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La prise en charge thérapeutique de lencéphalopathie hépatique DESC réanimation médicale DECOUCHON Corinne Décembre 2005.

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1 La prise en charge thérapeutique de lencéphalopathie hépatique DESC réanimation médicale DECOUCHON Corinne Décembre 2005

2 INTRODUCTION Lencéphalopathie hépatique est la conséquence dune insuffisance hépatique aiguë ou chronique Elle représente lensemble des manifestations neuro- psychiques liées à linsuffisance hépatocellulaire Elle est favorisée par les dérivations porto-systémiques spontanées ou interventionnelles 4 stades de gravité : I- confusion légère/ modification du sommeil, apathie, lenteur didéation Signe évocateur = astérixis, flapping tremor II- DTS intermittente, somnolence III- Coma vigile IV- Coma profond

3 Œdème cérébral : se développe chez 80% patients en stade IV dencéphalopathie hépatique Saccompagne dune HTIC 30 à 50% DC des patients en insuffisance hépatique aiguë Encéphalopathie hépatique et œdème cérébral = facteur pronostic majeur Physiopathologie complexe Plusieurs hypothèses avancées INTRODUCTION

4 ETIOLOGIES DES INSUFFISANCES HEPATIQUES AIGUES Hépatites virales : 40 à 70% VHB : 25 à 75% Co-infection virus delta : 30% cas VHC : rare VHE : en Afrique et Asie du SE Virus du groupe herpes: surtout chez immunodéprimé Autres Hépatites médicamenteuses : 20% Isoniazide Paracétamol: TS +++ AINS, antidépresseurs, anticonvulsivants : mécanisme immuno-allergique

5 Hépatites toxiques : Amanite phalloïde Solvants industriels Autre Ischémie aiguë hépatique Maladie de Wilson Stéatose aiguë gravidique … Les insuffisances hépatiques aiguës saccompagnent dune encéphalopathie hépatique suraiguë ETIOLOGIES DES INSUFFISANCES HEPATIQUES AIGUES

6 ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE CHEZ LES PATIENTS CIRRHOTIQUES 98% épisodes EH surviennent chez patients cirrhotiques 3 types dEH : EH aiguë : survient en cas dun facteur surajouté à la cirrhose; évolution favorable dans 60% cas si traitement de la cause déclenchante EH : complication terminale dune cirrhose; survenue spontanée; pas de traitement efficace EH chronique : surtout chez patient porteur dun shunt porto-systémique important spontané ou interventionnel (chirurgical, TIPS); poussées itératives

7 Facteurs favorisant EH chez cirrhotique - Hémorragie gastro-intestinale - Infections (en particulier du liquide dascite) - Déshydratation : diurétiques - Médicaments / benzodiazépines - Poussée dhépatite alcoolique - Perturbations hydro-électrolytiques : Hypo/hyperkaliémie, insuffisance rénale… - Constipation sévère - Apport protéique excessif

8 PHYSIOPTHOLOGIE DE L ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE 1- Altération de la barrière hémato-encéphalique Non spécifique de la perméabilité - Responsable de lœdème cérébral et de lHTIC - Exposition à des substances neurotoxiques présentes dans le sang - Fuite des neurotransmetteurs Altération spécifique des système de transport -Augmentation du transport des acides aminés neutres -Diminution du transport du glucose, des corps cétoniques et des acides aminés basiques - Certains acides aminés sont nécessaires à la synthèse de neurotransmetteurs (tryptophane, …); dautres sont eux-même des neurotransmetteurs (glutamate,…)

9 2- Neurotoxines Hypothèse de lammoniaque NH3 = neurotoxine la mieux caractérisée Gagne le foie sous fraction libre ou masquée (glutamine) Le métabolisme hépatique transforme le NH3 en urée Lors de lIH : dérivation porto-cave, dou accumulation de NH3 dans le sang et augmentation de la synthèse durée NH3 interfère à plusieurs niveaux dans le fonctionnement cérébral : - modification du transport dacides aminés du sang vers le cerveau (majoration de la perméabilité de la barrière hémato- encéphalique) - diminution cérébrale en glutamate (neurotransmetteur excitateur), transformation du glutamate en glutamine - altération du métabolisme énergétique cérébral (diminution des taux doxygène et de glucose); stress oxydatif - dysfonction mitochondriale des astrocytes Pas de corrélation entre le taux de NH3 et la gravité de lencéphalopathie

10 2- Neurotoxines (2) Mercaptans (hypothèse du synergisme) Mercaptans : méthanethiol, diméthyldisulfure Composés neurotoxiques dérivés du catabolisme des acides aminés soufrés Synergie de toxicité entre le méthanethiol et lammoniaque Composés phénoliques

11 3- Altération de la neurotransmission Par activation dun système GABAergique Lacide gamma-aminobutyrique = neurotransmetteur inhibiteur le plus important Lors IH : - augmentation nombre de récepteurs GABA post- synaptiques, - augmentation du GABA produit par les intestins, - passage de la barrière hémato-encéphalique Les récepteurs post-synaptiques au GABA sont liés à 2 autres protéines réceptrices (pour les benzodiazépines et la picrotoxine) Dans IH : interactions synergiques avec les récepteurs agonistes des benzodiazépines Donc les benzodiazépines et les barbituriques majorent linhibition neuronale GABAergique

12 3- Altération de la neurotransmission (2) Par déplétion dun système activateur : système glutaminergique Glutamate = neurotransmetteur le plus puissant du cerveau Sert de transporteur au NH3 Hyperammoniémie provoque une déplétion cérébrale en glutamate Catécholamines (neurotransmetteurs) IH : diminution de concentration en noradrénaline intracérébrale Résultats contradictoires sur concentration en dopamine Apparition de faux neurotransmetteurs : acides aminés aromatiques Leur taux augmentent dans la circulation sanguine, avec inondation des extrémités nerveuses Ils sont capables de se substituer aux vrais, provoquant une altération marquée de la neurotransmission dopaminergique

13 4- Altération du métabolisme énergétique cérébral Un apport énergétique et un métabolisme énergétique non perturbé sont un pré-requis à une fonction cérébrale normale Glucose : combustible énergétique cérébral le plus important Dans IH au stade terminale : hypoglycémie conséquence dune néoglucogénèse altérée Dans IH : augmentation de la vitesse du métabolisme du glucose dans le cerveau

14 TRAITEMENT DE L ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE 1- Traitement étiologique de la cause de linsuffisance hépatique aiguë -Traitement antiviraux des hépatites virales B, C - N-acétylcystéine dans intoxication au paracétamol = précurseur du glutathion

15 2- Prévention et traitement des facteurs de décompensation des cirrhoses - Hémorragie gastro-intestinale - Infections (en particulier du liquide dascite) - Déshydratation : diurétiques - Médicaments / benzodiazépines - Poussée dhépatite alcoolique - Perturbations hydro-électrolytiques : Hypo/hyperkaliémie, insuffisance rénale… - Constipation sévère - Apport protéique excessif

16 3- Maintien dune perfusion cérébrale correcte / prévention de lœdème cérébral - Maintien dune PAM > 70 mmHg - Optimisation de la volémie - Recours aux catécholamines si hypotension persistante - Mannitol pour HTIC : diurèse osmotique - Maintien dune PCO2 basse : 35 à 40 mm Hg - Hypothermie : pour contrôler lœdème cérébral

17 4- Traitement médicamenteux spécifiques de lEH Traitements basés sur lhypothèse de lammoniaque Diminution des substrats générateurs d ammoniaque 50% NH3 intestinal est produit par des bactéries coliques - Nettoyage colique par des laxatifs ou des lavements - Réduction de lapport alimentaire en protéines :40 g/j Inhibition de la production intestinale dammoniaque Traitement ATB utilisé pour réduire la production dammoniaque par les bactéries ATB ATB non absorbables / néomycine : 2 à 8 g/j en 4 prises Problème ototoxicité et néphrotoxicité Autres : métronidazole, aminopénicillines, vancomycine Etude italienne : Zeneroli ML, Chemotheray, 2005 Utilisation de la rifaximin : ATB non absorbable permet la prévention des épisodes EH chez patients cirrhotiques

18 Disaccharides de synthèse Lactulose (duphalac); lactilol (importal) Molécules arrivant inchangées au niveau colique, entraînent une acidification au niveau intestinal avec un ralentissement du temps de transit DIMINUTION DE LABSORPTION DU NH3 Modes dadministration : po, lavements Lactulose : problème de météorisme, surdosage conduit à une diarrhée avec déshydratation Lactilol : moins sucré, mieux toléré Traitements basés sur lhypothèse de lammoniaque Inhibition de la production intestinale dammoniaque Etude française : Blanc P, Hepatology, 1992 Comparaison entre duphalac et importal dans prévention EH chronique

19 Traitements basés sur lhypothèse de lammoniaque Stimulation de la fixation métabolique de l ammoniaque Dans le foie, lammoniaque est détoxifié grâce à la formation de lurée et dans les autres organes par la synthèse de la glutamine à partir du glutamate Ornithine alpha cétoglutarate et lornithine aspartate ont un effet sur la diminution de lammoniaque Idem pour le benzoate Pas détudes randomisées et contrôlées Etude chinoise : Chen MF, Juin 2005 Etude randomisée / placebo montrant lintérêt de lutilisation de L-ornithine-L-aspartate chez 40 patients cirrhotiques présentant une EH Diminution significative du taux NH3 et amélioration des fonctions hépatiques

20 Traitements basés sur lhypothèse des faux neurotransmetteurs Perfusion dacides aminés à chaîne ramifiée dans le traitement à long terme des EH Bromocriptine : ttt basée sur la théorie dune diminution de lactivité dopaminergique Résultats contradictoires Traitements fondés sur lhypothèse GABA Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil Utilisé dans IH aiguë et chronique Bons résultats

21 Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil Etude suisse : Dursun, Swiss Med WKLY 2003 Étude prospective, randomisée en double aveugle 47 patients présentant une EH dans le cadre dune hépatite virale Groupe traité : flumazenil 1 mg/H IV en continu pendant 5 heures / groupe placebo Avant randomisation 12 H traitement avec lactulose et diète protidique - diminution significative du score de gravité EH entre avant et après ttt dans groupe flumazenil - diminution dun score de gravité neurologique entre avant et après ttt par flumazenil - pas de variation significative de lEEG

22 Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil Etude italienne : Barbaro, Eur J Emerg Med, 1998 Étude multicentrique, randomisée en double aveugle 236 patients patients cirrhotiques admis en réanimation Résultats : - amélioration du score neurologique chez 23% patients dans le groupe flumazenil / 2% groupe placebo (p<0.001) - amélioration de lEEG chez 33% patients dans le groupe flumazenil / 3.8 % groupe placebo (p<0.001)

23 Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil Als-Nielsen, Cochrane Database Syst Rev, 2004 Reprise de 39 études comportant 805 patients avec une cirrhose hépatique Etudes en double aveugle flumazenil / placebo Effet bénéfique du flumazenil sur amélioration EH à court terme Pas deffet sur la mortalité : 93% groupe flumazenil / 92% groupe placebo Pas de recommandation dutilisation en pratique quotidienne

24 5- MARS : foie artificiel ( Molecular adsorbent recirculating system) Permet un support hépatique temporaire dans le cadre des IH fulminantes ou des décompensations aiguës des IH chroniques : - dans la perspective dune éventuelle régénération du foie natif, - ou dans lattente dune transplantation orthotopique 2 circuits de dialyse : 1 avec albumine et 1 avec bicarbonate Wai Kwan Lai, Intensive Crit Care, 2005 Avec le traitement médical seul : < 15% survie si EH grave 10 patients admis pour IH aiguë avec EH grade III ou IV MARS pendant 8H 2j consécutifs 70% DC Majoration résistance vasculaire systémiquelors 1° séance Baisse de lindex cardiaque Pas deffet retrouvé sur la baisse de pression intracrânienne Thrombopénie importante

25 M-H Tsai, J Clin Pract, patients présentant une hépatite fulminante suite à infection à VHB Diminution significative du grade EH, taux bilirubine, taux NH3, et taux créatinine Mais diminution significative du taux de plaquettes 1 patient transplanté avec succès 3 en vie à 3 mois HK Tan, Ann Acad Med Singapore, patients avec cirrhose 8 dans groupe MARS, 5 dans groupe contrôle 100% DC dans groupe contrôle, 75% mortalité à J30 dans groupe MARS Nécessité détudes prospectives, randomisées - Pour connaître les indications et le moment optimal pour débuter ce traitement - Pour connaître ces bénéfices

26 6- La transplantation hépatique Indications : hépatite fulminante cirrhose avec encéphalopathie rebelle Seul traitement curatif de lencéphalopathie hépatique Taux de survie à 1 an = 60 à 80% si greffe pour IHA Permet une correction de lencéphalopathie hépatique avec une amélioration des scores psychométriques et de la qualité de vie Corrélation avec une correction de latteinte neurophysiologique vue en IRM spectroscopie, EEG et tomodensitométrie à émission de positron Tarter, Arch Intern Med, 1992 Cordoba, J Hepatol 2001 Rose, Liver transplantation, 2004

27 CONCLUSION Traitement de lencéphalopathie hépatique Traitement étiologique de linsuffisance hépatique aiguë Prévention et traitement des facteurs de risque de décompensation des cirrhoses = FONDAMENTAL Traitement médicamenteux de linsuffisance hépatique demeure peut efficace : Il est basé essentiellement sur le rôle central de lammoniaque dans la physiopathologie de lencéphalopathie hépatique - lactulose ou lactilol - régime pauvre en protides - intérêt de la L-ornithine ??, des ATB non absorbables ?? Intérêt à court terme du flumazenil dans IH aiguë ou chronique Place du MARS est à définir Transplantation hépatique demeure le seul traitement curatif


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