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Infection par le VIH et SIDA SBIM novembre 2001 Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002 Moutschen: Version revue et commentée par.

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1 Infection par le VIH et SIDA SBIM novembre 2001 Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002 Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002

2 Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 + et entraînant la survenue dinfections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques

3 VIH

4 Le génome de VIH Moutschen: Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes Moutschen: Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes

5 Le génome de VIH Moutschen: A titre indicatif uniquement Moutschen: A titre indicatif uniquement

6 Le génome de VIH Moutschen: A titre indicatif Moutschen: A titre indicatif

7 Cycle viral

8 Moutschen: Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques Moutschen: Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques

9 VIH « budding »

10 Corécepteurs du VIH Moutschen: Important Moutschen: Important

11 Moutschen: La fusion de lenveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 na pas lié son corécepteur Moutschen: La fusion de lenveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 na pas lié son corécepteur

12 Les corécepteurs du VIH

13 Evolution de la lymphocytose CD4

14 Quest ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?

15 Mort cellulaire Prolifération périphérique Différenciation thymique Lymphocytes périphériques

16 Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4 essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est surtout important chez lenfant

17 La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs (cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte en une apoptose accélérée

18 Linfection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale quantitativement et qualitativement anormale du système immunitaire

19 Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les ganglions infectés

20 VIH et organes lymphoïdes secondaires

21 Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5 Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4 + Transport du virus vers les ganglions régionaux Extension de linfection aux lymphocytes T CD4 + activés

22 Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs par lintermédiaire des récepteurs Fc R Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!

23 Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes secondaires Désorganisation progressive de larchitecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang

24 Autres anomalies immunitaires Toutes les manifestations ne sont pas liées à linfection directe des cellules considérées par le VIH –Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH, cytokines) –Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des lymphocytes T CD4

25 Réponses immunitaires anti-VIH

26 Rôle de limmunité anti-VIH Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse

27 CTL et charge virale

28 Manifestations cliniques A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA –infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) –cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) –atteinte neurologique (AIDS related dementia)

29 Moutschen: A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie Moutschen: A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie

30 Manifestations cliniques les plus fréquentes dentrée en stade C pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) HIV-associated wasting syndrome (18%) –perte de plus de 10% du poids corporel –diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) –fièvre inexpliquée pendant plus dun mois

31 HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

32 Cancers Sarcome de Kaposi et virus HHV-8 Cancer du col utérin et virus HPV Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

33 Manifestations neurologiques Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

34 Diagnostic de linfection par le VIH ELISA Westernblot PCR Moutschen: Savoir que lELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique Moutschen: Savoir que lELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique

35 Evaluation biologique du patient infecté par le VIH Lymphocytose CD4 « Charge virale »

36 Lymphocytose CD4 Cytofluorimétrie de flux Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives Valeurs normales : /mm 3 Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent quune faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

37 Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de linfection par le VIH Evaluer lintensité de limmunodéficience –Modérée : <400 CD4 –Sévère : <200 CD4 –Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 Poser lindication dun début de traitement antirétroviral Suivre lefficacité du traitement

38 Charge virale « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » –On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans lorganisme –Plusieurs types de tests basés sur lamplification des acides nucléiques Amplification de la cible Amplification du signal

39 Charge virale bDNA (branched DNA) –signal amplification RT-PCR (Amplicor Roche) –Amplification de la cible NASBA (nucleic acid sequence based amplification) –Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la RT-PCR)

40 Utilité de la mesure de charge virale Evaluer lindication de débuter un traitement Evaluer lefficacité thérapeutique –Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml

41 Limitations de la mesure de la charge virale Compartiment analysé Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») Technique semi-quantitative

42 Moutschen: Ceci illustre seulement le caractère semi- quantitatif des mesures de charge virale Moutschen: Ceci illustre seulement le caractère semi- quantitatif des mesures de charge virale

43 Autres tests Immunitaires –Marqueurs dactivation du Système immunitaire 2-microglobuline Néoptérine Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38) Virologiques –Antigène p24 –Typage SI/NSI –Génotype sous-types Moutschen: A titre indicatif Moutschen: A titre indicatif

44 HAART Highly active antiretroviral therapy

45 Une restauration immunologique biphasique Naïves Mémoires Totales

46 Les chiffres de la restauration

47 Différents réservoirs Moutschen: Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur) Moutschen: Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur)

48 Eradiquer le dernier compartiment

49 Deux types de latence et réservoirs

50 Résistances au traitement La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup derreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

51 Importance dévaluer les résistances avant dentamer un traitement ou avant de changer de traitement

52 Evaluation des résistances Deux types de tests –Génotypiques Séquençage total Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA) –Phénotypiques Souches du patient Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

53 Génotype Résistance au rétrovir (exemple)

54 Immunodéficiences acquises Infections –HIV –Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza –Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)

55 Immunodéficiences acquises Etats néoplasiques –Myélome, Waldenström –Leucémies chroniques et aiguës –Hodgkin –Certaines tumeurs solides : glioblastomes

56 Immunodéficiences acquises Iatrogènes –cytostatiques –immunosuppresseurs –corticostéroïdes –phénytoïne, pénicillamine –greffe de moelle ( surtout si GVHD)

57 Immunodéficiences acquises Métaboliques –Diabète –Malnutrition –Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative) Splénectomie

58 Immunodéficiences acquises Maladies autoimmunitaires –lupus érythémateux –polyarthrite rhumatoïde –hépatite chronique active


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