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Immunopathologie Michel Moutschen 2001-2002 Plan du cours 1. Immunodéficiences primaires 2. VIH et immunodéficiences secondaires 3. Atopie 4.Autoimmunité.

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2 Immunopathologie Michel Moutschen

3 Plan du cours 1. Immunodéficiences primaires 2. VIH et immunodéficiences secondaires 3. Atopie 4.Autoimmunité (principes généraux) 5. Autoimmunité (grands syndromes cliniques) 6. Inflammation 7. Transplantation et immunosuppresseurs

4 Immunodéficience

5 Signes dappel évoquant une immunodéficience

6 Signes dappel Infections fréquentes Infections prolongées Infections dans des sites inhabituels Infections à germes inhabituels Septicémies, méningites à répétition Histoire familiale

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8 Groupes étiologiques Primitifs (génétiques) –typiquement affection pédiatrique avec histoire familiale mais : déficits génétiques parfois sporadiques (néomutations) apparition éventuelle à lâge adulte (expression variable) hérédité parfois polygénique faisant intervenir facteurs de lenvironnement

9 Groupes étiologiques (2) Acquis : intervention prépondérante dun phénomène extrinsèque –agent infectieux –problème métabolique (diabète, malnutrition) –médicament (dans le cadre dune transplantation ou dune maladie autoimmunitaire) –cancer –splénectomie

10 Compartiment touché et type dinfection Immunité humorale –germes pyogènes encapsulés (pneumocoques, Hemophilus influenzae, staphylocoques) –virus généralement primoinfection normale mais déficit de limmunité à long terme (plusieurs poussées de zona, de rougeole,...) atteintes neurologiques à entérovirus (coxsackies, poliovirus) –parasites : giardiases intestinales

11 Types dinfection Immunité à médiation cellulaire –infections mycotiques (candidose mucocutanée,…) –infections virales (svt virus latents de la famille herpès) –pneumocystoses –bactéries intracellulaires (mycobactéries) –svt déficits qualitatifs de limmunité humorale

12 Types dinfection Complément –septicémies et méningites à germes encapsulés Phagocytes –infections de la peau et du système réticulo-endothélial (ganglions, rate) Déficits immunitaires combinés (sévères) : SCID et CID –infections très sévères, dabord de type «T », puis de type « B »

13 Immunodéficiences primitives plus de 70 formes décrites déficits souvent très rares déficit de l immunité humorale dans 70% des cas les formes les plus fréquentes : –déficit en IgA (1:400 à 1:800) –hypogammablobulinémie commune variable –déficit sélectif en sous-classes

14 Immunodéficiences primitives progrès considérable dans leur compréhension intérêt physiopathologique classification OMS : html html –(ladresse du site est toujours correcte, consultation utile, bonne synthèse)

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16 Classification SCID (severe combined immunodeficiency) Hypogammaglobulinémies Déficits « purs » des lymphocytes T Déficit des cellules phagocytiques Déficit de facteurs du complément

17 SCID : déficits immunitaires combinés (B+T) sévères

18 SCID Plusieurs types de SCID Toujours déficit majeur de limmunité cellulaire –Déficit secondaire de limmunopoïèse B (maturation daffinité, commutation isotypique) souvent mais pas toujours d agammaglobulinémie associée

19 SCID Présentation –Infections TRES précoces (après la naissance) Virales (RSV, CMV, entérovirus, parainfluenza) Parasitaires (Pneumocystis carinii) Mycotiques (Candida) Bactériennes : pneumonies, otites, septicémies (plus tard)

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21 SCID AR T - B - (20%) –Gènes de la chaîne légère de substitution (V pré-B et 5); RAG-1 et RAG-2 AR T - B + –Svt déficit JAK-3 X-linked T - B + (60%) –Déficit de la chaîne commune aux récepteurs de l IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 et IL-15

22 Déficit de la chaîne du récepteur de linterleukine-2

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24 Autres causes de SCID Déficit en ADA (Adénosine désaminase) (20%) –Effets toxiques du dATP et de la S-adénosyl homocystéine Déficit en produits MHC de classe I ou de classe I & II (syndrome des lymphocytes nus) –Afrique du Nord, hypogammaglobulinémie + lymphopénie CD4 (si déficit classes II)

25 Hypogammaglobulinémies (I) Hypogammaglobulinémie liée au X (XLA- maladie de Bruton) Hypogammaglobulinémie commune variable (CVI) Déficit sélectif en IgA Déficit sélectif en sous-classes Déficits qualitatifs

26 Hypogammaglobulinémies (II) Hypergammaglobulinémie M liée au X Déficit sélectif en IgM Syndrome lymphoprolitératif lié au (syndrome de Duncan) Syndrome dhypergammaglobulinémie E (syndrome de Job) Hypogammaglobulinémie transitoire du jeune enfant

27 Hypogammaglobulinémies 2 : agammaglobulinémie autosomale récessive 4 : SCID (rag-1 et rag-2) 7 : (chaîne légère de substitution du préBCR) 9 : XLA (tyrosine kinase de Bruton)

28 tyrosine kinase de Bruton

29 XLA (Bruton) Etiologie –tyrosine kinase de Bruton (PTK famille TEK) –Xq –délétions et mutations ponctuelles –pénétrance variable –mutations fréquentes

30 XLA (II) Présentation –garçons de plus de 6 mois (avec ou sans histoire familiale) –infections pulmonaires et ORL à répétition Hemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae –méningites –arthrites septiques Staphylococcus aureus

31 XLA (III) Complications tardives –Bronchectasies –Méningoencéphalite chronique (echovirus et coxsackies) –Arthrites à Ureaplasma urealyticum

32 XLA (IV) Diagnostic –IgA, G, M, D et E absentes ou effondrées –lymphocytes B absents ou très rares (CD20) –pas de centres germinatifs dans les ganglions, pas damygdales –lymphocytes T qualitativement ou quantitativement normaux –déficit expression de BTK (cytofluorimétrie ou westernblot)

33 Hypogammaglobulinémie commune variable (CVID) Etiologie –? –Histoire familiale de CVI, de déficits en IgA, de déficits en sous-classe –histoire familiale de maladies autoimmunes –A1B8C4DR3DQ0 Probablement déséquilibre de linkage avec allèle de classe III –Hétérogène

34 CVID Présentation –Tout âge (svt jeunes enfants ou jeunes adultes) –Infections bactériennes récurrentes –Autoimmunité (thyroïde, diabète, vitiligo, pelade) –Hyperplasie nodulaire lymphoïde de lintestin –Granulomes pulmonaires ou hépatiques

35 CVID (III) Complications tardives –Infections : bronchectasies, cholangites à Campylobacter, arthrites à Ureaplasma urealyticum –Malabsorption (entéropathie de type maladie coeliaque) –Splénomégalie, hypersplénisme –Lymphomes –Autoimmunité –Thymome (myasthénie grave, anémie aplastique, PTI)

36 CVID (IV) Diagnostic –Ig abaissées de façon variable –Déficit qualitatif toujours présent –Lymphocytes B normaux ou abaissés –Lymphopénie T (CD4 + CD45RA + ) –Anergie T fréquente

37 Déficit en IgA

38 IgA Présente dans le sérum (15% des Ig) mais surtout importante par sa présence dans les sécrétions –digestives –respiratoires –génito-urinaires –collostrum –larmes

39 IgA la forme sérique est monomérique la forme sécrétée est polymérique –2 IgA –chaîne S –pièce sécrétoire

40 Sécrétion des IgA

41 Déficit en IgA Très fréquent : 1/400 à 1/800 Etiologie –Contexte génétique Famille de CVID B8DR3 –Le plus souvent déficit des IgA sériques & des IgA sécrétoires (problème au niveau de la synthèse) –Très rarement : déficit de pièce sécrétoire (rarissime)

42 Déficit en IgA (II) Présentation –Décours souvent bénin –Infections ORL fréquentes, rarement sévères –Phénomènes allergiques et autoimmunitaires (LED, PR, JCA, Biermer) –Réactions transfusionnelles

43 Déficit en IgA (III) Diagnostic –IgA sériques indétectables (<0.05g/l) –Pas dIgA salivaire, présence dIgG et dIgM –IgG totales et IgM normales, IgG 2 et IgG 4 svt abaissées –IgE svt accrues –Autoanticorps fréquents dont anti-IgA –Fonction T normale

44 Déficit sélectif en sous-classes dIgG Etiologie –? –Même famille que CVID et déficit IgA (B8DR3) –Attention : variations allotypiques (allotypes Gm) et raciales des concentrations des différentes sous-classes

45 Classes et sous-classes

46 Déficit sélectif en sous-classes dIgG (II) Présentation –Tout âge –IgG 2 et/ou IgG 4 : infections bactériennes récurrentes, bronchectasies –IgG 3 : sinusites, asthme (mais épiphénomène?)

47 Déficit sélectif en sous-classes dIgG (III) Diagnostic –Déficit partiel ou total (p.ex. IgG 4 ) (tenir compte de lâge et de lappartenance ethnique pour linterprétation –IgG normales ou discrètement abaissées (si déficit IgG 1 ), IgA nles ou abaissées, IgM nles –Lymphocytes B et T normaux –Déficit qualitatif fréquent

48 Déficit sélectif avec concentration normale dIg SPAD Etiologie –? –Déficit préférentiel des anticorps dirigés contre les polysaccharides (T-indépendants) (p.ex. pneumocoque) et certaines protéines p.ex. HBV –Lymphocytes B et T quantitativement normaux –Fréquence accrue de lymphocytes B CD5 + ?

49 Hypogammaglobulinémies rares X-linked hyperIgM –Déficit de commutation isotypique (IgM et IgD élevées, IgG, A et E basses) –Déficit en CD40L sur lymphocytes T –Anomalies fonctionnelles des lymphocytes T –Infections bactériennes et parasitaires (Pneumocystis carinii, Cryptosporidium) –Autoimmunité, lymphomes B

50 gp39=CD40L=CD154

51 Syndrome lymphoprolifératif lié au X (Duncan-XLP) Infection EBV gravissime –Primo-infection fatale –Lymphome –Immunodéficience sévère Gène codant pour une protéine à domaine SH2 (DSHP « SHIP » like?)

52 Hypogammaglobulinémie transitoire de lenfant Fréquente dans les familles où existent des hypogammaglobulinémies 6 mois à 36 mois Valeurs basses dIgG et dIgA, IgM nles Nombre normal de lymphocytes B

53 Syndrome hyper-IgE (Job) Eczéma atypique, infections cutanées invasives et récurrentes, ostéopénie, fractures Anomalie fonctionnelle des lymphocytes T et B. Immunodéviation clonale sur un mode Th2 (ou Th0?) IgE très accrues > kU/l Déficit secondaire des polynucléaires (effet inhibiteur des IgE)

54 Déficit des lymphocytes T

55 DiGeorge (Wiskott-Aldrich) (Ataxie-télangiectasie)

56 DiGeorge Spectre de nombreuses anomalies du développement. Plus quun gène impliqué. Anomalies des structures dérivées de larc branchial (cœur, thymus, parathyroïdes, face) Notamment Catch 22 (microdélétion 22q11) –Déficit dune protéine en doigt de zinc Autres syndromes similaires –Délétion 10p, Sprintzen, VCF, Kallman,… –Syndrome foeto-alcoolique, diabète maternel, embryopathie aux rétinoïdes

57 a1hkaz

58 DiGeorge (II) Présentation –Tétanie néonatale –Malformations cardiaques (tronc artériel, Fallot,…) –Fente palatine, implantation basse des oreilles, bouche « de poisson » –Réduction partielle ou totale du thymus –Immunodéficience qui saméliore avec lâge –GVHD si transfusions

59 DiGeorge (III) Diagnostic –Lymphopénie T dimportance variable –Réponses fonctionnelles des lymphocytes T normales ou diminuées –Ig normales ou légèrement diminuées. Déficit qualitatif –Cytogénétique

60 Déficits phagocytaires Maladies granulomateuses chroniques (CGD) –Liée au X –AR Déficit dadhésion des leucocytes (LAD) –LAD-1 –LAD-2 Déficit en G6PD Déficit en myélopéroxydase Chediak-Higashi

61 CGD Déficit de bactéricidie intracellulaire (explosion respiratoire insuffisante) Infections à germes catalase + (Staph. aureus, Aspergillus, Nocardia, Serratia) avec abcès profonds (notamment hépatiques) et granulomes chroniques Déficit de composants du cytochrome b558 (X) ou de la NADPH oxydase (AR) Diagnostic : réduction du nitrobleu (NBT)

62 LAD LAD-1 –Déficit de la chaîne commune à CD18, LFA- 1, MAC-1 et CR4 –Infections intestinales et cutanées; périodontites –Pas d inflammation locale, pas de pus –Séparation tardive du cordon ombilical –Neutrophilie accrue –Diagnostic : Cytofluorimétrie

63 LAD

64 Complément

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66 Déficits du complément

67 Déficit inhibiteur de C1 estérase AD 2 formes : I (pas de protéine) et II (perte de lactivité) Inactivation insuffisante de la cascade du complément et de celle des kinines Angioedème (œdème profond sans urticaire, sans prurit) Diagnostic : dosage de l inhibiteur de C1 esterase, C2, C4

68 Exploration des déficits immunitaires screening –sang complet et formule hémoleucocytaire –dosage immunoglobulines IgG, A, M, D, E 2 ème ligne –typage lymphocytaire marqueurs T (CD3, CD4, CD8 marqueurs B (CD19, CD20, CD21, Ig) marqueurs NK (CD16) marqueurs dactivation (HLA-DR, CD25)

69 Exploration des déficits immunitaires (II) 2 ème ligne –évaluation fonctionnelle T (prolifération in vitro, DTH) –évaluation fonctionnelle B après vaccination, réponse humorale contre antigène protéique (p.ex. tétanos) ou polysaccharidique (pneumocoque) sous-classes IgG (IgG 2, IgG 3 et IgG 4 )

70 Exploration des déficits immunitaires (III) 2ème ligne –complément CH50 (classique et alterne) C3 et C4 –Phagocytes phagocytose, réduction du nitrobleu, chimiotactisme

71 Prise en charge générale des patients présentant des déficits immunitaires mesures générales dhygiène éliminer allergènes si atopie kiné respiratoire éviter vaccins vivants (polio, fièvre jaune)

72 Prise en charge générale des patients présentant des déficits immunitaires vaccin antigrippal et antipneumococcique antibiothérapies précoces traitements spécifiques –immunoglobulines IV pour les déficits en IgG avec répercussion clinique –peu de place pour les immunoglobulines IM et pour les lysats bactériens oraux (bronchovaxom)

73 Traitement des hypogammaglobulinémies Immunoglobulines par voie intraveineuse Toutes les 3 à 4 semaines Viser une concentration résiduelle dIgG supérieure à 5g/l Contre-indication dans les déficits sélectifs en IgA avec présence danti-IgA

74 Traitement des hypogammaglobulinémies Dans les déficits en IgA sans anti-IgA et les déficits sélectifs en IgG2, surveiller régulièrement lapparition des anti-IgA Pas un traitement anodin –cher –risque faible mais non nul de transmission d agents infectieux (HCV) –effets secondaires occasionnels

75 Immunodéficiences acquises Infections –HIV –Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza –Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)


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