analysé (pathologiste) biopsies, résections Nécessite une infrastructure de laboratoire efficiente (délai maxi = 2 semaines) « Bio-Pathologie moléculaire » Le génotypage tumoral est obligatoire (EMEA) pour la prescription des thérapies ciblées*

24 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Issues du Plan Cancer I Labélisées par lINCa en 2006 Structures Régionales regroupant laboratoires de Génétique laboratoires dAnatomie pathologique laboratoires de Biologie moléculaire tumorale Créées pour donner accès, à tous les patients, à un diagnostic moléculaire innovant utile à une meilleure prise en charge thérapeutique Plateformes de génétique moléculaire INCa

25 CN009 Printemps de loncogériatrie plateformes en France

26 CN009 Printemps de loncogériatrie Oncologue Prescription 2 - Pathologiste Sélection du specimen et expédition 3 - Plateforme de génotypage Analyse de lADN tumoral Organisation pratique

27 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 En cancérologie, la prescription des thérapies ciblées doit être basée sur la recherche de marqueurs moléculaires diagnostiques prédictifs de réponse Intérêt pour le patient : éviter un traitement inutile Intérêt économique : réduire les coûts des thérapies ciblées Résumé

28 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Diagnostic histopathologique identique

29 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Diagnostic histopathologique identique Génétique tumorale différente

30 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Traitement standard Traitement alternatif

31 CN009 Printemps de loncogériatrie 2012 Thérapies ciblées Concept, Mécanismes daction, Perspectives Pr Jean-Louis Merlin Centre Alexis Vautrin Unité de Biologie des Tumeurs Dépt de Pathologie et Biologie des Tumeurs EA4421 SiGReTO Université de Lorraine Nancy, France


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