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La Tolérance Immunitaire. La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

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1 La Tolérance Immunitaire

2 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

3 Immunité non adaptative (Innate Immunity) Cellules dendritiques Macrophages Polynucléaires

4 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents… Immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B

5 DC M PN Immunité non adaptative Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes Gram - Lipopolysaccharide (LPS) Gram + Peptidoglycans Acide lipotéichoïque ChampignonsMannans

6 Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile… Immunité non adaptative

7 La tolérance intrinsèque au soi de limmunité naturelle a été acquise après des centaines de millions dannées dévolution qui ont sélectionné des récepteurs reconnaissant des produits microbiens et non des produits du soi …

8 Limitations Immunité non adaptative Répertoire antimicrobien limité Pas dadaptation aux mutations microbiennes Pas de perception des microbes intracellulaires

9 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents… Immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B

10 Immunité adaptative Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles). Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population

11 TCR : T cell receptor BCR : B cell receptor « Le » récepteur spécialisé des cellules de limmunité adaptative

12 Son ligand : lantigène « Le » récepteur spécialisé des cellules de limmunité adaptative

13 Fait face à la diversité des microbes et à leurs mutations par la génération aléatoire et continue de nouveaux récepteurs Immunité adaptative Avantages

14 Perception analytique de séquences peptidiques mais pas de perception intrinsèque de ce qui est microbien ou pas, hostile ou non …par la génération aléatoire et continue de nouveaux récepteurs

15 Perçoit les microbes intracellulaires grâce au système déchantillonnage et de présentation par les molécules du complexe majeur dhistocompatibilité (CMH) Immunité adaptative Avantages

16 Toute protéine présente dans la cellule est découpée en peptides dont certains sont « chargés » sur des molécules présentatrices et « présentés » au TCR des lymphocytes T TCR

17 Ce système déchantillonnage ne discrimine pas les protéines selon leur contexte Accès égal au système déchantillonnage pour les protéines du soi et les protéines étrangères

18 Ces deux avantages de limmunité adaptative ont un prix… Génération aléatoire de récepteurs Système déchantillonnage « universel »

19 …la perception permanente de multiples signaux dont certains sont inopportuns

20 Quels sont les signaux opportuns? ( auxquels il faut répondre ) Les signaux associés à des agents étrangers hostiles

21 Quels sont les signaux inopportuns? (auxquels il faut être tolérant) Les signaux associés à des agents étrangers non hostiles –Fœtus –Protéines alimentaires –Particules inertes dans lair inspiré –Organe greffé, sain et fonctionnel

22 La multitude de signaux « de lintérieur » les signaux du soi Quels sont les signaux inopportuns? (auxquels il faut être tolérant)

23 …doù la nécessité de mettre en place un système actif de filtrage des signaux

24 Un filtrage à deux niveaux Sites de production Organes lymphoïdes primaires Thymus (T) Moelle osseuse (B) Sites dinitiation des réponses Organes lymphoïdes secondaires Rate Ganglions MALT Réponses immunitaires

25 La Tolérance Immunitaire 1. La nature du problème 2. Tolérance centrale 3. Tolérance périphérique 4. Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B 5. Résumé et conclusions

26 Tolérance centrale Sites de production Organes lymphoïdes primaires Thymus (T) Moelle osseuse (B) Sites dinitiation des réponses Organes lymphoïdes secondaires Rate Ganglions MALT

27 Tolérance centrale Thymus (T) Moelle osseuse (B) Rate Ganglions MALT Eliminer dès leur élaboration des lymphocytes dont le récepteur peut percevoir des signaux inopportuns

28 Tolérance centrale dans le thymus

29 Physiquement isolé des signaux extérieurs Espace de filtrage des signaux du soi

30 Peut-on prouver lélimination de lymphocytes T autoréactifs dans le thymus? Capables de percevoir les signaux du soi

31 Peut-on prouver lélimination de lymphocytes T autoréactifs dans le thymus? Souris TCR transgéniques

32 Répertoire des lymphocytes T « Sauvage »« TCR transgénique »

33 Souris transgéniques TCR anti-HY TG TCR une protéine codée par un gène sur le chromosome Y et qui nest exprimée que chez le sujet mâle

34 Souris transgéniques TCR anti-HY CD8 Thymus CD8 Strasser et al. 1994

35 Doubles transgéniques TCR/bcl-2 CD8 Strasser et al bcl-2 Antagonise lapoptose, la mort cellulaire programmée

36 une élimination par apoptose des lymphocytes T potentiellement autoréactifs prend place dans le thymus... Des anomalies de lapoptose peuvent entraîner une rupture de la tolérance au soi!

37 Sil y a filtrage, il doit y avoir des signaux du soi dans le thymus… Sospedra et al. 1998

38

39 des cellules du thymus expriment un large échantillon des protéines du soi et les présentent aux lymphocytes en cours de différenciation

40 Notion importante! Le thymus reste fonctionnel chez ladulte même à un âge avancé Production continue de « nouveaux » lymphocytes T qui partent vers les organes lymphoïdes secondaires (5 x 10 7 /jour!) Des anomalies fonctionnelles du thymus liées au vieillissement ou à des tumeurs peuvent entraîner une rupture de tolérance

41 Tous les lymphocytes T autoréactifs sont-ils éliminés dans le thymus?

42 Baldwin et al % délimination des thymocytes autoréactifs Affinité de la liaison à lautoantigène Affinité et élimination intrathymique

43 Pourquoi laisser passer des lymphocytes T autoréactifs?

44 Si les lymphocytes T étaient monospécifiques... Mason et al. 1998

45 Réactivité croisée Peptide du soi Peptide microbien A B

46 Réactivité croisée Peptide du soi Peptide microbien A B Trop daffinité pour le soi : à éliminer

47 Réactivité croisée Peptide du soi Peptide microbien A B Affinité modérée pour le soi mais excellente affinité pour un peptide microbien : à conserver!

48 Réactivité croisée Peptide du soi Peptide microbien A En cas dinfection ultérieure par ce microbe, lactivation du clone A pourra révéler une certaine réactivité contre le soi. Théorie du mimétisme moléculaire

49 Lovett-Racke et al Reconnaissance de la MBP chez des individus sains

50 Il existe donc dans le sang des sujets sains des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des peptides dune protéine de la myéline

51 De même, chez les sujets sains, existence de lymphocytes T dirigés contre de multiples déterminants du soi (la myélopéroxydase thyroïdienne, le collagène, les récepteurs de lacétylcholine, etc.)

52 Comment un lymphocyte T potentiellement autoréactif peut- il ne pas déclencher de réponse? Tolérance périphérique

53 La Tolérance Immunitaire 1. La nature du problème 2. Tolérance centrale 3. Tolérance périphérique 4. Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B 5. Conclusions

54 Tolérance périphérique Pour certains signaux du soi Pour tous les signaux étrangers non hostiles (qui nont pas été exprimés dans le thymus)

55 Tolérance périphérique Sites de production Organes lymphoïdes primaires Thymus (T) Moelle osseuse (B) Sites dinitiation des réponses Organes lymphoïdes secondaires Rate Ganglions MALT Réponses immunitaires

56 Tolérance périphérique Sites de production Organes lymphoïdes primaires Thymus (T) Moelle osseuse (B) Sites dinitiation des réponses Organes lymphoïdes secondaires Rate Ganglions MALT Réponses immunitaires

57 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Proliférer et se différencier Atteindre le tissu cible PRIMAIRES REPONSE Percevoir le signal

58 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT PRIMAIRES Percevoir le signal Proliférer et se différencier Atteindre le tissu cible REPONSE

59 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Percevoir le signal Perception du signal par le lymphocyte T auxiliaire CD4 + Présentation par une molécule de classe II du CMH

60 Perception des antigènes par les lymphocytes auxilaires CD4 + Cellule dendritique Macrophage CMH classe II TCR CD4

61 Les cellules des parenchymes, les cellules endothéliales et épithéliales sont normalement dépourvues de molécules CMH II. Elles ne peuvent donc initier la réponse des CD4 + Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Percevoir le signal

62 Elles peuvent toutefois acquérir des molécules CMH II après exposition à certains médiateurs inflammatoires (comme lIFN- ) Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Percevoir le signal Interféron-

63 Delvenne et al Sain Infecté par HPV

64 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Proliférer et se différencier ? Percevoir le signal

65 DR7 Lymphocytes T CD4 + DR4 Cellules dendritiques DR4 + « stimulatrices » « répondeuses »

66 DR7 Lymphocytes T CD4 + DR4 Cellules dendritiques DR4 + Nombre de cellules stimulatrices Prolifération

67 Réponse allogénique DR7 anti DR4 Prolifération Nombre de cellules stimulatrices Frasca et al. 1998

68 DR7 CD4 + DR4 Cellules épithéliales classe II induites (DR4 + ) « stimulatrices » « répondeuses »

69 DR7 CD4 + DR4 Cellules épithéliales classe II induites (DR4 + ) Nombre de cellules stimulatrices Prolifération Frasca et al. 1998

70 Les cellules épithéliales « forcées » à exprimer des molécules CMH de classe II sont de mauvaises stimulatrices de réponses immunitaires

71 Réponse secondaire Lymphocytes CD4 + (sujet DR7) Dendritiques DR4 + Nombre de cellules stimulatrices DR7 x DR4

72 Les cellules « répondeuses » sont vivantes mais ne répondent plus : elles sont anergiques Une tolérance sest installée

73 Réponse secondaire Lymphocytes CD4 + (sujet DR7) Dendritiques DR15 + Nombre de cellules stimulatrices DR7 x DR4

74 Une tolérance sest installée, elle est spécifique du signal qui la induite Ne pas confondre la tolérance : phénomène spécifique et limmunosuppression : phénomène global

75 Outre le signal de lantigène lui- même, les cellules dendritiques ont délivré aux lymphocytes T CD4 +, un autre signal que les cellules épithéliales nont pu fournir…

76 + CD28 TCR CD4 CMH II Lymphocyte T CD4 + Seules les cellules présentatrices « professionnelles » peuvent exprimer CD80 et CD86 Cellule présentatrice dantigène CD80 ou CD86

77 CD28 CD80 ou CD86 Lymphocyte T CD4 + Cellule présentatrice

78 CD28 TCR CD4 CD80 ou CD86 TCR CD4 Activation (prolifération, différenciation) Pas dactivation Anergie

79 CD28 TCR CD4 CD80 ou CD86 Pas de perception du signal 1 Pas dactivation Pas danergie, Pas de tolérance TCR CD4 Perception du signal 1 Pas de perception du signal 2 Pas dactivation Anergie Tolérance CD28 CD80 ou CD86 Plus logique de chercher à bloquer le signal 2 que le signal de lantigène chez un greffé dorgane

80 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Percevoir le signal Proliférer et se différencier

81 Les cellules présentatrices « professionnelles » (comme les cellules dendritiques) sont-elles toujours promotrices de lactivation, toujours « anti- tolérance »?

82 Un exemple : la « Tolérance Orale »

83 Souris transgéniques TCR-ova Prolifération in vitro en réponse à lovalbumine Chen et al. 1995

84 Ce phénomène est-il lié à une carence en cellules dendritiques dans la lamina propria?

85 Non! Expansion de la population de cellules dendritiques de la lamina propria þAmplification marquée de la tolérance orale! Activation des cellules dendritiques de lintestin (toxine du choléra ou IL-1) þAbolition de la tolérance orale Viney et al Williamson et al. 1999

86 Que fait lactivation des cellules dendritiques? Williamson et al Les ligands de CD28=les pourvoyeurs du 2 ème signal

87 La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance Faible niveau dexpression de CD80/CD86 (comme dans la lamina propria normale) carence du second signal tolérance Haut niveau dexpression de CD80/CD86 second signal puissant pas de tolérance

88 La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance Activer les cellules dendritiques pour faire de bons vaccins (adjuvants) Eviter lactivation des cellules dendritiques dun rein à transplanter pour quil soit toléré

89 Quest-ce qui active les cellules dendritiques et augmente leur expression de CD80 et CD86?

90 Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile… Immunité non adaptative

91 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD80 CD86 ContrôleLPS Galucci et al Majorité de cellules dendritiques tolérogènes

92 Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile… Immunité non adaptative

93 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD80 CD86 ContrôleLPS Galucci et al Majorité de cellules dendritiques activatrices (anti- tolérance)

94 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD86 Galucci et al ContrôlesVivantsApoptotiquesNécrotiques Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi) Mort cellulaire non naturelle, résultant dune agression

95 Phagocytose de cellules apoptotiques (en labsence dautre signal de danger) þPerte dexpression de CD80 et de CD86 þEffet tolérogène Phagocytose de cellules nécrotiques þAccroissement de lexpression de CD80 et de CD86 þRupture éventuelle de tolérance Toutes les situations dagression du soi (infectieuses ou non) peuvent favoriser une rupture de tolérance Eviter toute nécrose au sein dun greffon améliorera la tolérance à ce dernier

96 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Tolérance orale Tolérance fœtale Tolérance au soi Proliférer et se différencier Percevoir le signal

97 Coopération des systèmes non adaptatifs et adaptatifs : Replacer dans un contexte la puissance analytique du répertoire des lymphocytes T

98 Que deviennent les lymphocytes T CD4 + qui ont interagi avec des cellules présentatrices tolérogènes?

99 Cellule dendritique tolérogène Lymphocyte T naïf Anergie Apoptose Pas compatible avec expériences de transfert!

100 Induction dune tolérance orale Prélèvement de lymphocytes T chez la souris « tolérisée » Transfert adoptif chez une souris non tolérisée

101 Cellule dendritique tolérogène Lymphocyte T naïf TGF- Lymphocyte T régulateur IL-4 IL-10 Apoptose Anergie

102 Lymphocytes T régulateurs Responsables du transfert expérimental de la tolérance et plus généralement de la mémoire de la tolérance Sécrétion de cytokines inhibitrices (TGF- IL-10,…) Transforming growth factor

103 Lymphocytes T régulateurs Population de lymphocytes T qui inhibent lactivation dautres lymphocytes T CD4+ soit par des facteurs solubles soit directement « activés » par une interaction tolérogène mais predestinés à cette fonction (population CD4 CD25 déjà présente dans le thymus)

104 Une autre sous-population de lymphocytes T régulateurs –Cellules NKT Population de lymphocytes T qui possèdent tous le même TCR et qui reconnaissent des glycolipides présentés par le CD1 Ils sécrètent des cytokines de type Th2

105 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT Atteindre le tissu cible PRIMAIRES Proliférer et se différencier Percevoir le signal

106 Interdire laccès de certains tissus aux lymphocytes T activés et potentiellement autoréactifs Tissus « immunoprivilégiés »

107 Plusieurs barrières pour garder lentrée du sanctuaire. Lune des plus efficaces : FasL FasL Apoptose

108 Expression de FasL dans lœil dune souris normale Ferguson et al. 1997

109 Infiltration lymphocytaire en réponse à une inoculation virale dans la chambre antérieure Souris normale Souris génétiquement déficiente en FasL Ferguson et al. 1997

110 De même expression de FasL Dans le testicule Dans le cerveau (astrocytes) Dans lutérus et le placenta –Rôle dans la tolérance du fœtus Les anomalies de lapoptose lymphocytaire induite par Fas peuvent favoriser lirruption de cellules immunitaires dans des sanctuaires immunoprivilégiés

111 Tolérance périphérique Organes lymphoïdes SECONDAIRES Rate Ganglions MALT PRIMAIRES Percevoir le signal Proliférer et se différencier Atteindre le tissu cible REPONSE

112 La Tolérance Immunitaire 1. La nature du problème 2. Tolérance centrale 3. Tolérance périphérique 4. Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B 5. Résumé et conclusions

113 Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B

114 Trois compartiments bien distincts

115 Moelle osseuse Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques) Follicules lymphoïdes 12 3

116 Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques) Follicules lymphoïdes 2 3 Essentiel pour la maturation de la réponse humorale Anticorps de forte affinité Passage des IgM aux IgG

117 Follicules lymphoïdes 12 3 Strictement dépendant des lymphocytes T CD4 +

118 Comme dans le thymus, élimination centrale de lymphocytes B autoréactifs. Deux différences toutefois : 1. Transfert dantigènes périphériques vers le compartiment central Certains facteurs du complément sont essentiels à ce transfert : les déficits du complément peuvent donc provoquer des anomalies de la tolérance des lymphocytes B.

119 Comme dans le thymus, élimination centrale de lymphocytes B autoréactifs. Deux différences toutefois : 1. Le filtrage doit être beaucoup moins rigoureux : plus grand rôle de la réactivité croisée

120 2 3 Beaucoup de lymphocytes B autoréactifs ?

121 Injections répétées de lysozyme chez une souris normale Follicules lymphoïdes Lymphocytes B anti-lysozyme RATE Townsend et al. 1999

122 Prélèvement de lymphocytes B chez une souris injectée itérativement avec le lysozyme Transfert de ces lymphocytes B chez une souris transgénique pour le lysozyme Townsend et al RATE Le lysozyme est, pour elle, un signal du soi

123 2 3 Beaucoup de lymphocytes B autoréactifs

124 2 3 Faute de laide adéquate des T, interdiction dentrer dans le follicule

125 2 3 Beaucoup de lymphocytes B autoréactifs IgM autoréactives Activité antimicrobienne de première ligne

126 2 3 IgM autoréactives Faible affinité, pas de lésions tissulaires… Une rupture de tolérance des lymphocytes T permet à des lymphocytes B autoréactifs dentrer dans le follicule et de sécréter des IgG de haute affinité, générateurs de lésions tissulaires.

127 La Tolérance Immunitaire 1. La nature du problème 2. Tolérance centrale 3. Tolérance périphérique 4. Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B 5. Résumé et conclusions

128 La tolérance immunitaire La nature du problème –Les lymphocytes T et les lymphocytes B perçoivent constamment des signaux antigéniques auxquels il serait inopportun de répondre –Un système de filtrage actif des signaux doit donc être mis en place. – Leffet de ce filtrage, cest la tolérance immunitaire

129 La tolérance immunitaire La tolérance centrale –Cest dans les organes lymphoïdes primaires que la plus grande partie des lymphocytes capables de percevoir le soi (autoréactifs) sont éliminés par apoptose –Ces organes doivent donc posséder un échantillon des signaux du soi Générés localement (thymus) Importés de la périphérie (moelle osseuse)

130 La tolérance immunitaire La tolérance périphérique –Une fraction de lymphocytes autoréactifs échappe au filtrage des organes lymphoïdes primaires et contribue à la compétence du répertoire –Le filtrage périphérique des signaux prévient leur réponse inopportune contre le soi : cest la tolérance périphérique –Elle est aussi essentielle pour le filtrage des signaux exogènes non hostiles (qui ne sont pas présents dans le thymus)

131 La tolérance immunitaire Les cellules présentatrices dantigène (et en particulier les cellules dendritiques) jouent un rôle fondamental dans le maintien ou la rupture de la tolérance périphérique Létat dactivation de ces dernières et en particulier leur niveau dexpression des molécules CD80 et CD86 (pourvoyeuses du signal 2) en est le facteur déterminant.

132 La tolérance immunitaire Une meilleure compréhension des interactions cellulaires et moléculaires entre les « deux » systèmes immunitaires sera la base de nouveaux traitements induisant sélectivement la tolérance ou la non tolérance à un antigène donné


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