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Physiopathologie de lHTA Plan du cours Définition de lhypertension artérielle Les conséquences de lHTA –Aigues –Chroniques : le remodelage Les causes de.

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1 Physiopathologie de lHTA Plan du cours Définition de lhypertension artérielle Les conséquences de lHTA –Aigues –Chroniques : le remodelage Les causes de lHTA –Que nous apprennent les maladies humaine et les modèles expérimentaux sur la physiopathologie –HTA et rénine : le modèle Goldblatt –HTA et dysfonction endothéliale –HTA et volémie –Les formes secondaires chez lhomme

2 La PA : Une question de débit donc de sel et de résistances P aortique – P OD = DC x R PAM ~ DC x R = Vej x f x R Les variations de PA sont de faible amplitude par rapport à celles de DC

3 DIFFICULTES DETUDE Quelle définition ? Caractère polygénique de la régulation de la pression artérielle Existe-t-il un ou plusieurs organes primitivement en cause? Le rein et les vaisseaux sont altérés par lHTA Interactions permanentes entre les systèmes de régulation

4 HTA : ses conséquences une tueuse silencieuse Peu ou pas de symptômes cliniques associés De la forme gravissime –Éclampsie –HTA maligne –Hémorragie cérébrale A laltération chronique des organes cibles –Le cœur –Le cerveau –Le rein –Les artères

5 OCCLUSION REMODELAGE HYPERTROPHIE ARTERIOLE NORMALE Quelle que soit la cause initiale, connue, non connue IL EXISTE UN REMODELAGE VASCULAIRE Lhypothèse de la réaction au stress de la paroi : probablement Juste mais Incomplète

6 vasodilatateursvasoconstricteurs Facteurs de croissance NO ANP, BNP, CNP Endothélines Rénine > Ang II TGF EGF LIMPLICATION DES FACTEURS PARACRINES vasomotricité hypertrophie hyperplasie matrice extracellulaire

7 collagène hyperplasie hypertrophie MAPK contraction NO PN ET, Ang II Récepteurs tyrosine kinase EGFR, PDGFR ectoenzymes NEP MMPs... Récepteurs couplés au protéines G ? ? _ + Récepteurs sérine/thréonine kinase ? Origine?

8 CAUSES DES HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME –REGULATION LOCALE –REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME –SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE –FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE –REGULATION RENALE

9 Que nous apprennent les maladies humaines sur la physiopathologie de lHypertension artérielle ? Phénotype intermédiaireConséquences sur la Pression Artérielle Insuffisance Cortico- surrénalienne Volémie basse Rénine élevée Basse Tumeurs cortico-SRAldostérone élevée ou Cortisol élevé Augmentée Tumeurs médullo- SRCathécolamines élevéesAugmentée Sténose de lartère rénaleRénine élevée ou normaleAugmentée Insuffisance rénaleVolémie élevée Peptides Natriurétiques élevés Augmentée Ischémie placentaireVasoconstrictionAugmentée

10 Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de lHypertension artérielle ? Phénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle HTA génétique volo-dépendante (Dahl, Sabra, Milan) Volémie élevée Rénine basse Augmentée HTA génétique non volo- dépendante : SHR Rénine « normale »Augmentée HTA réno-vasculaireRénine élevéeAugmentée Doca – selVolémie élevée Rénine basse Augmentée L-NAMECarence en NO rénine élevée Augmentée

11 Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de lHypertension artérielle ? TRANSGENESEPhénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle Invalidation AT1 Rrénine élevée mais SRA inactivé Diminuée Surexpression angiotensinogène, rénine, AT1 R SRA suractivéAugmentée Invalidation eNOSCarence en NOAugmentée Surexpression ET-1ET-1 élevéeNormale Délétion ANP, NPR-AActivité PN basseAugmentée

12 HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME –REGULATION LOCALE –REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME –SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE –FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE –REGULATION RENALE

13 Modèle de Goldblatt Sténose unilatérale de lartère rénale à la phase dinstallation –Rein ischémique –Pression artérielle élevée –Bilan sodé équilibré

14 Modèle de Goldblatt Sténose unilatérale de lartère rénale à la phase dinstallation –Rein ischémique –Pression artérielle élevée –Bilan sodé équilibré –Effets des IEC : bénéfiques pour la PA, toxiques pour le rein en aval de la sténose Explication physiopathologique –Diminution de la pression de perfusion rénale unilatérale –SRA activé et UV Na diminué –Vasoconstriction –PA élevée –Augmentation de la pression de perfusion rénale controlatérale –Contenu en rénine controlatéral diminué –UV Na augmenté

15 HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME –REGULATION LOCALE –REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME –SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE –FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE –REGULATION RENALE

16 Cisaillement 5HT, Ach, Brad Hist, AII Endotoxines Local, permanente VD débit dépendante Rôle dans érection Inflammation Choc Endotoxinique Antiagrégant (plaquettes) Nitroglycérine viagra

17 Copyright ©1998 American Society for Clinical Investigation Chatziantoniou, C. et al. J. Clin. Invest. 1998;101: La carence de NO chez la souris

18 HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME –REGULATION LOCALE –REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME –SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE –FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE –REGULATION RENALE

19 IMPLICATION DUN DEFAUT DEXCRETION DU SODIUM DANS LHTA ARGUMENTS EXPERIMENTAUX SOUCHES DE RATS SENSIBLES AU SEL RATS DAHL RATS SABRA RATS MILAN : ADDUCINE et Na - K ATPASE TRANSPLANTATION RENALE EXPERIENCE DE DENTON SUR LES CHIMPANZES

20 LES FORMES RARES DECOUVERTES PAR ENQUETES FAMLIALES ET ETUDES GENETIQUES 4 Formes monogéniques : -Le syndrome de Liddle -Le syndrome de Gordon - Lhyperaldostéronisme suppressible par la dexaméthasone - Lexcès apparent de minéralocorticoïdes HTA Volémie Aldostérone Rein LIDDLECortisol Cortisone mutations 11 HSD2 ACTH gène hybride CYP 11B1-B2

21 IMPLICATION DUN DEFAUT PRIMITIF DEXCRETION DU SODIUM DANS LHTA DONNEES THEORIQUES PA = DC x R = Vej x f x R HTA essentielle humaine : R élevées et DC normal Nexclut pas une élévation initiale de la volémie

22 DC R PA TENSION PARIETALE Rayon Epaisseur + HYPERVOLEMIE UV Na

23 Chez lhomme, il faut rechercher une cause à lHTA Même si dans plus de 90% on nen retrouve pas et on conclut à une HTA primitive Par ordre de priorité –Sténose de lartère rénale –Néphropathies –Tumeurs corticosurrénaliennes et maladies apparentées –Tumeurs médullosurrénalliennes

24 SOUVENT ENQUETE NEGATIVE MECANISMES INCONNUS : INTERVENIR SUR LES COMPORTEMENTS

25 Copyright ©2005 American Physiological Society Meneton, P. et al. Physiol. Rev. 85: ; doi: /physrev FIG. 4. Mutations and polymorphisms altering blood pressure levels in humans


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