La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

1 Michel Ossemann Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne 1.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "1 Michel Ossemann Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne 1."— Transcription de la présentation:

1 1 Michel Ossemann Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne 1

2 2 Cette présentation nest pas un « inventaire à la Prévert », elle nest donc pas exhaustive. Elle a pour objectif de guider la démarche de suivi dun traitement chronique par anti- épileptique. Certains tableaux ont pour fonction essentielle de fournir des références facilement utilisable dans la pratique clinique.

3 3 CBZ = carbamazépine Tégrétol® CLB = clobazam Frisium® CLZ = clonazépam Rivotril® ESM = éthosuximide Zarontin ® GBP = gabapentine Neurontin® LCM = lacosamide Vimpat® LEV = levetiracetam Keppra® LTG = lamotrigine Lamictal®, Lambipol® OXC = oxcarbazépine Trileptal® PGB = prégabaline Lyrica® PHT = phénytoïne Diphantoine®, Epanutin® PB= phénobarbital Gardénal® PRM = primidone Mysoline® RTG = rétigabine Trobalt® TGB = tiagabine Gabitril® TPM = topiramate Topamax® VGB = vigabatrine Sabril® VPA = valproate Dépakine®, Convulex® (ZNS = zonisamide ) Zonegran® 3

4 4 Épilepsie Migraine TPM, VPA Thymo-régulation CBZ, LTG, VPA, PGB Tremblement essentiel GBP, PRM, TPM Douleurs neuropathiques CBZ, GBP, OXC, PGB 4

5 5 1. Évaluation de leffet thérapeutique 2. Évaluation des effets secondaires/ toxicité 3. Recherche des interactions médicamenteuses 5

6 6 1. Efficacité La clinique EEG ? 2. Toxicité / effets secondaires 1.La clinique 2.Taux sériques 3.Examens spécifiques 3. Interactions médicamenteuses 1.La clinique 2.La connaissance des substances !!! 6

7 7 Lagenda de crise dans le cas de lépilepsie et des migraines 7

8 8 Rarement déterminant dans suivi efficacité Informatif dans : Épilepsies absences généralisées, épilepsie myocloniques juvéniles (surtout enfants et ado.) Épilepsies « cognitives » (p.ex pointe-ondes continues du sommeil chez lenfant) Monitoring des états de mal sous anesthésie aux soins intensifs. 8

9 9 1. Lanamnèse Fatigue, sédation, problèmes cognitifs, troubles sexuels, modifications du comportement, vertiges, tolérance digestive… 2. Les questionnaires systématiques 3. Lexamen clinique Poids, éruption cutanée, tremblements, myoclonies, troubles de léquilibre, nystagmus… 9

10 10

11 11AugmentationRéduction GBPTPM PGB VPA 11

12 12 Effet négatif Neutre Effet positif Inconnu PBCBZGBPOXC PTHLEVPGBRTG LTG (parfois insomnie) (TGB?)VGB TPMZNS VPA 12

13 13 Tous Le plus neutre : LTG Atténués par formes retards 13

14 14 Effets variables et souvent mal investigués Souvent dose-dépendant Parfois liés à la fatigue et la somnolence Variés Difficultés de concentration Augmentation du temps de réaction Troubles du langage Parmi les anciens AEs : surtout PB et PHT, de façon moindre CBZ et VPA Parmi les nouveaux AEs : Surtout TGB et TPM 14

15 15 En principe Études cliniques parfois peu précises sur le sujet. En principe à rechercher avec tout psychotropesDépressionAnxiétéPsychose/agitation ESM ESM (psychose aiguë) LEV PBTGBPB (réactions paradoxales) PHTRTG TGBVGB TPM VGB 15

16 16 Risque suicidaire 2008 avertissement de la FDA: risque avec AEs Mais : ne définit pas les groupes de patients à risque ne définit pas les molécules à risques 2010 Analyse exploratoire préliminaire (JAMA 2010;303(14): ) Risque GBP/LTG/OXC > TPM En pratique, faire attention aux molécules donnant de la dépression et ne pas oublier que la dépression est une comorbidité fréquente et souvent sous-diagnostiquée de lépilepsie. 16

17 17Rash Stevens- Johnson/ Lyell CBZ 10% (sérieux 1%) ! ! Syndrome dhypersensibilité à la CBZ _ ETX Dermatite allergique et rash Résolution rapide à larrêt du R/ Qques cas rapportés idiopathique LTG maculo-papulaire ou érythémateux + prurit Dans le mois du début du R/ Favorisé par titration de début rapide + mécan. rash OXC 3% (réaction croisée CBZ 25%) - PB Maculo-papullaire, morbiliforme, scarlatiniforme : peu fréquent ! ! Syndrome dhypersensibilité au barbituriques rare PHT Éruption rougeoliforme sur le tronc dans la 2 ème semaine, si pas arrêt extension cutanée et organes internes Plus fréquent en cas de radiothérapie encéphalique associée « Purple glove syndrome » en IV ! ! Syndrome dhypersensibilité à la PHT rare 17

18 18 Fertilité Fertilité Spermatozoïdes anmx : CBZ/OXC/VPA Spermatozoïdes anmx : CBZ/OXC/VPA mobilité sz. : CBZ/VPA mobilité sz. : CBZ/VPA nombre sz. : VPA nombre sz. : VPACBZ/PB/PHTAggravation (induction hépatique stéroïdes et SHBG) GPB/TPMPerturbation Effet pharmacodynamique LTG Neutre – (améliore ?) 18

19 19PancréatiteVPAParesthésiesTPM Troubles du champ visuel VGB Alopécie VPA (OXC/CBZ) Lithiases rénales TPM/ZNS Maladies du tissu conjonctif (Dupuytren, Lederhose, La Peyronie, épaule-main) PB Hyperplasie gingivale, épaississement des traits PHT 19

20 20 Les acteurs: Les acteurs: AE aromatiques (CBZ, PB, PTH : 70-80% de réactivité croisée), PRM, LTG Sulfonamides, dapsone, minocycline, ciclosporine, sels dor, captopril, diltiazem, terbinafine, azathioprine, allopurinol Tableau clinique : Tableau clinique : Fièvre, rash cutané, lymphadénopathies, hépatite, néphrite, myosite, agranulocytose… dans les 2-8 semaines initiation du traitement. Physiopathologie : Physiopathologie : détoxification insuffisante déclenchant une réaction immunitaire Traitement : Traitement : Arrêt immédiat du traitement Corticoïdes ou immunoglobulines Symptomatique 20

21 21 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : généralités Grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique des AE (concentration plasmatique différente au «steady-state » pour une même dose, chez des sujets différents) [AE] plasma = [AE] cérébrale à léquilibre Les taux corrèlent mieux avec lefficacité et les effets secondaires que la posologie 21

22 22 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : Quand prélever ? 1. Au « steady-state », c.à.d. après au moins 5xT½, depuis le dernier changement de dose. 2. Pour AE à long T ½ (p.ex. PB), le moment de prélèvement a peu dimportance 3. Pour autres AE, prélèvement le matin, au nadir, avant 1 ère prise AE de la journée. 4. AE avec grande [AE] entre les prises (p.ex. CBZ, VPA, forme NON retard), un 2 ème prélèvement au moment présumé du pic est utile pour estimer les fluctuations responsables de certains effets secondaires intermittents. 22

23 23 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : Quelles indications ? Établir concentration de base efficace Évaluation de lorigine d un manque defficacité « métaboliseurs rapides » Mauvaise adhérence Évaluation des causes de toxicité « métaboliseurs lents » Utilisation perturbée par des causes pathologiques Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Évaluation des causes dune perte defficacité Utilisation perturbée par des causes physiologiques Nouveau-nés, nourrissons, enfants Grossesse Utilisation perturbée par des causes pathologiques Modification de la formulation, de la galénique (e.a. génériques) Jugement de la marge de manœuvre ou quand changer de substance Minimisation des problèmes prévisibles 23

24 24 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : Comment interpréter ? Concept de « range » thérapeutique [AE] à laquelle réponde la majorité des patients Variabilité en fonction de la pathologie, du type dépilepsie Limite supérieure correspond au seuil dapparition des effets secondaires chez la majorité des patients Ne tient pas compte des phénomènes de tachyphylaxie (p.ex. BZD, barbituriques). Ne tient pas compte des métabolites actifs et de la fraction libre. La « concentration thérapeutique individuelle » Évaluation cause dun effet secondaire ou de la récidive dune crise après une longue période de contrôle Ne tient pas compte dune variation de sensibilité à lAE au fil du temps. 24

25 25 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : la PHT, un cas particulier ! Cinétique saturable, indice thérapeutique étroit Cp = Cp observée / [(0,02x albumine)+0,1] Évaluation fraction libre en cas dhypoprotéinémie (liaison 90%) 25

26 26 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : aide-mémoire 26

27 27 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les dosages sanguins : conclusions Doivent toujours être guider et interpréter par le contexte clinique particulier du patient Les taux sériques ne sont pas un indicateur de lefficacité du traitement, seule la clinique a une valeur indicatrice. Dans ce contexte, leur détermination systématique chez le patient stabilisé na pas de sens (hormis le contexte particulier de substance à indice thérapeutique étroit comme la PHT) La fraction libre et les métabolites actifs nest souvent pas mesurée. 27

28 28 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les examens complémentaires Biologie Enzymes hépatiques Hémogramme Hyponatrémie ECG Ostéodensitométrie 28

29 29 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les examens complémentaires : biologie Enzymes hépatiques : 3x arrêt du traitement si 3x la norme CBZ γGT/GOT-GPT (5-22% des cas)γGT/GOT-GPT (5-22% des cas) Svt. sans signification clinique, normalisation rapide à larrêt Svt. sans signification clinique, normalisation rapide à larrêt Pfs hépatite granulomateuse avec cholostase (hypersensibilité) Pfs hépatite granulomateuse avec cholostase (hypersensibilité) Pfs hépatite toxique sans cholostase Pfs hépatite toxique sans cholostase FBM Survenue de plusieurs cas dhépatite fulminante chez ladulte Survenue de plusieurs cas dhépatite fulminante chez ladulte PHT transaminases, habituellement asymptomatique transaminases, habituellement asymptomatique Rares hépatites fulminantes Rares hépatites fulminantes VPA enzymes, habituellement asymptomatique (44% des cas) enzymes, habituellement asymptomatique (44% des cas) Hépatites fulminantes chez lenfant < 2 ans avec polythérapie et handicap mental (stt si mitochondriopathie ou acidémie organique) Hépatites fulminantes chez lenfant < 2 ans avec polythérapie et handicap mental (stt si mitochondriopathie ou acidémie organique) 29

30 30 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les examens complémentaires : biologie Hémogramme Leucopénie/agranulocytose/thrombopénie/ pancytopénie/aplasie médullaire Divers CBZ Rares, idiosyncrasiques (1/ ) Leucopénie (<5.000/mm 3 ) chez 1/3 cas, réversible à larrêt du traitement (±3 j). Légère IgA ESM Rares, idiosyncrasiques Granulocytopénie 0-7%, dose dépendante. FBM Aplasie médullaire ( 127/ ) PB Troubles coagulation chez nouveau-né de mère traitée par carence en vit. K Macrocytose par carence en folate PHT Hypertrophie lymphoïdes (pseudo- lymphome) Rares association avec lymphome Troubles coagulation chez nouveau-né de mère traitée par carence en vit. K VPA Rares aplasie médullaire Thrombopénie et leucopénie fréquentes, doses dépendantes Dysfonction plaquettaire (rare) fibrinogène 30

31 31 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les examens complémentaires : biologie Hyponatrémie CBZ par association PB ou VPA par association PB ou VPA par association PHT et lithium par association PHT et lithium OXC Plus marqué que CBZ Plus marqué que CBZ Généralement asymptomatique Généralement asymptomatique 25 % < 135 mmol/l 25 % < 135 mmol/l 3% < 125 mmol/l 3% < 125 mmol/l Survenue dans le premier trimestre du traitement Survenue dans le premier trimestre du traitement 31

32 32 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les examens complémentaires : ECG Systématique si: (comparaison % ECG de base) 1.antécédents de pathologie cardiaque 2.Prise de de médication pouvant modifier la conduction cardiaque CBZ Contre-indiqué en cas de BAV Contre-indiqué en cas de BAV Peu provoquer des troubles de la conduction Peu provoquer des troubles de la conduction ECG conseillé avant début de traitement ECG conseillé avant début de traitement LCM intervalle PR, dose dépendant intervalle PR, dose dépendant Pas de potentialisation CBZ/LTG Pas de potentialisation CBZ/LTG Contre-indiqué en cas de BAV 2 ème ou 3 ème d° Contre-indiqué en cas de BAV 2 ème ou 3 ème d° LTG intervalle PR, dose dépendant intervalle PR, dose dépendant PGB Rare BAV 1 er d° Rare BAV 1 er d° 32

33 33 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires Les examens complémentaires : ostéodensitométrie densité minérale osseuse CBZ/PB/PHT CBZ/PB/PHT Induction hépatique de la vitamine D VPA Stimulation ostéoclasie (GBP) : à confirmer, mécanisme ? OXC Induction hépatique (faible) dose dépendante prolifération ostéoblastique ? (LEV) : indices à confirmer 33

34 34 Carbamazépine (CBZ) Hémogramme et tests hépatiques préalables avec contrôle périodiques recommandés Signes cutanés ECG pour exclure troubles de la conduction cardiaque préalable au traitement Gabapentine (GBP) Adaptation de la dose en cas dinsuffisance rénale Surveillance du poids ( ) Felbamate (FBM) Tests hépatiques toutes les 1à 2 semaines (hépatite fulminante) Hémogramme régulier (cas daplasie médullaire) Lacosamide (LCM)Pas de surveillance, sauf ECG si troubles de la conduction cardiaque connu Lamotrigine (LTG)Surveillance de lapparition dun rash en début de traitement surtout si titration rapide ou association avec le VPA Levetiracetam (LEV)Adaptation de la dose en cas dinsuffisance rénale Oxcarbazépine (OXC) Contrôle natrémie à 1, 2 et 6 mois et en cas de traitement avec diurétiques ou AINS. Correction en fonction des plaintes cliniques et si natrémie < 125 mM Phénobarbital (PB) Hémogramme, tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandés Signes cutanés Phénytoïne (PHT) Hémogramme, tests hépatiques et vitamine D préalables avec contrôle périodiques recommandés Signes cutanés Taux sérique lors augmentation de la dose Prégabaline (PGB) Adaptation de la dose en cas dinsuffisance rénale Surveillance du poids ( ) Tiagabine (TGB)Pas de surveillance particulière Topiramate(TPM) Adaptation de la dose en cas dinsuffisance rénale ou hépatique Surveillance du poids ( ) Vigabatrine (VGB)Champ visuel tous les 6 mois Valproate (VPA) Tests hépatiques : évaluation initiale et périodique les 6 premiers mois. Hémogramme préalable recommandé. Amylase en cas de douleurs abdominales aigues Surveillance du poids ( ) Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? En bref, quelle surveillance pour quelle molécule ? 34

35 35 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires La recherche des interactions médicamenteuses AE + MX AE AE MX MX AE et MX MX MX AE et MX AE et MX AE et MX 35

36 36 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires La recherche des interactions médicamenteuses Les inducteurs hépatiques Fort CBZ PB PHT Moyens OXC TPM Les inhibiteurs hépatiques VPA (glucuronidation) Liaison protéique forte PHT VPA 36

37 37 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires La recherche des interactions médicamenteuses Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). 37

38 38 Comment évaluer un traitement par anti-épileptiques ? Évaluation des effets secondaires La recherche des interactions médicamenteuses Inscription sur le site : https://www.pfizerpro.be/Secure/Default.aspx 38

39 39 Personnes âgées Femmes Oncologie 39

40 40 Quelle surveillance, pour qui ? Les personnes âgées Facteurs responsable de lhypersensibilité aux AEs Hypersensibilité pharmacodynamique filtration glomérulaire (GBP, LEV, PRM, TPM, VGB) clairance métabolique (CBZ, OXC, PHT, VPA) Hypoalbuminémie ( fraction libre : PHT, VPA) tissu adipeux ( volume distribution et clairance) Interactions médicamenteuses (polymédications plus fréquentes ) 40

41 41 Quelle surveillance, pour qui ? Les personnes âgées Principes généraux du traitement par AEs Éviter facteurs favorisants Évaluation fonction hépatique et rénale Limiter les polymédications Préférence aux molécules non métabolisées et sans interactions Le moins de prises possibles Détection risque ostéoporose avec anciens AEs Information et soutien du malade et de ces proches « Start low, go slow » 41

42 42 Quelle surveillance, pour qui ? Les femmes La contraception La grossesse et laccouchement Lallaitement maternel La ménopause 42

43 43 Quelle surveillance, pour qui ? Les femmes La contraception 43

44 44 Grossesse planifiée Nécessité de poursuivre un traitement 1. Interruption temporaire durant le 1er trimestre 2. dose minimale efficace 3. Fractionnement des doses Même traitement à la même dose Diagnostic dépilepsie et mise en route dun traitement Information : tératogénicité, risque des crises durant la grossesse, planification de la grossesse... Échographie haute définition entre 16 et 20 sem et dosage α-FP sérique entre 14 et 16 sem amniocentèse Pas de crise depuis 2-5 ans en dehors de certains syndromes Épilepsie partielle simple / crises non convulsives Au moins 6 mois de délai avant la conception suite... oui non anl Quelle surveillance, pour qui ? Les femmes La grossesse 44

45 45 Histoire détat de mal ou de crises convulsives avec enjeu vital Crise sévère durant accouchement par voie basse césarienne Accouchement par voie basse oui non Quelle surveillance, pour qui ? Les femmes Laccouchement 45

46 46 Quelle surveillance, pour qui ? Les femmes Allaitement maternel Allaitement autorisé dans la majorité des cas Passage dans le lait maternel, avec certaines molécules un taux thérapeutiques peut être atteint Dans certains cas une sédation de lenfant nécessite linterruption de lallaitement Des phénomènes de sevrage aux barbituriques ont été rapporté chez lenfant à larrêt de lallaitement 46

47 47 Quelle surveillance, pour qui ? Les femmes La ménopause Effet ostéopéniant : CBZ - PB - PHT Suivi ostéodensitométrique Supplément en calcium et vitamine D 47

48 48 … le traitement insuffisamment efficace ? … les effets secondaire ? … larrêt du traitement ? 48

49 49 Comment je gère… … le traitement insuffisamment efficace ? secondaires non non non oui oui oui 49

50 50 Comment je gère… … les effets secondaires oui oui oui oui non non non non non oui 50

51 51 Comment je gère… … larrêt du traitement En pratique: Diminution lente, surtout pour les barbituriques (10-25mg/mois) et les benzodiazépines En cas d arrêt urgent, couvrir par une BZD comme le CLB ( mg/j) 51

52 52 La gestion du traitement anti-épileptique est fréquemment un compromis entre efficacité et effets secondaires. Les interactions médicamenteuses, particulièrement avec les anciennes molécules, sont responsable dune grande partie de la complexité du traitement. Lefficacité ce mesure en terme deffet clinique et non de taux sériques. Le traitement est plus souvent du « sur mesure » que du « prêt-à-porter ». 52


Télécharger ppt "1 Michel Ossemann Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne 1."

Présentations similaires


Annonces Google